| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Small Cell Lung Cancer that is refractory or sensitive to first-line platinum-based chemotherapy. |
| Tumore polmonare a piccole cellule che è refrattario o sensibile alla chemioterapia di prima linea a base di platino |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lung Cancer |
| Tumore Polmonare |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10041067 |
| E.1.2 | Term | Small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate Progression-free survival (PFS) for TAS-102 (experimental arm) and Investigator's choice of IV topotecan(control arm) in patients requiring second-line chemotherapy for SCLC refractory or sensitive to first-line platinum-based chemotherapy |
| Valutare la Sopravvivenza libera da progressione (Progression-free survival, PFS) per TAS-102 (braccio sperimentale) e topotecan EV (braccio di controllo) a scelta dello sperimentatore in pazientii che necessitano di chemioterapia di seconda linea per SCLC refrattario o sensibile a chemioterapia di prima linea a base di platino |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the following endpoints for TAS-102 (experimental arm) and Investigator's choice of IV topotecan (control arm) in patients requiring second-line chemotherapy for SCLC refractory or sensitive to first-line platinum-based chemotherapy: Key Secondary • Overall survival (OS) Other Secondary • Disease control rate (DCR) • Overall response rate (ORR) • Duration of response (DR) • Time to treatment failure (TTF) • Safety and tolerability |
| Valutare i seguenti endpoints per TAS-102 (braccio sperimentale) e topotecan EV (braccio di controllo) a scelta dello sperimentatore in pazientii che necessitano di chemioterapia di seconda linea per SCLC refrattario o sensibile a chemioterapia di prima linea a base di platino: Secondario principale - Sopravvivenza complessiva (Overall survival, OS) Altri secondari - Tasso di controllo della malattia (Disease control rate, DCR) - Tasso di risposta complessiva (Overall response rate, ORR) - Durata della risposta (Duration of response, DR) - Tempo al fallimento del trattamento (Time to treatment failure, TTF) - Sicurezza e tollerabilità |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Has provided written informed consent. 2. Is ≥18 years of age for patients enrolled in Europe. 3. Has definitive histologically or cytologically confirmed SCLC (limited or extensive disease). 4. Has progressed or had recurrence within 30 days prior to randomization. This progression or recurrence has to be based on imaging after first-line platinum-based chemotherapy. 5. Has at least one measurable lesion, as defined by RECIST criteria, version 1.1 (see Section 9.2 of Protocol). 6. Has ECOG performance status of 0, 1 or 2 in the Baseline period and at the time of randomization. 7. Is able to take medications orally (ie, no feeding tube). 8. Has adequate organ function as defined by the following laboratory values obtained within 5 days prior to randomization: a. Hemoglobin value of ≥9.0 g/dL. b. WBC count of ≥3000/mm3 (ie, ≥3.0 × 109/L by International Units [IU]). c. Platelet count ≥100,000/mm3 (IU: ≥100 × 109/L). d. Total serum bilirubin of ≤1.5 mg/dL (except for Grade 1 hyperbilirubinemia due solely to a medical diagnosis of Gilbert's syndrome). e. Aspartate aminotransferase (AST/SGOT) and alanine aminotransferase (ALT/SGPT) ≤3.0 × upper limit of normal (ULN); if liver function abnormalities are due to underlying liver metastasis, AST and ALT ≤5 × ULN. f. Serum creatinine of ≤1.5 mg/dL. g. Creatinine clearance of ≥20 mL/min (determined according to institutional standard of care). 9. Women of childbearing potential must have a negative pregnancy test (urine or serum) within 7 days prior to randomization. Male and female patients who have the potential to reproduce must agree to use a highly effective method of birth control (ie, pregnancy rate of less than 1% per year) during the study and for 6 months after the discontinuation of study medication. Contraceptive methods that result in a low failure rate when used consistently and correctly include methods such as implants, injectables, combined oral contraceptives, some intrauterine devices (IUDs), sexual abstinence, or a female partner who is not of childbearing potential or a male partner who has had a vasectomy. 10. Is willing and able to comply with scheduled visits and study procedures. |
| 1. Ha fornito consenso informato scritto. 2. Ha più di 18 anni di età per i pazienti arruolati in Europa. 3. Ha SCLC (malattia limitata o estensiva) definitivo istologicamente o confermato citologicamente. 4. Ha avuto progressione o recidiva entro 30 giorni prima della randomizzazione. Questa progressione o recidiva deve essere basata su immagini dopo la chemioterapia di prima linea a base di platino. 5. Ha almeno una lesione misurabile, come definito dai criteri RECIST, versione 1.1 (vedere la Sezione 9.2 del Protocollo). 6. Ha ECOG performance status di 0, 1 o 2, nel periodo basale e al momento della randomizzazione. 7. È in grado di assumere farmaci per via orale (cioè, senza tubo di alimentazione). 8. Ha una adeguata funzione degli organi come definito dai seguenti valori di laboratorio ottenuti entro 5 giorni prima della randomizzazione: a. Valore di emoglobina di ≥ 9,0 g / dL. b. Conta leucocitaria di ≥ 3000/mm3 (cioè, ≥ 3,0 × 109 / L di unità internazionali [UI]). c. Conta piastrinica ≥ 100,000 / mm3 (UI: ≥ 100 x 109 / L). d. Bilirubina sierica totale di ≤ 1,5 mg / dl (eccetto per il Grado 1 iperbilirubinemia esclusivamente a causa di una diagnosi medica di sindrome di Gilbert). e. Aspartato aminotransferasi (AST / SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT / SGPT) ≤ 3,0 x limite superiore della norma (ULN), se alterazioni della funzionalità epatica sono a causa di metastasi epatiche preesistenti, AST e ALT ≤ 5 x ULN. f. creatinina sierica di ≤ 1,5 mg / dl. g. Clearance della creatinina ≥ 20 ml / min (determinato secondo lo standard istituzionale di cura). 9. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo (urina o siero) entro 7 giorni prima della randomizzazione. Uomini e donne che hanno il potenziale di riprodursi devono accettare di utilizzare un metodo molto efficace di controllo delle nascite (ad esempio, il tasso di gravidanza inferiore all'1% annuo) durante lo studio e per 6 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio. Metodi contraccettivi che hanno un tasso di successo più basso, quando utilizzati in modo coerente e corretto, includono metodi quali impianti, contraccettivi orali combinati o iniettabili, alcuni dispositivi intrauterini (IUD), l'astinenza sessuale, o un partner di sesso femminile che non è in età fertile o di un partner maschile che ha avuto una vasectomia. 10. È disposto e in grado di rispettare le visite programmate e le procedure di studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Has cerebral metastases unless all of the following apply:a. Cerebral metastases have been treated and controlled, eg, via surgery and/or radiotherapy; b. Cerebral metastases have been stable for at least 2 months postintervention; and c. Patient is not receiving corticosteroids as part of treatment for cerebral metastases. 2. Has a serious illness or serious medical condition(s) including, but not limited to the following: a. Other concurrently active malignancies excluding malignancies that are in remission for more than 5 years or carcinoma-in-situ deemed cured by adequate treatment. b. Active systemic infection (ie, body temperature ≥38°C due to infection). c. Ascites, pleural effusion or pericardial fluid requiring more than one drainage in last 4 weeks. d. Intestinal obstruction, pulmonary fibrosis, interstitial pneumonitis, renal failure, liver failure, or cerebrovascular disorder.e. Uncontrolled diabetes. f. Myocardial infarction within the last 12 months, severe/unstable angina, symptomatic congestive heart failure New York Heart Association (NYHA) class III or IV). g. Gastrointestinal hemorrhage. h. Known human immunodeficiency virus (HIV) or acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-related illness, or hepatitis B or C. i. Patients with autoimmune disorders or history of organ transplantation who require immunosuppressive therapy. j. Psychiatric disease that may increase the risk associated with study participation or study drug administration, or may interfere with the interpretation of study results. 3. Has had treatment with any of the following within the specified time frame prior to study drug administration: a. Major surgery within prior 4 weeks (the surgical incision should be fully healed prior to study drug administration). b. Any anticancer therapy within prior 3 weeks. c. Extended field radiation within prior 4 weeks or limited field radiation within prior 2 weeks. d. Any investigational agent received within prior 4 weeks. 4. Has received TAS-102. 5. Has unresolved toxicity of greater than or equal to CTCAE Grade 2 attributed to any prior therapies (excluding anemia, alopecia, skin pigmentation, and platinum-induced neurotoxicity). 6. Is a pregnant or lactating female. 7. Is inappropriate for entry into this study in the judgment of the Investigator. |
| 1. Paziente che ha metastasi cerebrali a meno di tutte le seguenti condizioni: a. metastasi cerebrali trattate e controllate, ad esempio, tramite intervento chirurgico e / o radioterapia, b. Metastasi cerebrali stabili per almeno 2 mesi post-intervento e c. Paziente che non sta ricevendo corticosteroidi come parte del trattamento per le metastasi cerebrali. 2. Ha una malattia grave o una grave condizione medica tra cui, ma non limitate alle seguenti: a. Altri tumori maligni contemporaneamente attivi escluso tumori maligni che sono in remissione da più di 5 anni o carcinoma in situ ritenuto essere curato con un trattamento adeguato. b. Infezione sistemica attiva (cioè, temperatura corporea ≥ 38 ° C a causa di infezione). c. Ascite, versamento pleurico o versamento pericardico che richiedono più di un drenaggio nelle ultime 4 settimane. d. Ostruzione intestinale, fibrosi polmonare, polmonite interstiziale, insufficienza renale, insufficienza epatica, disordine cerebrovascolare. e. diabete non controllato. f. Infarto del miocardio negli ultimi 12 mesi, grave / instabile angina, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica secondo la New York Heart Association (NYHA), classe III o IV. g. Emorragia gastrointestinale. h. virus dell'immunodeficienza umana (HIV) riconosciuto o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) e malattia connessa, o epatite B o C. i. I pazienti con malattie autoimmuni o storia di trapianto di organi che richiedono una terapia immunosoppressiva. j. Malattia psichiatrica che può aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco di studio, o che può interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio. 3. Paziente trattato con uno qualsiasi dei seguenti metodi entro il periodo di tempo specificato prima della somministrazione del farmaco: a. Chirurgia maggiore nelle precedenti 4 settimane (l'incisione chirurgica deve essere completamente guarita prima della somministrazione del farmaco). b. Qualsiasi terapia antitumorale entro le precedenti 3 settimane. c. Campo di radiazione avanzata entro le precedenti 4 settimane o radiazioni a campo limitato nelle precedenti 2 settimane. d. Qualsiasi farmaco sperimentale ricevuto entro le precedenti 4 settimane. 4. Paziente che ha ricevuto TAS-102. 5. Paziente con tossicità irrisolta di grado uguale o maggiore al Grado 2 CTCAE attribuita a terapie precedenti (escluso anemia, alopecia, pigmentazione della pelle, e neurotossicità indotta da platino). 6. E 'una donna in stato di gravidanza o in allattamento. 7. Non è appropriato per l'entrata in questo studio a giudizio dello sperimentatore. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival, PFS |
| Sopravvivenza libera da progressione |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Various timepoints throughout the study. Tumor assessments will be performed throughout the study based on Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) as described in the Protocol. Computed tomography (CT) scans of chest/liver/adrenal glands (and magnetic resonance imaging [MRI] of the head in case of cerebral metastases detected via MRI at baseline) will be performed at Baseline and every 6 weeks from the start of study treatment (Day 1, Cycle 1) |
| Vari tempi di rilevazione per tutta la durata dello studio. Le valutazione del tumore saranno effettuate per tutta la durata dello studio basate sui Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) come descritto nel protocollo. Scansioni di tomografia computerizzata (TC) di torace/fegato/ghiandole surrenali (e risonanza magnetica [RMI] della testa in caso di metastasi cerebrali rilevate attraverso RMI al basale)saranno effettuate al basale e ogni 6 settimane dall'inizio del trattamento (Ciclo 1 Giorno 1). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| • Overall survival (OS) • Disease control rate (DCR) • Overall response rate (ORR) • Duration of response (DR) • Time to treatment failure (TTF) |
| - Sopravvivenza complessiva (Overall survival, OS) - Tasso di controllo della malattia (Disease control rate, DCR) - Tasso di risposta complessiva (Overall response rate, ORR) - Durata della risposta (Duration of response, DR) - Tempo al fallimento del trattamento (Time to treatment failure, TTF) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Various timepoints throughout the study. Tumor assessments will be performed throughout the study based on Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) as described in the Protocol. Computed tomography (CT) scans of chest/liver/adrenal glands (and magnetic resonance imaging [MRI] of the head in case of cerebral metastases detected via MRI at baseline) will be performed at Baseline and every 6 weeks from the start of study treatment (Day 1, Cycle 1) |
| Vari tempi di rilevazione per tutta la durata dello studio. Le valutazione del tumore saranno effettuate per tutta la durata dello studio basate sui Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) come descritto nel protocollo. Scansioni di tomografia computerizzata (TC) di torace/fegato/ghiandole surrenali (e risonanza magnetica [RMI] della testa in caso di metastasi cerebrali rilevate attraverso RMI al basale)saranno effettuate al basale e ogni 6 settimane dall'inizio del trattamento (Ciclo 1 Giorno 1). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
12 months after the first dose of study medication for the last patient
randomized, or until the target number of death events is reached,
whichever occurs last. |
| 12 mesi dopo che l’ultimo paziente randomizzato avrà ricevuto la prima dose di farmaco dello studio o fino a raggiungimento dell’obiettivo numerico di eventi di decesso, a seconda di quale evento si verifichi per ultimo |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 21 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 38 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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