| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| patients with metastatic and unresectable stage III or IV melanoma harbouring an activating BRAF mutation |
| pacientes con melanoma irresecable (estadio III) o metastasico (estadio IV) que tengan una mutación BRAF activante |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic melanoma |
| Melanoma metastásico. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027156 |
| E.1.2 | Term | Skin melanomas (excl ocular) |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate biomarkers linked to treatment response, resistance and toxicity including skin toxicity when dabrafenib and trametinib combination is given upfront or as monotherapy before the combination treatment. |
| Evaluar los biomarcadores relacionados con la respuesta al tratamiento, resistencias y toxicidad, incluida toxicidad cutánea, al administrar dabrafenib y trametinib en combinación o en monoterapia de forma inicial antes del tratamiento combinado. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the clinical response (ORR)
- To characterise the safety profile of dabrafenib and trametinib in monotherapy and/or in combination including incidences of squamous cell carcinoma (SCC) and other proliferative cutaneous lesions as well as the papulo-pustular rash.
- To evaluate dabrafenib, trametinib and combination exposures in connection to clinical response and toxicity. |
- Evaluar la respuesta clínica (TRG).
- Describir el perfil de seguridad de dabrafenib y trametinib en monoterapia y/ o en combinación, incluida la incidencia de carcinomas espinocelulares (CEC) y otras lesiones cutáneas proliferativas, así como de exantemas papulopustulosos.
- Evaluar las exposiciones a dabrafenib, trametinib y su combinación en relación con la respuesta clínica y la toxicidad. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients eligible for enrolment in the study must meet all of the following criteria:
1.Signed written informed consent;
2. >=18 years of age;
3.Histologically confirmed cutaneous melanoma that is either Stage IIIc (unresectable) or Stage IV (metastatic) (according to American Joint Committee on Cancer (AJCC) staging 7th edition).
4.BRAF V600E/K mutation-positive confirmed by a local laboratory.
5.Accessible melanoma tumours for biopsies (locally advanced primary melanoma or metastases)
6.Measurable disease according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST 1.1) (Eisenhauer et al. 2009) on not biopsied lesions. Refer to protocol section 7.3.3.1 for the definition of a measureable lesion.
7.All prior anti-cancer treatment-related toxicities (except alopecia) must be less than or equal to Grade 1 according to the Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4 (CTCAE version 4.0) at the time of randomisation.
8.Able to swallow and retain orally administered medication and does not have any clinically significant gastrointestinal abnormalities that may alter absorption such as malabsorption syndrome or major resection of the stomach or bowels.
9.Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test within 14 days prior to randomisation and agree to use effective contraception, as defined in Section 7.4.3.1, throughout the treatment period, and for 4 months after the last dose of study treatment.
10.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status score of 0 or 1. Refer to Appendix 1 for details.
11.Adequate baseline organ function as defined in Table 2 (Refer to protocl page 22).
12.In France, a patient will be eligible for inclusion in this study only if either affiliated to, or a beneficiary of, a social security category. |
Para poder participar, los pacientes deberán cumplir todos los criterios siguientes:
1. Firma del consentimiento informado escrito.
2. Edad >= 18 años.
3. Melanoma cutáneo confirmado histológicamente que se encuentre en estadio IIIc (irresecable) o IV (metastásico) (según la estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7ª edición).
4. Mutación V600E/K de BRAF confirmada por un laboratorio local.
5. Melanoma accesible para practicar biopsias (melanoma primario localmente avanzado o metástasis).
6. Enfermedad medible según los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1) (Eisenhauer, 2009) o lesiones no biopsiadas. Véase la definición de lesión medible en la sección7.3.3.1.
7. Toda la toxicidad relacionada con el tratamiento antineoplásico previo (excepto alopecia) deberá ser de grado <=1 según los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos, versión 4 (CTCAE versión 4.0) en el momento de la aleatorización.
8. Capacidad para tragar y retener la medicación administrada por vía oral y ausencia de anomalías digestivas clínicamente importantes que puedan alterar la absorción, como síndrome de malabsorción o resección amplia del estómago o el intestino.
9. Las mujeres en edad fértil deberán tener un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero realizada en los 14 días previos a la aleatorización y comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos eficaces, como los que se definen en la sección7.4.3.1 durante todo el período de tratamiento y hasta 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
10. Estado funcional de 0 o 1 según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Véanse los detalles en el Apéndice 1.
11. Función orgánica basal adecuada, tal como se define en la Tabla 2 del Protocolo
12. En Francia, solo podrán participar en este estudio pacientes afiliados o beneficiarios de algún régimen de la seguridad social.. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients meeting any of the following criteria must not be enrolled in the study:
1.Prior treatment with a BRAF or MEK inhibitor
2.Any major surgery, extensive radiotherapy, chemotherapy with delayed toxicity, biologic therapy, or immunotherapy within 21 days prior to randomisation and/or daily or weekly chemotherapy without the potential for delayed toxicity within 14 days prior to randomisation.
3.Taken an investigational drug within 28 days or 5 half-lives (minimum 14 days), whichever is shorter, prior to randomisation
4.Current use of a prohibited medication as described in Section 6.2.
5.Refusal of tumour and skin biopsies.
6.History of another malignancy.
Exception: Patients, who have been disease-free for 3 years, or patients with a history of completely resected non-melanoma skin cancer, and/or patients with indolent second malignancies are eligible.
7.Any serious and/or unstable pre-existing medical conditions (aside from malignancy exceptions specified above), psychiatric disorders, or other conditions that could interfere with the patient?s safety, obtaining informed consent, or compliance with study procedures.
8.Known Human Immunodeficiency Virus (HIV), Hepatitis B Virus (HBV), or Hepatitis C Virus (HCV) infection (with the exception of chronic or cleared HBV and HCV infection which will be allowed).
9.A history of glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency.
10.Brain metastases are excluded unless:
a.All known lesions were previously treated with surgery or stereotactic surgery (whole-brain radiation is not allowed unless given after definitive treatment with surgery or stereotactic surgery), OR
b.Brain lesion(s), if still present, must be confirmed stable (i.e., no increase in lesion size) for ? 12 weeks prior to randomisation (stability must be confirmed with two consecutive magnetic resonance image (MRI) or computed tomography (CT) scans with contrast, AND
c.Asymptomatic with no corticosteroid requirements for ? 4 weeks prior to randomisation, AND
d.No enzyme inducing anticonvulsants for ? 4 weeks prior to randomisation
In addition, for patients that had brain metastases but currently have no evidence of disease (NED), NED for ?12 weeks is required and must be confirmed by two consecutive scans, separated by ?6 weeks, prior to randomisation.
11.A history or evidence of cardiovascular risk including any of the following:
a.LVEF < LLN
b.A QT interval corrected for heart rate using the Bazett?s formula (QTcB; Appendix 3) ?480 msec;
c.A history or evidence of current clinically significant uncontrolled arrhythmias;
Exception: Patients with atrial fibrillation controlled for > 30 days prior to randomisation are eligible.
d.A history (within 6 months prior to randomisation) of acute coronary syndromes (including myocardial infarction or unstable angina), coronary angioplasty;
e.A history or evidence of current ?Class II congestive heart failure as defined by the New York Heart Association (NYHA) guidelines (Appendix 4);
f.Treatment refractory hypertension defined as a blood pressure of systolic> 140 mmHg and/or diastolic > 90 mm Hg which cannot be controlled by anti-hypertensive therapy;
g.Patients with intra-cardiac defibrillators or permanent pacemakers;
h.Known cardiac metastases;
i.Abnormal cardiac valve morphology (?grade 2) documented by echocardiogram (patients with grade 1 abnormalities [i.e., mild regurgitation/stenosis] can be entered on study). Patients with moderate valvular thickening should not be entered on study.
12.A history or current evidence/risk of retinal vein occlusion (RVO) or central serous retinopathy (CSR) including:
a.Presence of predisposing factors to RVO or CSR (e.g., uncontrolled glaucoma or ocular hypertension, uncontrolled hypertension, uncontrolled diabetes mellitus, or a history of hyperviscosity or hypercoagulability syndromes); or
b.Visible retinal pathology as assessed by ophthalmic examination that is considered a risk factor for RVO or CSR such as:
i.Evidence of new optic disc cupping;
ii.Evidence of new visual field defects on automated perimetry;
iii.Intraocular pressure >21 mmHg as measured by tonography.
13.Known immediate or delayed hypersensitivity reaction or idiosyncrasy to drugs chemically related to the study treatments, their excipients, and/or dimethyl sulfoxide (DMSO).
14.Pregnant or lactating females
15.Interstitial lung disease or pneumonitis |
1. Tratamiento previo con un inhibidor de BRAF o MEK.
2. Cualquier intervención de cirugía mayor, radioterapia extensiva, quimioterapia con toxicidad diferida, tratamiento biológico o inmunoterapia en los 21 días previos a la aleatorización o quimioterapia diaria o semanal sin potencial de provocar toxicidad diferida en los 14 días previos a la aleatorización.
3. Uso de un fármaco en investigación en los 28 días o el equivalente a 5 semividas (mínimo de 14 días), lo que sea más breve, antes de la aleatorización.
4. Uso actual de un medicamento prohibido, tal como se describe en la sección 6.2.
5. Rechazo de someterse a biopsias de tumor y piel.
6. Antecedentes de otras neoplasias malignas.
Excepción: Podrán participar pacientes que hayan permanecido sin enfermedad durante 3 años, pacientes con antecedentes de un cáncer de piel distinto del melanoma totalmente resecado y pacientes que presenten una segunda neoplasia maligna de crecimiento lento.
7. Cualquier enfermedad médica preexistente grave o inestable (aparte de las excepciones de neoplasias malignas especificadas anteriormente), trastornos psiquiátricos u otros procesos que puedan afectar a la seguridad del paciente, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
8. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (se permitirá la participación de sujetos con infección por VHB y/o VHC crónica o eliminada).
9. Antecedentes de deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD).
10. Quedan excluidas las metástasis cerebrales a menos que:
a. Todas las lesiones conocidas se hayan tratado anteriormente con cirugía o cirugía estereotáctica (no se permite la radioterapia holocraneal a menos que se administre después del tratamiento definitivo con cirugía o cirugía estereotáctica) O
b. Las lesiones cerebrales, si están presentes, deben ser estables (es decir, su tamaño no tiene que haber aumentado) durante >=12 semanas antes de la aleatorización (la estabilidad deberá confirmarse mediante dos estudios consecutivas de RM o TC con contraste) Y
c. Asintomáticas sin necesidad de corticosteroides durante >=4 semanas antes de la aleatorización Y
d. Sin antiepilépticos que sean inductores enzimáticos durante >=4 semanas antes de la aleatorización.
Además, en el caso de los pacientes que hayan tenido metástasis cerebrales pero que actualmente no muestren signos de enfermedad (SSE), se exigirá SSE durante >=12 semanas, que deberá confirmarse en dos estudios de imagen consecutivos, separados al menos 6 semanas, antes de la aleatorización.
11. Antecedentes o datos de riesgo cardiovascular, como cualquiera de los siguientes:
a. FEVI < LIN.
b. Intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca con la fórmula de Bazett (QTcB; Apéndice 3) >=480 ms.
c. Antecedentes o datos actuales de arritmias no controladas clínicamente importantes.
Excepción: Podrán participar pacientes con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes de la aleatorización.
d. Antecedentes (en los 6 meses previos a la aleatorización) de síndromes coronarios agudos (como infarto de miocardio o angina inestable) o angioplastia coronaria.
e. Antecedentes o datos actuales de insuficiencia cardiaca congestiva de clase >=II según las directrices de la New York Heart Association (NYHA) (Apéndice 4);
f. Hipertensión arterial resistente al tratamiento definida como una presión arterial sistólica >140 mm Hg y/o diastólica >90 mm Hg que no puede controlarse con tratamiento antihipertensivo.
g. Pacientes con desfibriladores intracardíacos o marcapasos permanentes.
h. Metástasis cardíacas conocidas.
i. Morfología anormal de las válvulas cardíacas (grado >=2) documentada mediante ecocardiograma (podrán participar en el estudio pacientes con anomalías de grado 1 [es decir, insuficiencia/estenosis leve]). Los pacientes con engrosamiento valvular moderado no podrán participar en el estudio.
12. Antecedentes o riesgo/datos actuales de OVR o RSC, tales como:
a. Presencia de factores predisponentes a padecer OVR o RSC (por ejemplo, glaucoma o hipertensión ocular no controlados, hipertensión arterial no controlada, diabetes mellitus no controlada o antecedentes de síndromes de hiperviscosidad o hipercoagulabilidad).
b. Afección retiniana visible, determinada mediante exploración oftalmológica, que se considere un factor de riesgo de OVR o RSC.
i. Signos de nueva excavación de la papila óptica.
ii. Signos de nuevos defectos del campo visual en la perimetría automática.
iii. Presión intraocular >21 mm Hg medida mediante tonografía.
13. Reacción de hipersensibilidad inmediata o diferida conocida o reacción idiosincrásica a medicamentos relacionados químicamente con los tratamientos del estudio, sus excipientes o el dimetilsulfóxido (DMSO).
14. Mujeres embarazadas o lactantes.
15. Enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Percentage Change of Erk phosphorylation score from baseline |
| Variación porcentual de la puntuación de fosforilación de Erk con respecto al momento basal |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Screening, weeks 2, 8, 10 and at disease progression. |
| En visita de screening, semanas 2, 8, 10 y progresión de la enfermedad |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Overall response rate (ORR; defined as the percentage of patients with a confirmed complete response [CR] or partial response [PR] at any time per Response Evaluation Criteria in Solid Tumours [RECIST], version 1.1.
- Safety as measured by clinical assessments including vital signs and physical examinations, ECOG performance status, 12-lead electrocardiograms (ECG), echocardiogram (ECHO), chemistry and haematology laboratory values, incidence of squamous cell carcinoma and keratoacanthoma (KA), and adverse events (AEs) graded according to the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTC-AE), version 4.0
- Plasma PK/PD evaluation |
- Tasa de respuesta global (TRG; definida como el porcentaje de pacientes con una respuesta completa [RC] o parcial [RP] confirmada en cualquier momento según los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos [RECIST], versión 1.1).
- Seguridad determinada mediante evaluaciones clínicas, entre ellas, constantes vitales y exploraciones físicas, estado funcional del ECOG, electrocardiogramas (ECG) de 12 derivaciones, ecocardiogramas, valores bioquímicos y hematológicos, incidencia de carcinomas espinocelulares y queratoacantomas (QA) y acontecimientos adversos (AA) graduados con arreglo a los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (CTC-AE), versión 4.0.
- Evaluación de FC/FD en plasma. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- ORR: Week 8 and every 8 weeks thereafter through week 56 and then every 12 weeks thereafter until determination of progressive disease
- Safety: every 4 until disease progression.
- PK/PD: at weeks 2, 8 , 10 and disease progression. |
- TRG: semana 8 y cada 8 semanas hasta la semana 56 y después cada 12 semanas hasta progresión de la enfermedad.
- Seguridad: cada 4 semanas hasta progresión de la enfermedad.
- FC/FD: en las semanas 2, 8, 10 y progresión de la enfermedad. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| against trametinib & dabrafenib combination |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 6 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
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