Clinical Trial Results:
A Randomized, Multicenter, Open-Label, Two-Arm, Phase III Neoadjuvant Study Evaluating Trastuzumab Emtansine Plus Pertuzumab Compared With Chemotherapy Plus Trastuzumab and Pertuzumab for Patients With HER2-Positive Breast Cancer
Summary
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EudraCT number |
2012-004879-38 |
Trial protocol |
BE ES DE FR IE |
Global end of trial date |
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Results information
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Results version number |
v1 |
This version publication date |
19 Dec 2016
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First version publication date |
19 Dec 2016
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Other versions |
v2 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
BO28408
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02131064 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
Other identifier: TRIO021 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
F. Hoffmann-La Roche AG
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Sponsor organisation address |
Grenzacherstrasse 124, Basel, Switzerland, CH-4070
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Public contact |
F. Hoffmann-La Roche AG, Roche Trial Information Hotline, +41 61 6878333, global.trial_information@roche.com
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Scientific contact |
F. Hoffmann-La Roche AG, Roche Trial Information Hotline, +41 61 6878333, global.trial_information@roche.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Interim
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Date of interim/final analysis |
03 Dec 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
03 Dec 2015
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Global end of trial reached? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main objectives of the trial were to compare the total pathological Complete Response (tpCR) rate (ypT0/is, ypN0) and safety among chemotherapy, Trastuzumab (TCH) + Pertuzumab (P) (Arm A) and Trastuzumab Emtansine (T-DM1) + P (Arm B).
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in full conformance with the International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) E6 guideline for Good Clinical Practice (GCP) and the principles of the Declaration of Helsinki or the laws and regulations of the country in which the research was conducted, whichever afforded the greater protection to the individual. The study complied with the
requirements of the ICH E2A guideline (Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting), and was conducted under a U.S. Investigational New Drug application, complying with Food and Drug Administration (FDA) regulations and applicable local, state, and federal laws.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
25 Jun 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 83
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 59
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 61
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 30
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 88
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 42
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 24
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Worldwide total number of subjects |
444
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EEA total number of subjects |
169
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
398
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From 65 to 84 years |
46
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 574 participants were screened at 68 sites in 10 countries, of which 444 participants were randomized in two arms: TCH + P (Arm A) and T-DM1 + P (Arm B). | |||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Period
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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TCH + P | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received pertuzumab 840 milligrams (mg) (loading dose) and 420 mg (maintenance dose) intravenous (IV) infusion, trastuzumab 8 milligrams per kilogram (mg/kg) (loading dose) and 6 mg/kg (maintenance dose) IV infusion, docetaxel 75 milligrams per square meter (mg/m^2) IV infusion and carboplatin at a dose to achieve an area under the curve (AUC) of 6 milligrams per milliliter* minute (mg/mL*min) IV infusion every 3 weeks (q3w) for 6 cycles in neoadjuvant period. Participants received pertuzumab 840 mg (loading dose) and 420 mg (maintenance dose) IV infusion followed by trastuzumab 8 mg/kg (loading dose) and 6 mg/kg (maintenance dose) IV infusion q3w for rest of the cycles (12 cycles) in adjuvant period (up to a total of 18 cycles). | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Trastuzumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Herceptin®
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Pharmaceutical forms |
Powder for concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Trastuzumab 8 mg/kg (loading dose); and 6 mg/kg (maintenance dose) IV infusion q3w
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Investigational medicinal product name |
Carboplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Carboplatin IV infusion at a dose to achieve an AUC of 6 mg*min/mL q3w
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Investigational medicinal product name |
Docetaxel
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Docetaxel 75 mg/m^2 IV infusion q3w
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Investigational medicinal product name |
Pertuzumab
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Investigational medicinal product code |
RO4368451
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Other name |
Perjeta®
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Pertuzumab 840 mg (loading dose); and 420 mg (maintenance dose) IV infusion q3w
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Arm title
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T-DM1 + P | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received pertuzumab 840 mg (loading dose) and 420 mg (maintenance dose) IV infusion followed by trastuzumab emtansine 3.6 mg/kg IV infusion q3w for a total of 18 cycles (6 cycles of neoadjuvant period and 12 cycles of adjuvant period). | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Trastuzumab Emtansine
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Investigational medicinal product code |
RO5304020
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Other name |
Kadcyla®
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Pharmaceutical forms |
Powder for concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Trastuzumab Emtansine 3.6 mg/kg IV infusion q3w
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Investigational medicinal product name |
Pertuzumab
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Investigational medicinal product code |
RO4368451
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Other name |
Perjeta®
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Pertuzumab 840 mg (loading dose); and 420 mg (maintenance dose) IV infusion q3w
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
TCH + P
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Reporting group description |
Participants received pertuzumab 840 milligrams (mg) (loading dose) and 420 mg (maintenance dose) intravenous (IV) infusion, trastuzumab 8 milligrams per kilogram (mg/kg) (loading dose) and 6 mg/kg (maintenance dose) IV infusion, docetaxel 75 milligrams per square meter (mg/m^2) IV infusion and carboplatin at a dose to achieve an area under the curve (AUC) of 6 milligrams per milliliter* minute (mg/mL*min) IV infusion every 3 weeks (q3w) for 6 cycles in neoadjuvant period. Participants received pertuzumab 840 mg (loading dose) and 420 mg (maintenance dose) IV infusion followed by trastuzumab 8 mg/kg (loading dose) and 6 mg/kg (maintenance dose) IV infusion q3w for rest of the cycles (12 cycles) in adjuvant period (up to a total of 18 cycles). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
T-DM1 + P
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Reporting group description |
Participants received pertuzumab 840 mg (loading dose) and 420 mg (maintenance dose) IV infusion followed by trastuzumab emtansine 3.6 mg/kg IV infusion q3w for a total of 18 cycles (6 cycles of neoadjuvant period and 12 cycles of adjuvant period). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
TCH + P
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Reporting group description |
Participants received pertuzumab 840 milligrams (mg) (loading dose) and 420 mg (maintenance dose) intravenous (IV) infusion, trastuzumab 8 milligrams per kilogram (mg/kg) (loading dose) and 6 mg/kg (maintenance dose) IV infusion, docetaxel 75 milligrams per square meter (mg/m^2) IV infusion and carboplatin at a dose to achieve an area under the curve (AUC) of 6 milligrams per milliliter* minute (mg/mL*min) IV infusion every 3 weeks (q3w) for 6 cycles in neoadjuvant period. Participants received pertuzumab 840 mg (loading dose) and 420 mg (maintenance dose) IV infusion followed by trastuzumab 8 mg/kg (loading dose) and 6 mg/kg (maintenance dose) IV infusion q3w for rest of the cycles (12 cycles) in adjuvant period (up to a total of 18 cycles). | ||
Reporting group title |
T-DM1 + P
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Reporting group description |
Participants received pertuzumab 840 mg (loading dose) and 420 mg (maintenance dose) IV infusion followed by trastuzumab emtansine 3.6 mg/kg IV infusion q3w for a total of 18 cycles (6 cycles of neoadjuvant period and 12 cycles of adjuvant period). |
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End point title |
Percentage of Participants With tpCR Assessed Based on Tumor Samples | ||||||||||||
End point description |
tpCR was assessed by local pathology review on samples taken at surgery following completion of neoadjuvant therapy. tpCR was defined as the absence of any residual invasive cancer on hematoxylin and eosin evaluation of the resected breast specimen and all sampled ipsilateral lymph nodes (that is [i.e.], ypT0/is, ypN0 in the American Joint Committee on Cancer [AJCC] staging system, 7th edition). Percentage of participants with tpCR was reported. Intent-to-treat (ITT) population comprised all randomized participants, whether or not they received any study treatment or completed a full course of study treatment. Participants were analyzed according to their randomized treatment.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Pre-surgery (within 6 weeks after neoadjuvant therapy; up to approximately 6 months)
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
95% CI for the difference in tPCR rates between treatment arms was calculated using normal approximation. The Cochran-Mantel-Haenszel Chi-square test was used and stratified by local hormone receptor status and clinical stage at presentation.
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Comparison groups |
TCH + P v T-DM1 + P
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Number of subjects included in analysis |
444
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0155 [1] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel Chi-Square | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in tpCR rate | ||||||||||||
Point estimate |
-11.26
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-20.5 | ||||||||||||
upper limit |
-2.02 | ||||||||||||
Notes [1] - Threshold for significance at 5% |
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End point title |
Event-free Survival (EFS) Assessed by Investigator Based on Radiological, Clinical and Histological Assessment | ||||||||||||
End point description |
EFS is defined as the time from randomization to disease progression or disease recurrence (local, regional, distant, or contralateral, invasive or non-invasive), or death from any cause.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization up to disease progression or recurrence or death (up to approximately 45 months)
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Notes [2] - The data for this endpoint will be reported after final analysis. [3] - The data for this endpoint will be reported after final analysis. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Invasive Disease-free Survival (IDFS) | ||||||||||||
End point description |
IDFS is defined only for participants who undergo surgery. Participants who do not undergo surgery will be excluded from the analysis. IDFS is defined as the time from surgery to the first documented occurrence of an IDFS event, defined as: Ipsilateral invasive breast tumor recurrence (i.e., an invasive breast cancer involving the same breast as the original primary lesion); Ipsilateral local−regional invasive breast cancer recurrence (i.e., an invasive breast cancer in the axilla, regional lymph nodes, chest wall, and/or skin of the ipsilateral breast); Distant recurrence (i.e., evidence of breast cancer, excluding ipsilateral invasive or local-regional breast cancer, in any anatomic site that has been either histologically confirmed or clinically diagnosed as recurrent invasive breast cancer); Contralateral invasive breast cancer; and death from any cause.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From surgery to the first documented occurrence of IDFC event (up to approximately 45 months)
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Notes [4] - The data for this endpoint will be reported after final analysis. [5] - The data for this endpoint will be reported after final analysis. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Overall Survival | ||||||||||||
End point description |
Overall survival is defined as the time from randomization to death from any cause.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization until death (up to approximately 45 months)
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Notes [6] - The data for this endpoint will be reported after final analysis. [7] - The data for this endpoint will be reported after final analysis. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants Who Received Breast-Conserving Surgery (BCS) | ||||||||||||
End point description |
BCS rate was defined as the percentage of participants who achieve BCS out of the ITT population of participants without inflammatory breast cancer. A subset of ITT population including participants who had non-inflammatory breast cancer at baseline. Participants were analyzed according to their randomized treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
6 months
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
95% CI for the difference in BCS rate between treatment arms was calculated using normal approximation.
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Comparison groups |
TCH + P v T-DM1 + P
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Number of subjects included in analysis |
431
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Difference in BCS rate | ||||||||||||
Point estimate |
-10.84
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-20.21 | ||||||||||||
upper limit |
-1.47 |
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End point title |
Percentage of Participants With Selected Adverse Events (AEs) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Selected AEs included hepatotoxicity, pulmonary toxicity, cardiac dysfunction, neutropenia, thrombocytopenia, peripheral neuropathy, hemorrhage, infusion related reaction (IRR)/hypersensitivity, IRR/hypersensitivity symptoms, rash, diarrhoea and mucositis. Safety population comprised all participants who received at least one full or partial dose of any study treatment. Participants were analyzed according to the treatment they actually received. An AE was defined as any untoward medical occurrence in a clinical investigation participant administered a pharmaceutical product, regardless of causal attribution.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Neoadjuvant phase (Baseline up to Cycle 6, each cycle = 21 days)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants by Response for Neuropathy Single Item | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Participants answered the question “Did you have tingling hands/feet?”, from the Modified Quality of Life Questionnaire Breast Cancer 23 (mQLQ-BR23), on a 4-point scale (1 ‘Not at all’, 2 ‘a little’, 3 ‘quite a bit’ 4 ‘Very much’). Percentage of participants by each response was reported. ITT population. Participants were analyzed according to their randomized treatment. Number of participants analyzed = participants evaluable for this outcome measure. Here ‘n’ signifies number of participants evaluable for specified categories. Percentage values are based on ITT N.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Cycle 3, Cycle 5 of neoadjuvant period (each cycle = 21 days); pre-surgery visit (within 6 weeks after neoadjuvant therapy; up to approximately 6 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants by Response for Skin Problem Single Items | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Participants answered the Question 1 “Did itching skin bother you?” and Question 2 “Have you had skin problems?”, from the mQLQ-BR23, on a 4-point scale (1 ‘Not at all’, 2 ‘a little’, 3 ‘quite a bit’ 4 ‘Very much’). Percentage of participants by each response was reported. ITT population. Participants were analyzed according to their randomized treatment. Number of participants analyzed = participants evaluable for this outcome measure. Here ‘n’ signifies number of participants evaluable for specified categories. Percentage values are based on ITT N.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Cycle 3, Cycle 5 of neoadjuvant period (each cycle = 21 days); pre-surgery visit (within 6 weeks after neoadjuvant therapy; up to approximately 6 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants by Response for Hair Loss Single Item | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Participants answered the Question “Have you lost any hair?”, from the mQLQ-BR23, on a 4-point scale (1 ‘Not at all’, 2 ‘a little’, 3 ‘quite a bit’ 4 ‘Very much’). Percentage of participants by each response was reported. ITT population. Participants were analyzed according to their randomized treatment. Number of participants analyzed = participants evaluable for this outcome measure. Here ‘n’ signifies number of participants evaluable for specified categories. Percentage values are based on ITT N.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Cycle 3, Cycle 5 of neoadjuvant period (each cycle = 21 days); pre-surgery visit (within 6 weeks after neoadjuvant therapy; up to approximately 6 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants With a Clinically Meaningful Deterioration in Global Health Status (GHS)/Quality of Life (QoL) Score | ||||||||||||
End point description |
Participants rated their quality of life (global health status) on European Organization for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire-Core 30 (QLQ- C30), with total scores ranging from 0 (worst) to 100 (best); where higher score indicates better quality of life. Clinically meaningful deterioration in GHS/QoL was defined as a decrease in score of 10 points in GHS/QoL. ITT population. Participants were analyzed according to their randomized treatment. Number of participants analyzed = Number of participants evaluable for this outcome measure.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline (Day 1 Cycle 1) to Cycle 6 (each cycle = 21 days) in neoadjuvant period
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
95% CI for the difference in clinically meaningful deterioration in GHS/QoL score between treatment arms was calculated using normal approximation.
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Comparison groups |
TCH + P v T-DM1 + P
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Number of subjects included in analysis |
398
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Difference in Deterioration | ||||||||||||
Point estimate |
-24.58
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-33.98 | ||||||||||||
upper limit |
-15.19 |
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|||||||||||||
End point title |
Time to Clinically Meaningful Deterioration in GHS/QoL Score | ||||||||||||
End point description |
Participants rated their quality of life (global health status) on EORTC QLQ C-30, with total scores ranging from 0 (worst) to 100 (best); where higher score indicates better quality of life. Time to deterioration was defined as the time from baseline to first 10-point (or greater) decrease as measured by GHS/QoL. All valid GHS/QoL questionnaires of the neoadjuvant phase including surgery were used. Participants without deterioration were censored at the time of completing the last GHS/QoL plus 1 day. Median time to deterioration was estimated with Kaplan-Meier method. The 95% confidence interval (CI) for the median was computed using the method of Brookmeyer and Crowley. ITT population. Participants were analyzed according to their randomized treatment. Number of participants analyzed = Number of participants evaluable for this outcome measure.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
From Baseline (Day 1 Cycle 1) to Cycle 6 (each cycle = 21 days) in neoadjuvant period
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Stratified cox proportional hazards regression model was used to estimate Hazard Ratio and CI. Stratification by hormonal receptor status and clinical stage at presentation (stratification factors).
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Comparison groups |
TCH + P v T-DM1 + P
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Number of subjects included in analysis |
391
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.6
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.46 | ||||||||||||
upper limit |
0.78 |
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End point title |
Percentage of Participants With a Clinically Meaningful Deterioration in Function Subscales | |||||||||||||||||||||
End point description |
Participants rated their function on EORTC QLQ C-30, with total scores ranging from 0 (worst) to 100 (best); where higher score indicates better functioning. Clinically meaningful deterioration was defined as a decrease in score of 10 points in physical function and HRQoL; decrease of 7 points in cognitive function and decrease of 14 points in role function. ITT population. Participants were analyzed according to their randomized treatment. Number of participants analyzed = Number of participants evaluable for this outcome measure.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline (Day 1 Cycle 1) to Cycle 6 (each cycle = 21 days) in neoadjuvant period
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
This is the statistical analysis for cognitive functioning. 95% CI for the difference in clinically meaningful deterioration in function subscales between treatment arms was calculated using normal approximation.
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Comparison groups |
TCH + P v T-DM1 + P
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Number of subjects included in analysis |
398
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Difference in Deterioration | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
-16.63
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-26.32 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
-6.94 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
This is the statistical analysis for physical functioning. 95% CI for the difference in clinically meaningful deterioration in function subscales between treatment arms was calculated using normal approximation.
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Comparison groups |
TCH + P v T-DM1 + P
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Number of subjects included in analysis |
398
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Difference in Deterioration | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
-32.54
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-41.74 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
-23.34 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 3 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
This is the statistical analysis for role functioning. 95% CI for the difference in clinically meaningful deterioration in function subscales between treatment arms was calculated using normal approximation.
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Comparison groups |
TCH + P v T-DM1 + P
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Number of subjects included in analysis |
398
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Difference in Deterioration | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
-28.88
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-37.95 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
-19.8 |
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End point title |
Time to Clinically Meaningful Deterioration in Function Subscale | |||||||||||||||||||||
End point description |
Participants rated their function on EORTC QLQ C-30, with total scores ranging from 0 (worst) to 100 (best); where higher score indicates better functioning. Time to deterioration was defined as the time from baseline to first 10-point (or greater) decrease as measured by physical function; to first 14-point (or greater) decrease as measured by role function, to first 7-point (or greater) decrease as measured by cognitive function. Median time to deterioration was estimated with Kaplan-Meier method. The 95% CI for the median was computed using the method of Brookmeyer and Crowley. ITT population. Participants were analyzed according to their randomized treatment. Number of participants analyzed = Number of participants evaluable for this outcome measure. Here, 99999 represents data not estimable.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline (Day 1 Cycle 1) to Cycle 6 (each cycle = 21 days) in neoadjuvant period
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants With a Clinically Meaningful Increase in Symptom Subscales | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Participants rated their symptoms on EORTC QLQ C-30 and mQLQ-BR23, with total scores ranging from 0 (worst) to 100 (best); where higher score indicates greater degree of symptoms. Clinically meaningful increase in symptoms was defined as an increase in score (deterioration) of 11 points in nausea and vomiting, pain, dyspnoea; increase of 9 points in insomnia; increase of 14 points in appetite loss; increase of 15 points in diarrhoea, constipation; increase of 10 points in fatigue, systemic therapy side effects, hair loss. ITT population. Participants were analyzed according to their randomized treatment. Number of participants analyzed = Number of participants evaluable for this outcome measure. Here ‘n’ signifies number of participants evaluable for specified categories.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline (Day 1 Cycle 1) to Cycle 6 (each cycle = 21 days) in neoadjuvant period
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Maximum Observed Serum Concentration (Cmax) of Trastuzumab [8] | ||||||||||||
End point description |
Only participants who received trastuzumab were to be analyzed for this outcome. Pharmacokinetic (PK) population comprised all participants who received at least one treatment dose of trastuzumab emtansine (in T-DM1 + P arm) or trastuzumab (in TCH + P arm), and had at least one post-treatment serum or plasma sample. Number of participants analyzed = Number of participants in PK Population evaluable for this outcome. Here ‘n’ signifies number of participants evaluable for specified category.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
15-30 minutes (min) post-study treatment infusion (infusion duration = 90 min) on Day 1 of Cycle 1 and 6 (each cycle = 21 days) in neoadjuvant period
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Notes [8] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Trastuzumab was administered in this arm only. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Cmax of Trastuzumab Emtansine and Total Trastuzumab [9] | ||||||||||||||||
End point description |
Only participants who received trastuzumab emtansine were to be analyzed for this outcome. PK population. Number of participants analyzed = Number of participants in the PK Population evaluable for this outcome measure. Here ‘n’ signifies number of participants evaluable for specified category.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
15-30 min post-study treatment infusion (infusion duration = 90 min) on Day 1 of Cycle 1 and 6 (each cycle = 21 days) in neoadjuvant period
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Notes [9] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Trastuzumab emtansine was administered in this arm only. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Minimum Observed Serum Concentration (Cmin) of Trastuzumab Emtansine and Total Trastuzumab [10] | ||||||||||||
End point description |
Only participants who received trastuzumab emtansine were to be analyzed for this outcome. PK population. Number of participants analyzed = Number of participants in the PK population evaluable for this outcome measure. Here ‘n’ signifies number of participants evaluable for specified category.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-study treatment infusion (0 hours [hr]) (infusion duration = 90 min) on Day 1 of Cycle 6 (cycle length = 21 days) in neoadjuvant period
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Notes [10] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Trastuzumab emtansine was administered in this arm only. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Cmin of Trastuzumab [11] | ||||||||
End point description |
Only participants who received trastuzumab were to be analyzed for this outcome. PK population. Number of participants analyzed = Number of participants in PK Population with evaluable samples at a given timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-study treatment infusion (0 hr) (infusion duration = 90 min) on Day 1 of Cycle 6 (cycle length = 21 days) in neoadjuvant period
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Notes [11] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Trastuzumab was administered in this arm only. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Plasma N2’-Deacetyl-N2’-(3-mercapto-1-oxopropyl)-Maytansine (DM1) Concentrations [12] | ||||||||||||||
End point description |
DM1 is the metabolite of trastuzumab emtansine. Only participants who received trastuzumab emtansine were to be analyzed for this outcome. PK population. Number of participants analyzed = Number of participants in the PK population evaluable for this outcome measure.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-study treatment infusion (0 hr) (infusion duration = 90 min) on Day 1 of Cycle 1 (cycle length = 21 days); 15-30 min post-study treatment infusion on Day 1 of Cycle 1 and 6 in neoadjuvant period
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Notes [12] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Trastuzumab emtansine was administered in this arm only. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Serum Levels of Plasma DM1-Containing Catabolites Concentrations (in ng/mL) (Nonreducible Thioether Linker [MCC]-DM1 and Lysine [Lys]-MCC-DM1) | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-study treatment infusion (0 hr) (infusion duration = 90 min) on Day 1 of Cycle 1 (cycle length = 21 days) in neoadjuvant period; 15-30 min post-study treatment infusion on Day 1 of Cycle 1 and 6 in neoadjuvant and adjuvant period
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Notes [13] - The data for this endpoint will be reported after final analysis. [14] - The data for this endpoint will be reported after final analysis. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants With Anti-Therapeutic Antibodies (ATA) to TDM-1 [15] | ||||||||||||
End point description |
Participants were considered post-baseline ATA positive if they had ATAs post-baseline that were either treatment-induced or treatment-enhanced. Participants had treatment-induced ATAs if they had a negative or missing ATA result at baseline, and at least one positive ATA result post-baseline. Participants had treatment-enhanced ATAs if they had a positive ATA result at baseline, and at least one positive ATA result post-baseline that was greater than or equal to (>/=) 0.60 titer units higher than the result at baseline. ITT population, including participants from T-DM1 + P arm only. Number of participants analyzed = participants evaluable for this outcome measure. Here ‘n’ signifies number of participants evaluable for specified category.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (Pre-TDM-1 [0 hr] infusion [infusion duration = 90 min] on Day 1 of Cycle 1); post-baseline (Pre-TDM-1 infusion [0 hr] on Day 1 of Cycle 6) (each cycle = 21 days) in neoadjuvant
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Notes [15] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Trastuzumab emtansine was administered in this arm only. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants With ATA to Trastuzumab | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (Pre-trastuzumab [0 hr] infusion [infusion duration = 90 min] on Day 1 of Cycle 1); post-baseline (Pre-trastuzumab infusion [0 hr] on Day 1 of Cycle 6) (each cycle = 21 days) in neoadjuvant and adjuvant period
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Notes [16] - The data for this endpoint will be reported after final analysis. [17] - The data for this endpoint will be reported after final analysis. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From Baseline (Day 1 Cycle 1) to Cycle 6 (each cycle = 21 days) in neoadjuvant period
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Adverse event reporting additional description |
Safety population was analyzed.
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Assessment type |
Non-systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
T-DM1 + P
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Reporting group description |
Participants received pertuzumab 840 mg (loading dose) and 420 mg (maintenance dose) IV infusion followed by trastuzumab emtansine 3.6 mg/kg IV infusion q3w for a total of 18 cycles (6 cycles of neoadjuvant period and 12 cycles of adjuvant period). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
TCH + P
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Reporting group description |
Participants received pertuzumab 840 mg (loading dose) and 420 mg (maintenance dose) IV infusion, trastuzumab 8 mg/kg (loading dose) and 6 mg/kg (maintenance dose) IV infusion, docetaxel 75 mg/m^2 IV infusion and carboplatin at a dose to achieve an AUC of 6 mg/mL*min IV infusion q3w for 6 cycles in neoadjuvant period. Participants received pertuzumab 840 mg (loading dose) and 420 mg (maintenance dose) IV infusion followed by trastuzumab 8 mg/kg (loading dose) and 6 mg/kg (maintenance dose) IV infusion q3w for rest of the cycles (12 cycles) in adjuvant period (up to a total of 18 cycles). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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21 Sep 2014 |
- Surgery was to be performed no later than 6 weeks after the last dose of neoadjuvant treatment instead of no later than 9 weeks.
- The inclusion criterion was updated to clarify that participants with multifocal tumors must have had all discrete tumors sampled and centrally confirmed as Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2)-positive.
- Exclusion criteria were updated to clarify the eligibility of participants with prior breast in situ cancers (lobular carcinoma in situ, ductal carcinoma in situ) and participants who have received prior local and/or systemic therapies for the treatment and prevention of breast cancer.
- Language was added to allow for the use of hematopoietic growth factors for primary prophylaxis as per National Comprehensive Cancer Network (NCCN)/European Society for Medical Oncology (ESMO) guidelines at the investigator’s discretion for patients in the TCH + P arm, and to allow for the use hematopoietic growth factors for secondary prophylaxis for participants in either treatment arm.
- For participants in the T-DM1 + P arm who receive optional adjuvant chemotherapy, language was included to prohibit treatment with trastuzumab in conjunction with anthracyclines.
- Language was added to clarify that any participant diagnosed with drug related interstitial lung disease/pneumonitis must discontinue treatment with trastuzumab emtansine. |
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06 Jul 2015 |
- To ensure integrity of the benefit-risk assessment in light of evolving data, language regarding the optional adjuvant chemotherapy for participants in the T-DM1 + P arm was updated from stating that adjuvant chemotherapy was allowed, to recommending
adjuvant chemotherapy for participants in the T-DM1 + P arm. Clarification was added regarding participants for whom chemotherapy was recommended, including participants who did not achieve tpCR, and had residual tumor less than (>) 1 centimeter (cm) and/or had residual nodal
disease.
- Language was updated to recommend the use of hematopoietic growth factors for primary prophylaxis for participants in the TCH + P.
- An interim evaluation of total pCR rates by the independent Data Monitoring Committee (iDMC) was specified to be performed to further ensure maintenance of a favorable benefit-risk profile.
- Language regarding patient-reported outcomes (PROs) was updated to further specify key treatment-related symptoms and the treatment impact for participants with early breast cancer (EBC). |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
The reported results are interim only. |