| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with lower and intermediate-1 risk myelodysplastic syndromes. |
| Ασθενείς με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα χαμηλού/ενδιάμεσου-Ι κινδύνου. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with lower and intermediate-1 risk myelodysplastic syndromes. |
| Ασθενείς με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα χαμηλού/ενδιάμεσου-Ι κινδύνου. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Evaluation of the proportion of patients with an increase of the platelet count (eltrombopag effect on platelet count), according to the international criteria.
Measurement of survival, differentiation and maturation characteristics of BMMCs & megakaryotic progenitor cells throughout the study’s duration. |
Προσδιορισμός του ποσοστού των ασθενών που θα αυξήσουν τον αριθμό των αιμοπεταλίων (επίδραση της ελτρομποπάγης στον αριθμό αιμοπεταλίων) με βάση τα διεθνή κριτήρια.
Προσδιορισμός χαρακτηριστικών επιβίωσης, διαφοροποίησης και ωρίμανσης (προς τη μεγακαρυοκυτταρική σειρά) των μυελικών προγονικών αιμοποιητικών κυττάρων, καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Safety and tolerability of eltrombopag.
2. Change in bone marrow blast counts from baseline and as well as differences in % of bone marrow blasts between the two groups.
3. Progression of disease.
4. Overall survival.
5. Number of platelet transfusions.
6. Duration of platelet transfusion-independence.
7. Incidence and severity of bleeding.
8. Changes in hemoglobin levels and neutrophil counts. |
1. Ασφάλεια και ανεκτικότητα της ελτρομποπάγης.
2. Αλλαγές στο ποσοστό των βλαστών σε σχέση με τις αρχικές τιμές και σύγκριση μεταξύ των 2 ομάδων.
3. Πρόοδος της νόσου.
4. Συνολική επιβίωση.
5. Ανάγκη μετάγγισης αιμοπεταλίων.
6. Διάρκεια της απεξάρτησης από μεταγγίσεις αιμοπεταλίων.
7. Σοβαρότητα και βαρύτητα των αιμορραγικών συμπτωμάτων.
8. Αιματολογική βελτίωση. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Eltrombopag pharmacokinetics (PK) in patients dosed >100 mg. |
| Θα χαρακτηρισθούν οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ελτρομποπάγης σε ασθενείς που λαμβάνουν δόση > 100 mg. |
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Adult subjects (≥ 18 years old) with low and intermediate-1 MDS type according to the WHO classification and IPSS.
2. Mean baseline platelet count <30x Gi/L or <50 Gi/L with bleeding manifestations.
3. Patients with data on platelet count, bleeding and platelet transfusions covering a period of at least 4 weeks before enrolment.
4. Bone marrow examination 4 weeks before randomization.
5. Supportive/palliative therapies such as cytokines (except for IL-11; oprelvekin), valproic acid and all-trans retinoic acid are allowed, provided those therapies have been at a stable dose for 4 weeks or were completed 4 weeks prior to enrolment into this study.
6. ECOG Status 0-2.
7. Adequate baseline liver and renal function defined by the criteria below:
• total bilirubin (except for Gilbert’s Syndrome) ≤ 1.5xULN
• ALT and AST ≤ 3xULN
• serum creatinine ≤ 1.5mg/dl or calculated creatinine clearance ≥ 40ml/min (calculated buy the Cockcroft and Gault Method)
8. Prothrombin time (PT/INR) and activated partial thromboplastin time (aPTT) must be within 80%-120% of the normal range at baseline.
9. Subject is practicing an acceptable method of contraception. Negative pregnancy test within 7 days of dosing.
10. Subject is able to understand and comply with protocol requirements and instructions.
11. Written informed consent according to the Helsinki Declaration. |
1. Ενήλικες ασθενείς (ηλικίας ≥18 ετών) με ΜΔΣ χαμηλού ή ενδιαμέσου-1 κινδύνου σύμφωνα με την κατάταξη κατά WHO και το IPSS.
2. Μέσος αριθμός αιμοπεταλίων κατά την ένταξη <30 Gi/L ή αριθμός αιμοπεταλίων <50 Gi/L με αιμορραγικές εκδηλώσεις.
3. Οι ασθενείς πρέπει να έχουν διαθέσιμα δεδομένα αναφορικά με τον αριθμό αιμοπεταλίων, τις αιμορραγικές εκδηλώσεις και τις μεταγγίσεις αιμοπεταλίων για μια περίοδο τουλάχιστον 4 εβδομάδων πριν την τυχαιοποίηση.
4. Οι ασθενείς πρέπει να έχουν διαθέσιμα δεδομένα από εξέταση μυελού των οστών η οποία να έχει γίνει εντός 4 εβδομάδων από την ένταξη στη μελέτη.
5. Υποστηρικτική/παρηγορητική θεραπεία όπως κυττοκίνες (εκτός της IL-11, οπρελβεκίνη) βαλπροϊκό οξύ, και all-trans ρετινοϊκό οξύ επιτρέπονται αρκεί να έχουν χορηγηθεί σε σταθερή δόση κατά τις τελευταίες 4 εβδομάδες ή να έχουν διακοπεί 4 εβδομάδες πριν την έναρξη της μελέτης.
6. Κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG 0-2.
7. Επαρκή ηπατική και νεφρική λειτουργία κατά την έναρξη της θεραπείας οριζόμενη από τα κάτωθι κριτήρια:
(α) ολική χολερυθρίνη 1.5xULN, εξαιρουμένου του συνδρόμου Gilbert ή περιπτώσεων που σαφώς δεν είναι ενδεικτικές ηπατικής ανεπάρκειας (π.χ. αύξηση της έμμεσης [αιμολυτικής] χολερυθρίνης και απουσία ανωμαλίας της ALT).
(β) ALT και AST 3xULN.
(γ) κρεατινίνη ορού 1.5 mg/dl ή κάθαρση κρεατινίνης 40 ml/λεπτό (υπολογισθείσα με τη μέθοδο Cockcroft και Gault).
8. Χρόνος προθρομβίνης (PT/INR) και ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aΡΤΤ) πρέπει να είναι εντός 80%-120% του φυσιολογικού κατά την ένταξη.
9. Οι γυναίκες είτε δεν πρέπει να έχουν τη βιολογική ικανότητα να τεκνοποιήσουν ή οι γυναίκες με ικανότητα τεκνοποίησης και οι άνδρες με αναπαραγωγική ικανότητα πρέπει να εφαρμόζουν αποδεκτές μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της μελέτης. Οι γυναίκες με ικανότητα τεκνοποίησης πρέπει να έχουν αρνητική δοκιμασία κύησης 7 ημέρες πριν τη χορήγηση της πρώτης δόσης της θεραπείας της μελέτης.
10. Οι ασθενείς πρέπει να είναι σε θέση να κατανοήσουν και να συμμορφώνονται με τις απαιτήσεις και οδηγίες του πρωτοκόλλου.
11. Οι ασθενείς πρέπει να έχουν υπογράψει το έντυπο συγκατάθεσης σύμφωνα με τους κανονισμούς της Διακήρυξης του Ελσίνκι. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subjects with intermediate-2 and high-risk MDS type according to the WHO classification and IPSS.
2. Patients not eligible for platelet transfusions.
3. Treatment with epigenetic or immunosuppressive therapy within 6 weeks of screening.
4. History of treatment for cancer with systemic chemotherapy and/or radiotherapy within the last 12 months.
5. History of treatment with romiplostim or other TPO-R agonists.
6. Pre-existing cardiovascular disease (including heart failure) or arrhythmia known to increase the risk of thromboembolic events (e.g. atrial fibrillation) or subjects with a QTc> 450 msec.
7. Bone marrow fibrosis that leads to an inability to aspirate marrow for assessment.
8. Subjects with Spleen size >16 cm.
9. Leukocytosis (>=25000 uL) prior to day 1 of treatment.
10. Subjects with known thrombophilic risk factors. Exception: Subjects for whom the potential benefits of participating in the study outweigh the potential risks of thromboembolic events, as determined by the investigator.
11. Previous treatment or known or suspected hypersensitivity to eltrombopag or its components.
12. Pregnant or lactating women. Women of childbearing potential must have a negative pregnancy test which is to be performed within 7 days of dosing.
13. Women of childbearing potential, including women whose last menstrual period was less than one year prior to screening, unable or unwilling to use adequate contraception from study start to one year after the last dose of protocol therapy. Adequate contraception is defined as abstinence, oral hormonal birth control, hormonal birth control injections, implants of etonogestrel or levonorgestrel, estrogenic vaginal ring, percutaneous contraceptive patches, intrauterine device, male partner sterilization if male partner is sole partner for that patient and male condom combined with a female diaphragm, either with or without a vaginal spermicide.
14. Male subjects unable or unwilling to use adequate contraception methods from study start to one year after the last dose of protocol therapy.
15. Current alcohol or drug abuse.
16. Treatment with an investigational drug within 30 days or 5 half-lives (whichever is longer) preceding the 1st dose of study medication.
17. Active and uncontrolled infections.
18. Subjects infected with HepB, HepC or HIV.
19. Subjects with liver cirrhosis. |
1. Ασθενείς με ΜΔΣ ενδιάμεσου-2 ή υψηλού κινδύνου σύμφωνα με την κατάταξη κατά WHO και το IPSS.
2. Ασθενείς που έχουν αντένδειξη για μετάγγιση αιμοπεταλίων.
3. Θεραπεία με επιγενετικούς ή ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες εντός 6 εβδομάδων από την ένταξη.
4. Ιστορικό συστηματικής χημειοθεραπείας και/ή ραδιοθεραπείας για κακοήθεια εντός των τελευταίων 12 μηνών από την ένταξη.
5. Ιστορικό θεραπείας με ρομιπλοστίμη ή άλλους αγωνιστές του υποδοχέα της θρομβοποιητίνης.
6. Προϋπάρχουσα καρδιαγγειακή νόσος (συμπεριλαμβανομένης της καρδιακής ανεπάρκειας) ή αρρυθμία που να αυξάνει το ρίσκο για θρομβοεμβολικά επεισόδια ή ασθενείς με QTc >450 msec.
7. Ίνωση του μυελού των οστών η οποία οδηγεί σε ανικανότητα αναρρόφησης μυελού για αξιολόγηση.
8. Οι ασθενείς με ψηλαφητό σπλήνα πρέπει να έχουν υποβληθεί σε υπερηχογράφημα σπληνός προκειμένου να επιβεβαιωθεί ότι το μέγεθος του σπλήνα είναι 16 cm. Οι ασθενείς με σπλήνα >16 cm δεν είναι κατάλληλοι για ένταξη στη μελέτη.
9. Λευκοκυττάρωση (25.000/uL) πριν την Ημέρα 1 της μελέτης.
10. Οι ασθενείς με γνωστούς θρομβοφιλικούς παράγοντες κινδύνου. Εξαίρεση: Ασθενείς για τους οποίους τα δυνητικά οφέλη που προκύπτουν από τη συμμετοχή στη μελέτη αντισταθμίζουν τους δυνητικούς κινδύνους θρομβοεμβολικών επεισοδίων κατά την κρίση του ερευνητή.
11. Προηγούμενη έκθεση στην ελτρομποπάγη ή ασθενείς με γνωστή ή υποψία υπερευαισθησίας στην ελτρομποπάγη ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχά της (μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, μαννιτόλη, πολυβινυλοπυρρολιδόνη, νατριούχο γλυκολικό άµυλο, στεατικό μαγνήσιο, υπρομελλόζη, διοξείδιο του τιτανίου, πολυαιθυλενογλυκόλη 400 και πολυσορβάτη 80).
12. Έγκυες ή θηλάζουσες γυναίκες. Γυναίκες με ικανότητα τεκνοποίησης πρέπει να έχουν αρνητική δοκιμασία κύησης 7 ημέρες πριν τη χορήγηση της πρώτης δόσης της θεραπείας της μελέτης.
13. Γυναίκες με ικανότητα τεκνοποίησης, συμπεριλαμβανομένων γυναικών των οποίων η τελευταία έμμηνος ρύση ήταν σε διάστημα μικρότερο του 1 χρόνου από την έναρξη της μελέτης, που δεν επιθυμούν να χρησιμοποιήσουν επαρκή μέτρα αντισύλληψης από την αρχή της μελέτης και για ένα έτος από την τελευταία δόση της θεραπείας. Ως επαρκής αντισύλληψη ορίζεται η αποχή, η χρήση δια του στόματος χορηγούμενων ορμονικών αντισυλληπτικών, οι εγχύσεις ορμονών, τα εμφυτεύματα λεβονοργεστρέλης, ο οιστρογονικός κολπικός δακτύλιος, τα διαδερμικά αντισυλληπτικά αυτοκόλλητα, οι ενδομήτριες συσκευές, η στείρωση του άρρενος συντρόφου, εφόσον αυτός είναι ο μοναδικός σύντροφος της ασθενούς και το ανδρικό προφυλακτικό σε συνδυασμό με γυναικείο διάφραγμα με ή χωρίς σπερμοκτόνο παράγοντα.
14. Άνδρες ασθενείς που δεν επιθυμούν να χρησιμοποιήσουν επαρκή μέτρα αντισύλληψης από την αρχή της μελέτης και για ένα έτος από την τελευταία δόση της θεραπείας.
15. Κατάχρηση αλκοόλ ή φαρμακευτικών ουσιών κατά την τρέχουσα περίοδο.
16. Θεραπεία με ερευνητικό φάρμακο εντός 30 ημερών ή 5 χρόνων ημίσειας ζωής (οποιοδήποτε είναι μεγαλύτερης διάρκειας) πριν τη χορήγηση της πρώτης δόσης της φαρμακευτικής αγωγής της μελέτης.
17. Ενεργές και μη ελεγχόμενες λοιμώξεις.
18. Ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας B, C ή τον ιό ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV).
19. Ασθενείς με κίρρωση ήπατος. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Evaluation of the platelet count throughout the duration of the study and evaluation of the type of response according to international criteria.
Measurement of platelet response parameters before treatment and at end of month 3, month 12 and month 24. |
| Προσδιορισμός του αριθμού των αιμοπεταλίων καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης και καθορισμός του τύπου της ανταπόκρισης σύμφωνα με τα διεθνή κριτήρια. Προσδιορισμός παραμέτρων αιμοποίησης τέλος μηνός 3, 12, 24 σε σύγκριση με την ημέρα 0. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the duration of the study. |
| Σε όλη τη διάρκεια της μελέτης. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Clinical examination findings, clinical follow-up, vital signs, laboratory tests and reported adverse events (including bleeding and transfusion-related AEs).
• Percentage of blasts in blood or/and bone marrow.
• Percentage of neutrophils, platelets, haemoglobin, appearance of chloroma, appearance of B symptoms.
• Disease response, disease progression, final outcome.
• Number of platelet transfusions.
• Duration of platelet transfusion-independence.
• Incidence and severity of bleeding (according WHO Bleeding Scale).
• Improvement in haemoglobin levels, platelets and neutrophil counts. |
Ευρήματα φυσικής εξέτασης, κλινική παρακολούθηση, ζωτικά σημεία, κλινικοεργαστηριακές εξετάσεις, και αναφορά ανεπιθύμητων συμβάντων (συμπεριλαμβανομένων των αιμορραγικών και των σχετιζόμενων με τις μεταγγίσεις ανεπιθύμητων συμβάντων).
Ποσοστό βλαστών στο αίμα ή/και στο μυελό.
Ποσοστό ουδετερόφιλων, αριθμό αιμοπεταλίων, συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης, εμφάνιση χλωρώματος, εμφάνιση Β-συμπτωματολογίας.
Ανταπόκριση της νόσου, εξέλιξη της νόσου, τελική έκβαση.
Αριθμός μεταγγίσεων αιμοπεταλίων.
Διάρκεια της απεξάρτησης από μεταγγίσεις αιμοπεταλίων.
Εμφάνιση και βαρύτητα της αιμορραγίας μετρούμενη με τη χρήση της Κλίμακας Αιμορραγίας του WHO.
Αιματολογική βελτίωση (αιμοπετάλια, ουδετερόφιλα και αιμοσφαιρίνη). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the duration of the study. |
| Σε όλη τη διάρκεια της μελέτης. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Τυχαιοποιημένη έναντι της τοπικά αποδεκτής υποστηρικτικής θεραπείας (μετάγγιση αιμοπεταλίων). |
| Randomized against the locally acceptable support therapy (platelet transfusion). |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
Print
