Clinical Trial Results:
A Randomized, Multicenter, Double Blind Phase 3 Study of PD 0332991 (Oral CDK 4/6 Inhibitor) Plus Letrozole Versus Placebo Plus Letrozole for the Treatment of Postmenopausal Women With ER (+), HER2 (-) Breast Cancer Who Have Not Received Any Prior Systemic Anti-Cancer Treatment for Advanced Disease
Summary
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EudraCT number |
2012-004601-27 |
Trial protocol |
DE BE IE FR GB ES HU IT PL |
Global end of trial date |
09 Nov 2023
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
06 Nov 2024
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First version publication date |
16 Dec 2016
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
A5481008
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01740427 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Pfizer Inc.
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Sponsor organisation address |
235 E 42nd Street, New York, United States, NY 10017
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Public contact |
Pfizer ClinicalTrials.gov Call Center, Pfizer Inc., 001 8007181021, ClinicalTrials.gov_Inquiries@pfizer.com
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Scientific contact |
Pfizer ClinicalTrials.gov Call Center, Pfizer Inc., 001 8007181021, ClinicalTrials.gov_Inquiries@pfizer.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
15 May 2024
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
09 Nov 2023
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To demonstrate that the combination of PD-0332991 with letrozole was superior to placebo plus letrozole in prolonging progression-free survival (PFS) in postmenopausal women with estrogen receptor (ER)-positive/ human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative ER (+)/HER2 (-) advanced breast cancer (ABC) who had not received any prior systemic anti-cancer therapies for their advanced/metastatic disease.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in compliance with the ethical principles originating in or derived from the Declaration of Helsinki and in compliance with all International Council on Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice (GCP) Guidelines . In addition, all local regulatory requirements were followed, in particular, those affording greater protection to the safety of study participants.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
22 Feb 2013
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Efficacy, Safety | ||
Long term follow-up duration |
46 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 28
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 70
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 33
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 46
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Democratic People's Republic of: 24
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 60
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 57
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 39
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 18
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 197
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Worldwide total number of subjects |
666
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EEA total number of subjects |
190
|
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
404
|
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From 65 to 84 years |
255
|
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85 years and over |
7
|
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Recruitment
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Recruitment details |
A total of 666 participants were randomised at 239 centers in 19 countries. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
The study consisted of a screening visit within 28 days before randomization, an active treatment phase, divided in cycles of 28 days each, and a post-treatment follow-up period during which survival and new anti-cancer therapy information was collected every 6 months (+/-7 days) from the last dose of study treatment. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
|
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Investigator, Carer, Subject, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
Palbociclib Plus Letrozole | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received letrozole 2.5 milligram (mg) orally QD (once daily) combined with palbociclib 125 mg QD for 21 days of every-28-day cycle, followed by 7 days off treatment. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Letrozole
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
2.5 mg orally, QD.
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Investigational medicinal product name |
Palbociclib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
125 mg orally, QD for 21 days.
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Arm title
|
Placebo Plus Letrozole | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received letrozole 2.5 mg orally QD combined with placebo QD for 21 days of every-28-day cycle, followed by 7 days off treatment. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Letrozole
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
2.5 mg orally, QD.
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Capsule
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Orally, QD for 21 days.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Palbociclib Plus Letrozole
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Reporting group description |
Participants received letrozole 2.5 milligram (mg) orally QD (once daily) combined with palbociclib 125 mg QD for 21 days of every-28-day cycle, followed by 7 days off treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo Plus Letrozole
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Reporting group description |
Participants received letrozole 2.5 mg orally QD combined with placebo QD for 21 days of every-28-day cycle, followed by 7 days off treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Palbociclib Plus Letrozole
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||
Reporting group description |
Participants received letrozole 2.5 milligram (mg) orally QD (once daily) combined with palbociclib 125 mg QD for 21 days of every-28-day cycle, followed by 7 days off treatment. | ||
Reporting group title |
Placebo Plus Letrozole
|
||
Reporting group description |
Participants received letrozole 2.5 mg orally QD combined with placebo QD for 21 days of every-28-day cycle, followed by 7 days off treatment. |
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End point title |
Progression-Free Survival (PFS) as Assessed by the Investigator | ||||||||||||
End point description |
PFS=time from date of randomisation to date of 1st documentation of objective tumor progression per Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (RECIST v1.1)/death in absence of progressive disease(PD).If tumor progression data include more than 1 date,1st date will be used.PFS=(1st event date−randomisation date+1)/30.4.Progression=using RECIST v1.1,20% increase in sum of diameters of target measurable lesions above smallest sum observed(over baseline if no decrease in sum is observed during therapy),with minimum absolute increase of 5mm,unequivocal progression of pre-existing non-target lesions,appearance of new lesions.Intent to treat(ITT)population/full analysis set:randomised participants,with drug assignment designated according to initial randomisation,regardless whether participants received medication/received different drug from that to which they were randomised.99999=value was not available as there wasn’t enough PD events in treatment group at time of analysis.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From randomisation date to date of first documentation of progression OR death (up to approximately 2.5 years)
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Statistical analysis title |
Palbociclib + Letrozole vs Placebo + Letrozole | ||||||||||||
Comparison groups |
Palbociclib Plus Letrozole v Placebo Plus Letrozole
|
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Number of subjects included in analysis |
666
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [1] | ||||||||||||
Method |
Stratified Log Rank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.576
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.463 | ||||||||||||
upper limit |
0.718 | ||||||||||||
Notes [1] - 1-sided p-value from the stratified log-rank test. |
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End point title |
Objective Response as Assessed by the Investigator | ||||||||||||
End point description |
OR defined as overall complete response (CR)/partial response (PR) according to RECIST v1.1. Objective Response Rate (ORR) is defined as proportion of participants with CR/PR relative to all randomised participants with measurable disease at baseline. Participants who do not have on-study radiographic tumor re-evaluation, who received anti-tumor treatment, or who died, progressed/ dropped out for any reason prior to reaching CR/PR were counted as non-responders in assessment of ORR. Per RECIST v1.1, CR: Complete disappearance of target lesions with exception of nodal disease. All target nodes must decrease to normal size (short axis <10mm). PR: >=30% decrease under baseline of sum of diameters of all target measurable lesions. Short diameter is used in sum for target nodes, while longest diameter is used in sum for all other target lesions. Stable Disease: neither sufficient shrinkage nor increase to qualify for disease progression. ITT population or full analysis set was analysed.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
From randomisation until end of treatment (up to approximately 2.5 years)
|
||||||||||||
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Statistical analysis title |
Palbociclib +Letrozole vs Placebo + Letrozole | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Stratified analysis: Stratified by disease site (visceral vs non-visceral) per randomization.
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Comparison groups |
Palbociclib Plus Letrozole v Placebo Plus Letrozole
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Number of subjects included in analysis |
666
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.0224 [2] | ||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.428
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
1.008 | ||||||||||||
upper limit |
2.03 | ||||||||||||
Notes [2] - 1-sided p-value is from exact test. |
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End point title |
Objective Response: Participants With Measurable Disease at Baseline as Assessed by the Investigator | ||||||||||||
End point description |
OR is defined as overall CR or PR according to RECIST v1.1. ORR is defined as proportion of participants with CR or PR relative to all randomised participants with measurable disease at baseline. Participants who do not have on-study radiographic tumor re-evaluation, who received anti-tumor treatment, or who died, progressed/ dropped out for any reason prior to reaching a CR or PR were counted as non-responders in the assessment of ORR. Per RECIST v1.1, CR: Complete disappearance of target lesions with exception of nodal disease. All target nodes must decrease to normal size (short axis <10mm). PR: >=30% decrease under baseline of the sum of diameters of all target measurable lesions. The short diameter is used in sum for target nodes, while the longest diameter is used in the sum for all other target lesions. Stable Disease (SD): neither sufficient shrinkage nor increase to qualify for disease progression. ITT population or full analysis set was analysed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomisation until end of treatment (up to approximately 2.5 years)
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Statistical analysis title |
Palbociclib + Letrozole vs Placebo + Letrozole | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Stratified analysis: Stratified by disease site (visceral vs non-visceral) per randomization.
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Comparison groups |
Palbociclib Plus Letrozole v Placebo Plus Letrozole
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Number of subjects included in analysis |
509
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.009 [3] | ||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.594
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
1.08 | ||||||||||||
upper limit |
2.347 | ||||||||||||
Notes [3] - 1-sided p-value is from exact test. |
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End point title |
Duration of Response (DR) | ||||||||||||
End point description |
DR is defined as time from first documentation of objective tumor response (CR or PR) to first documentation of disease progression or to death due to any cause, whichever occurs first. If tumor progression data included more than 1 date, first date will be used. DR was calculated as [date response ended (i.e. date of PD or death) – first CR or PR date + 1)]/30.4. DR would only be calculated for the subgroup of participants with an objective tumor response. Per RECIST v1.1, CR: Complete disappearance of target lesions with exception of nodal disease. All target nodes must decrease to normal size (short axis <10mm). PR: >=30% decrease under baseline of sum of diameters of all target measurable lesions. Short diameter is used in sum for target nodes, while longest diameter is used in sum for all other target lesions. Stable Disease (SD): neither sufficient shrinkage nor increase to qualify for disease progression. ITT population or full analysis set was analysed.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
From randomisation until end of treatment (up to approximately 2.5 years)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Disease Control (DC)/Clinical Benefit Response (CBR) | ||||||||||||
End point description |
DC = overall CR, PR, stable disease (SD) >=24 weeks according to RECIST version 1.1. Disease Control Rate (DCR) = participants with CR, PR, or SD >=24 weeks relative to all randomised participants. Participants who don’t have on-study radiographic tumor reevaluation, who received anti-tumor treatment, best response of SD >= 24 weeks, who died, progressed, dropped out for any reason prior to achieving reaching CR/PR and best response of SD >= 24 weeks was counted as non-responders in DCR. Per RECIST v1.1, CR: Complete disappearance of target lesions with exception of nodal disease. All target nodes must decrease to normal size (short axis <10mm). PR: >=30% decrease under baseline of sum of diameters of all target measurable lesions. Short diameter is used in sum for target nodes, while longest diameter is used in sum for all other target lesions. SD: neither sufficient shrinkage nor increase to qualify for disease progression. ITT population or full analysis set was analysed.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomisation until end of treatment (up to approximately 2.5 years)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Palbociclib + Letrozole vs Placebo + Letrozole | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Stratified analysis: Stratified by disease site (visceral, non-visceral) per randomization.
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||||||||||||
Comparison groups |
Palbociclib Plus Letrozole v Placebo Plus Letrozole
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
666
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [4] | ||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
2.451
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
1.619 | ||||||||||||
upper limit |
3.722 | ||||||||||||
Notes [4] - 1-sided p-value is from exact test. |
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End point title |
PFS by Tumor tissue Biomarkers Status, Including Genes (eg, Copy Numbers of CCND1, CDKN2A), Proteins (eg, Ki67, pRb), and RNA Expression (eg, cdk4, cdk6) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
PFS by biomarker status by Investigator assessment. Progression by RECIST v1.1 = 20% increase in sum of longest diameter of target lesions, or measurable increase in non-target lesion, or appearance of new lesions. Positive = H-Score >=1 and negative = H-Score <1. H-Score was calculated as sum of the % of cells at each level of staining intensity (0, 1+, 2+, and 3+) multiplied by staining intensity value: H-Score = (% at 0)*0 + (% at 1+)*1 + (% at 2+)*2 + (% at 3+)*3. H-Score values range from 0 to 300. ER stands for estrogen receptor and Rb stands for retinoblastoma susceptibility gene product. ITT population or full analysis set included all participants who were randomised, with study medication, regardless of whether participants received study medication or received a different drug from that to which they were randomised. Here "Number Analysed (n)" signifies number of participants evaluable for specified rows. 99999 indicates insufficient number of participants with events.
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomisation until end of treatment (up to approximately 24 Months)
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Palbociclib + Letrozole vs Placebo + Letrozole | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical analysis for ER positive
|
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Comparison groups |
Palbociclib Plus Letrozole v Placebo Plus Letrozole
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
666
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Unstratified log-rank test | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.571
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.443 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.737 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Palbociclib + Letrozole vs Placebo + Letrozole | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical analysis for ER Negative
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Palbociclib Plus Letrozole v Placebo Plus Letrozole
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
666
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.003 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Unstratified log-rank test | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.405
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.218 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.751 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Palbociclib + Letrozole vs Placebo + Letrozole | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical analysis for Rb Positive
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Palbociclib Plus Letrozole v Placebo Plus Letrozole
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
666
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Unstratified log-rank test | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.531
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.416 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.68 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Palbociclib + Letrozole vs Placebo + Letrozole | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical analysis for Rb Negative
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Palbociclib Plus Letrozole v Placebo Plus Letrozole
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
666
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.3237 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Unstratified log-rank test | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.675
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.308 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.481 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Palbociclib + Letrozole vs Placebo + Letrozole | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical analysis for Cyclin D1 Positive
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Palbociclib Plus Letrozole v Placebo Plus Letrozole
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
666
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Unstratified log-rank test | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.555
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.437 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.705 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Palbociclib + Letrozole vs Placebo + Letrozole | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical analysis for Cyclin D1 Negative
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Palbociclib Plus Letrozole v Placebo Plus Letrozole
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
666
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.9964 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Unstratified log-rank test | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.997
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.287 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
3.461 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Palbociclib + Letrozole vs Placebo + Letrozole | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical analysis for p16 Positive
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Palbociclib Plus Letrozole v Placebo Plus Letrozole
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
666
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Unstratified log-rank test | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.518
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.67 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Palbociclib + Letrozole vs Placebo + Letrozole | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical analysis for p16 Negative
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Palbociclib Plus Letrozole v Placebo Plus Letrozole
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
666
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.3221 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Unstratified log-rank test | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.731
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.392 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.364 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Palbociclib + Letrozole vs Placebo + Letrozole | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical analysis for p16 HScore<175
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Palbociclib Plus Letrozole v Placebo Plus Letrozole
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
666
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Unstratified log-rank test | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.581
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.455 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.742 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Palbociclib + Letrozole vs Placebo + Letrozole | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical analysis for p16 HScore>=175
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Palbociclib Plus Letrozole v Placebo Plus Letrozole
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
666
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0022 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Unstratified log-rank test | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.255
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.65 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Palbociclib + Letrozole vs Placebo + Letrozole | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical analysis for Ki67 <= 20%
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Palbociclib Plus Letrozole v Placebo Plus Letrozole
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
666
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0002 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Unstratified log-rank test | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.53
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.379 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.742 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Palbociclib + Letrozole vs Placebo + Letrozole | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical analysis for Ki67 >20%
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Palbociclib Plus Letrozole v Placebo Plus Letrozole
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
666
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0007 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Unstratified log-rank test | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.569
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.409 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.791 |
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Corrected QT interval (QTc) Time-Matched Change From Baseline on Cycle 1 Day 14 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Triplicate 12-lead ECG measurements (each recording separated by approximately 2 minutes) were performed and sent to a central laboratory for blinded manual adjudication. The average was calculated. The time corresponding to beginning of depolarisation to repolarisation of the ventricles (QT interval) was adjusted for RR interval using QT and RR from each ECG by Fridericia's formula (QTcF = QT divided by cube root of RR), by Bazette's formula (QTcB = QT divided by square root of RR) and corrected QT interval according to study-specific criteria (QTcS). Time-matched change from baseline values were reported for QTc analysis population. QTc analysis set is a subset of as treated (AT) population who were in Group 1; their QTc was used to study the effect of palbociclib on QT interval via serial triplicate ECGs with PK draws; and who had >= 1 pair of time-matched Day 0 and palbociclib postdose (Cycle1 Day 14) measurements.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Time-matched triplicate ECGs were collected at 0 (predose), 2, 4, 6 and 8 hours on Day 0 and on Cycle1 Day 14
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants With Corrected QT interval (QTc) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Triplicate 12-lead ECG measurements (each recording separated by approximately 2 minutes) were performed and sent to a central laboratory for blinded manual adjudication. The average was calculated. The time corresponding to beginning of depolarization to repolarization of the ventricles (QT interval) was adjusted for RR interval using QT and RR from each ECG by Fridericia's formula (QTcF = QT divided by cube root of RR), by Bazette's formula (QTcB = QT divided by square root of RR) and corrected QT interval according to study-specific criteria (QTcS). Percentage of participants with post-baseline maximum absolute values and maximum increase from baseline were summarized for the safety analysis population. The as-treated (AT) population or safety analysis set included all participants who received at least 1 dose of study medication, with treatment assignments designated according to actual study treatment received.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
For safety monitoring triplicate ECGs were obtained at 0 hour (pre-dose) on Day 1 of Cycle 1, Day 14 of Cycles 1 and Cycle 2, then on Day 1 of Cycles 4, 7, and 10 (ECGs beyond Cycle 10 were performed as clinically indicated)
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Observed Plasma Trough Concentration (Ctrough) at Steady-State [5] | ||||||||||||
End point description |
Summary of plasma palbociclib within-participant mean steady-state trough concentrations. Pharmacokinetic analysis set was a subset of AT participants, who were treated with Palbociclib and had at least one measured plasma concentration. Here "number of participants analysed (n)" signifies number of participants evaluable for specified rows.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
0 hour (predose) on Day 14 of cycles 1 and 2
|
||||||||||||
Notes [5] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint was summarized for specified reporting arms only. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Change from Baseline Between Treatment Comparison in Euro Quality of Life (EQ-5D) Index | ||||||||||||
End point description |
The EuroQol EQ-5D is a 6-item instrument designed to assess health status in terms of a single index value or utility score. It contains 5 descriptors of current health state (mobility, self-care, usual activities, pain or discomfort, and anxiety or depression) with each dimension having 3 levels of function (1=no problem, 2=some problem, and 3=extreme problem). The scores on the 5 descriptors are summarised to create a single summary score. An overall utility score is calculated based on these domains, with a range score from 0 (worse health scenario) to a maximum of 1.0 (best health scenario). Patient Reported Outcome (PRO) Analysis Set was a subset of ITT participants, who had both baseline and at least one follow-up PRO assessment.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From Baseline up to 2.5 years
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Palbociclib + Letrozole vs Placebo + Letrozole | ||||||||||||
Comparison groups |
Palbociclib Plus Letrozole v Placebo Plus Letrozole
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
655
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.0925 | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
0.023
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.004 | ||||||||||||
upper limit |
0.051 |
|
|||||||||||||
End point title |
Change from Baseline Between Treatment Comparison in Functional Assessment of Cancer therapy -Breast (FACT-B) | ||||||||||||
End point description |
FACT is modular approach to assess participant health-related quality of life using ‘core’ set of questions (FACT-G) as well as cancer site-specific module. FACT-G is 27-item compilation of general questions divided into 4 domains: Physical Well-Being, Social/Family Well-Being, Emotional Well-Being, and Functional Well-Being. FACT-B consisted of FACT-G (27-item) and breast-specific module: 10-item instrument designed to assess participant concerns relating to breast cancer. For all questions, participants were asked to respond to five-level scale where 0=not at all, 1=little bit, 2=somewhat, 3=quite a bit, and 4=very much. FACT-B total score = Physical Well-Being + Social/Family Well-Being + Emotional Well-Being + Functional Well-Being + Breast Cancer Subscale. As each item ranges from 0-4, the range of possible scores is 0-144, with 0=worst possible score and 144=best. PRO Analysis Set is subset of ITT participants, who had both baseline and at least one follow-up PRO assessment.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From Baseline up to 2.5 years
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Palbociclib + Letrozole vs Placebo + Letrozole | ||||||||||||
Comparison groups |
Palbociclib Plus Letrozole v Placebo Plus Letrozole
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
657
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.7822 | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
-0.325
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-2.63 | ||||||||||||
upper limit |
1.98 |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants With Treatment-Emergent Adverse Events (TEAEs): All Causalities | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
AE:any untoward medical occurrence in clinical investigation participant administered product/medical device;event need not necessarily have causal relationship with treatment/usage.SAE:any untoward medical occurrence at any dose resulted in death;life-threatening;required hospitalisation;resulted in persistent/significant disability/congenital anomaly/birth defect.TEAE:events that occurred between first dose of study drug up to 28 days after last dose that were absent before treatment/that worsened relative to pretreatment state.Severity was graded by National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE),Version 4.0 as Grade 1=mild,Grade 2=moderate,Grade 3=severe,Grade 4=life-threatening,Grade 5=death related to AE.Discontinuation included permanent,temporary discontinuation and dose reduction due to AEs.AT population=participants who received 1 dose of study medication,with treatment assignments designated according to actual study treatment received.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From date of randomization up to 28 days after last dose of study drug (final analysis till study completion, approximately up to 10.51 years)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Overall Survival (OS): Primary Analysis | ||||||||||||
End point description |
OS was defined as the time from date of randomisation to date of death due to any cause. Participants without survival data beyond the date of their last follow-up were censored on the last date they were known to be alive. Data for this endpoint was reported at primary analysis. ITT population or full analysis set included all participants who were randomised, with study medication, regardless of whether participants received study medication or received a different drug from that to which they were randomised.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From date of randomisation until death due to any cause or censored (assessed up to data cut-off date of 15-Nov-2021, approximately 8.7 years)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Palbociclib + Letrozole vs Placebo + Letrozole | ||||||||||||
Comparison groups |
Palbociclib Plus Letrozole v Placebo Plus Letrozole
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
666
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.33775 [6] | ||||||||||||
Method |
Stratified Log Rank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.956
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.777 | ||||||||||||
upper limit |
1.177 | ||||||||||||
Notes [6] - 1-sided p-value from the stratified log-rank test. |
|
|||||||||||||
End point title |
Overall Survival (OS): Final Analysis | ||||||||||||
End point description |
OS was defined as the time from date of randomisation to date of death due to any cause. Participants without survival data beyond the date of their last follow-up were censored on the last date they were known to be alive. Data for this endpoint was reported at final analysis. ITT population or full analysis set included all participants who were randomised, with study medication, regardless of whether participants received study medication or received a different drug from that to which they were randomised.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From date of randomisation until death due to any cause or censored (final analysis till study completion, approximately up to 10.51 years)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Palbociclib + Letrozole vs Placebo + Letrozole | ||||||||||||
Comparison groups |
Palbociclib Plus Letrozole v Placebo Plus Letrozole
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
666
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.208706 [7] | ||||||||||||
Method |
Stratified Log Rank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.921
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.755 | ||||||||||||
upper limit |
1.124 | ||||||||||||
Notes [7] - 1-sided p-value from the stratified log-rank test. |
|
||||||||||||||||||||||
End point title |
Survival Probability at 1 Year, 2 Year and 3 Year | |||||||||||||||||||||
End point description |
One, two or three-year survival probability was defined as the probability of survival 1 year, 2 or 3 years after the date of randomisation. The survival probability was estimated using the Kaplan-Meier method and 2-sided 95% confidence interval (CI) was calculated using the product limit method. ITT population or full analysis set included all participants who were randomised, with study medication, regardless of whether participants received study medication or received a different drug from that to which they were randomised.
|
|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
1, 2 and 3 years after randomisation
|
|||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
Number of Participants with Laboratory Abnormalities by Maximum Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Laboratory abnormalities included anemia, hemoglobin increased, neutrophils (absolute), platelets, white blood cells, alanine aminotransferase (ALT), alkaline phosphatase, aspartate aminotransferase (AST), bilirubin (total), creatinine, hypercalcemia, hyperkalemia, hypermagnesemia, hypernatremia, hypoalbuminemia, hypocalcemia, hypokalemia, hypomagnesemia and hyponatremia. Laboratory abnormalities were graded by CTCAE version (v) 4.0 as Grade 1 = mild, Grade 2 = moderate, Grade 3 = severe and Grade 4 = life-threatening. Categories with at least 1 non-zero data values were reported. AT population included all participants who received at least 1 dose of study medication, with treatment assignments designated according to actual study treatment received. Here, “Number of Participants Analysed” signifies participants evaluable for this endpoint.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomisation up to 28 days after last dose of study drug (assessed up to analysis date of 15-Nov-2021, approximately 8.7 years)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
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No statistical analyses for this end point |
|
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From the date of randomization up to 28 days after last dose of study medication (final analysis till study completion, approximately up to 10.8 years)
|
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Adverse event reporting additional description |
Same event may appear as non-SAE and SAE but are distinct events. Event may be an SAE in 1 participant and non-SAE in other, or participant may have both non-SAE and SAE. AT population included all participants who received at least 1 dose of study medication, with treatment assignments designated according to actual study treatment received.
|
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
26.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo Plus Letrozole
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Reporting group description |
Participants received letrozole 2.5 mg orally QD combined with placebo QD for 21 days of every-28-day cycle, followed by 7 days off treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Palbociclib Plus Letrozole
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Reporting group description |
Participants received letrozole 2.5 milligram (mg) orally QD (once daily) combined with palbociclib 125 mg QD for 21 days of every-28-day cycle, followed by 7 days off treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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01 Oct 2013 |
Amendment 1: For France only: Clarification of inclusion criterion #10 |
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03 Jan 2014 |
Amendment 2: Clarification of inclusion criterion #10 and 4; Clarification of exclusion criterion #1 and 17; Added preliminary results; Added recommendation to take palbociclib with a meal; Added prohibition to take proton-pump inhibitors; Added recommendation to use local antacids as well as H2-receptor antagonist; Editorial changes were done to address typo and align protocol language with clarified criteria. |
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21 Mar 2014 |
Amendment 3: Added ophthalmic procedures; Included preliminary results from a preclinical ocular study with palbociclib in rats; Clarified that safety related assessments must continue if participants continue study treatment beyond RECIST defined disease progression; Changes done to align with updated protocol template; Electrocardiogram: Definition of “evaluable” participant revised; Ocular Safety Assessment and Adverse Event Reporting: were added; sample size was
revised; Section 15.1 and Appendix 6 FACT-B: updated; Appendix 8 was added. |
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18 Sep 2014 |
Amendment 4: Added prospective monitoring of hemoglobin A1c; Ocular Preclinical Date: Updated section to report
emergent data findings from the 27-week rat toxicity study; updated study design to reflect Sponsor’s decision to no longer require safety review by an internal oncology business unit safety data monitoring committee (IOBU-SDMC) for studies already monitored by an external data monitoring committee (E-DMC). Language related to cycle delay further defined to clearly state that any new cycle may only start if blinded study treatment can be resumed. Provided results from study A5481038 designed to investigate the effect of H2-receptor antagonists, proton pump inhibitors and local antacids; Editorial changes to differentiate between strong and moderate CYP3A inducers/inhibitors and to reflect current Sponsor protocol template. |
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02 Dec 2014 |
Amendment 5: Changed the interim analysis efficacy boundary from O’Brien-Fleming to Haybittle-Peto boundary to ensure that the study would only be stopped at the interim analysis if the primary analysis (PFS) results are statistically significant, and clinically meaningful and editorial changes to reflect current instructions for investigational product destruction at the end of the trial. Prohibited Medications: Strong/Moderate CYP3A inducers/inhibitors and proton-pump inhibitors are allowed for participants who permanently discontinue blinded therapy and continue on study with letrozole monotherapy only. Analysis of Primary Endpoint: Editorial change to clarify planned analyses. |
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07 Apr 2015 |
Amendment 6: Analysis Secondary Endpoints: Changes reflecting the collection of Patient Reported Outcome data during the post-progression follow-up period to assess potential impact of post-progression status on participants quality of life and editorial changes to reflect current Sponsor’s protocol template. |
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15 Oct 2015 |
Amendment 7: Protocol language revised to reflect that collection of disease progression dates on subsequent anticancer therapy to better understand the potential influence of palbociclib response to subsequent anticancer therapies. Additional language was also added to clarify that the 7-day off treatment period in any given cycle should always be respected. |
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21 May 2018 |
Amendment 8: Added summary of the results from the primary analysis to support changes made in the body of the
protocol. Clarified that the third-party core imaging laboratory will no longer perform blinded independent central review of
tumor imaging scans and thus, the investigators will no longer be required to send the scans to the independent core
imaging laboratory. Clarified that upon IRB/IEC approval of Amendment 8, new cycle Day 1 procedures (ie, physical
examination, ECOG performance status, ECG, Quality of Life questionnaires, blood chemistry, hematology) that were
performed prior to knowing the need to delay the start of the cycle do not need to be repeated unless required to determine whether study drug may be resumed. Chest CT scans will no longer be a required safety assessment to reflect
that the choice of modality for tumor assessment is left at the investigator’s discretion upon approval of Amendment 8. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |