Clinical Trial Results:
A randomized, double-blind, 104-weeks treatment study to evaluate the efficacy, safety, tolerability and pharmacokinetics of telbivudine oral solution and tablets in children and adolescents with compensated HBeAg-positive and negative chronic hepatitis B virus infection
Summary
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EudraCT number |
2012-004942-14 |
Trial protocol |
GB GR BG |
Global end of trial date |
09 Jan 2019
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
21 Sep 2019
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First version publication date |
24 Jul 2019
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CLDT600A2306
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02058108 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma AG
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Sponsor organisation address |
CH-4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, Novartis.email@novartis.com
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, Novartis.email@novartis.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
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EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-000065-PIP01-07 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
09 Jan 2019
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
09 Jan 2019
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective was to demonstrate the antiviral efficacy of telbivudine compared to placebo in pediatric patients by determining the percentage of patients achieving serum HBV DNA level of <300 copies/mL (51 IU/mL) at Week 24.
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
31 Oct 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 18
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 17
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 11
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Worldwide total number of subjects |
53
|
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EEA total number of subjects |
22
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
29
|
||
Adolescents (12-17 years) |
24
|
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Adults (18-64 years) |
0
|
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From 65 to 84 years |
0
|
||
85 years and over |
0
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
This study was conducted in 20 centers in 7 countries: Bulgaria (2), Greece (1), Israel (2), Republic of Korea (1), Romania (5), Turkey (4) and Ukraine (5 sites). | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Patients were stratified by age group (2 to < 6 years, 6 to <12 years and 12 to <18 years) and HBV DNA level (low and high). At the baseline visit, eligible patients were randomized in a 24-week double blind period to telbivudine or placebo in a ratio 5:1. At Week 24 (visit 6), all patients were unblinded and HBV DNA level were assessed. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
|
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
|
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
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Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Telbivudine | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients of any age and weight< 30kg: telbivudine oral solution (20 mg/mL): 20 mg/kg up to 600 mg q.d corresponding to weight (kg) x1mL, p.o. once daily Patients < 12 years old and weight≥ 30kg: telbivudine oral solution (20mg/mL), 600 mg/day corresponding to 30 mL p.o. once daily Patients ≥ 12 years old and weight ≥ 30kg: telbivudine film-coated tablet, 600 mg/day, corresponding to 1 tablet p.o. once daily | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Telbivudine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Oral solution
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Patients of any age and weight< 30kg: telbivudine oral solution (20 mg/mL): 20 mg/kg up to 600 mg q.d corresponding to weight (kg) x1mL, p.o. once daily Patients < 12 years old and weight≥ 30kg: telbivudine oral solution (20mg/mL), 600 mg/day corresponding to 30 mL p.o. once daily
|
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Investigational medicinal product name |
Telbivudine
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Patients ≥ 12 years old and weight ≥ 30kg: telbivudine film-coated tablet, 600 mg/day, corresponding to 1 tablet p.o. once daily
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Arm title
|
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients of any age and weight < 30kg: placebo oral solution corresponding to weight (kg) x1mL, p.o. once daily Patients < 12 years old and weight ≥ 30kg: placebo oral solution corresponding to 30 mL p.o. once daily Patients ≥ 12 years old and weight ≥ 30kg: placebo tablet, corresponding to 1 tablet p.o. once daily. Placebo randomized patients were offered optional telbivudine administration at week 24. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Placebo match to LDT600 600 mg film-coated tablets
|
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Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Oral solution
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Placebo to match LDT600 20mg/mL oral solution
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Notes [1] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: Placebo randomized patients were offered optional telbivudine administration at week 24. 5 Placebo randomized patients switched to Telbivudine after Week 24. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Telbivudine
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Reporting group description |
Patients of any age and weight< 30kg: telbivudine oral solution (20 mg/mL): 20 mg/kg up to 600 mg q.d corresponding to weight (kg) x1mL, p.o. once daily Patients < 12 years old and weight≥ 30kg: telbivudine oral solution (20mg/mL), 600 mg/day corresponding to 30 mL p.o. once daily Patients ≥ 12 years old and weight ≥ 30kg: telbivudine film-coated tablet, 600 mg/day, corresponding to 1 tablet p.o. once daily | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
|
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Reporting group description |
Patients of any age and weight < 30kg: placebo oral solution corresponding to weight (kg) x1mL, p.o. once daily Patients < 12 years old and weight ≥ 30kg: placebo oral solution corresponding to 30 mL p.o. once daily Patients ≥ 12 years old and weight ≥ 30kg: placebo tablet, corresponding to 1 tablet p.o. once daily. Placebo randomized patients were offered optional telbivudine administration at week 24. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
|
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Reporting group title |
Telbivudine
|
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Reporting group description |
Patients of any age and weight< 30kg: telbivudine oral solution (20 mg/mL): 20 mg/kg up to 600 mg q.d corresponding to weight (kg) x1mL, p.o. once daily Patients < 12 years old and weight≥ 30kg: telbivudine oral solution (20mg/mL), 600 mg/day corresponding to 30 mL p.o. once daily Patients ≥ 12 years old and weight ≥ 30kg: telbivudine film-coated tablet, 600 mg/day, corresponding to 1 tablet p.o. once daily | ||
Reporting group title |
Placebo
|
||
Reporting group description |
Patients of any age and weight < 30kg: placebo oral solution corresponding to weight (kg) x1mL, p.o. once daily Patients < 12 years old and weight ≥ 30kg: placebo oral solution corresponding to 30 mL p.o. once daily Patients ≥ 12 years old and weight ≥ 30kg: placebo tablet, corresponding to 1 tablet p.o. once daily. Placebo randomized patients were offered optional telbivudine administration at week 24. |
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End point title |
Number of patients achieving serum HBV DNA level of <300 copies/mL (51 IU/mL) at Week 24 | ||||||||||||
End point description |
The primary objective of this study was to demonstrate the antiviral efficacy of telbivudine compared to placebo in pediatric patients (2- < 18 years) by determining the percentage of patients achieving serum HBV DNA level of <300 copies/mL (51 IU/mL) at Week 24.
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
Week 24
|
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Statistical analysis title |
Week 24 HBV DNA level of <300 copies/mL (51 IU/mL) | ||||||||||||
Statistical analysis description |
HBV DNA level of <300 copies/mL (51 IU/mL) at Week 24
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Comparison groups |
Telbivudine v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
49
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
[1] | ||||||||||||
P-value |
= 1 | ||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||
Point estimate |
-0.3
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-37.03 | ||||||||||||
upper limit |
36.75 | ||||||||||||
Notes [1] - Missing assessment imputed using the closest available assessment |
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End point title |
Number of patients achieving HBV DNA< 300 copies/mL (51 IU/mL) at Week 52 and Week 104 | ||||||||||||||||||
End point description |
The antiviral efficacy at Weeks 52 and 104 was to be evaluated by: a) the proportion of patients achieving HBV DNA <300 copies/mL (51 IU/mL) at Week 52 and Week 104; b) the proportion of patients achieving HBV DNA < Lower Limit of Quantification (LLOQ), <1000 copies/ml (or 200 IU/mL), <10,000 copies/ml (or 2 000 IU/mL) and ≥10,000 copies/mL (or 2 000 IU/mL) at Week 24, 52 and 104; c) the proportion of patients achieving Serum HBV DNA reduction from baseline; d) the time to achieve HBV DNA <300 copies/mL (51 IU/mL); e) the proportion of patients with Primary non-response. Due to early termination of the study and limited number of enrolled patients on track to complete 52 weeks of participation (8 patients overall), only descriptive analysis performed at Week 52 and Week 104.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 52, Week 104
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of patients whose baseline ALTs were abnormal and subsequently normalized at Week 24, 52 and 104 | |||||||||||||||||||||
End point description |
The biochemical response at Weeks 24, 52 and 104 was to be evaluated by the proportion of patients whose baseline ALTs were abnormal (defined as ALT >1 x Upper Limit of Normal [ULN]) and subsequently normalized. Due to early termination of the study and limited number of enrolled patients on track to complete 52 weeks of participation (8 patients overall), only descriptive analysis performed at Week 52 and Week 104.
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|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 24, Week 52, Week 104
|
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Statistical analysis title |
ALT levels at Week 24 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
ALT levels at Week 24
|
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Comparison groups |
Telbivudine v Placebo
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
42
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.2984 | |||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
32.43
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
-14.62 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
74.6 |
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End point title |
Number of patients with HBeAg loss, HBeAg seroconversion at Week 24, 52 and 104 | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The serological response at Weeks 24, 52 and 104 was to be evaluated by: a) the proportion of HBeAg positive patients at baseline who subsequently have HBeAg loss and HBeAg seroconversion (defined as loss of HBeAg with detectable HBeAb); b) the proportion of HBsAg positive patients at baseline who subsequently have HBsAg loss and HBsAg seroconversion (defined as loss of HBsAg with detectable HBsAb). Due to early termination of the study and limited number of enrolled patients on track to complete 52 weeks of participation (8 patients overall), only descriptive analysis performed at Week 52 and Week 104.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 24, Week 52, Week 104
|
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|||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
HBeAg loss at Week 24 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
HBeAg loss at Week 24
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Telbivudine v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
41
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
2.7
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-53.7 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
60.2 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
HBeAg seroconversion at Week 24 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
HBeAg seroconversion at Week 24
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Telbivudine v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
41
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
2.7
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-53.7 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
60.2 |
|
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End point title |
Number of patients with HBsAg loss, HBsAg seroconversion at Week 24, 52 and 104 | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The serological response at Weeks 24, 52 and 104 was to be evaluated by: a) the proportion of HBeAg positive patients at baseline who subsequently have HBeAg loss and HBeAg seroconversion (defined as loss of HBeAg with detectable HBeAb); b) the proportion of HBsAg positive patients at baseline who subsequently have HBsAg loss and HBsAg seroconversion (defined as loss of HBsAg with detectable HBsAb). Due to early termination of the study and limited number of enrolled patients on track to complete 52 weeks of participation (8 patients overall), only descriptive analysis performed at Week 52 and Week 104.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 24, Week 52, Week 104
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
HBsAg loss at Week 24 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
HBsAg loss at Week 24
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Telbivudine v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
48
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
2.44
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-37.54 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
42.17 |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Number of patients achieving a composite endpoints (HBV DNA < 300 copies/mL (51 IU/mL), ALT normalization and HBeAg seroconversion) at Week 52 and 104 | ||||||||||||||||||
End point description |
The proportion of patients achieving composite endpoints at Week 52 and 104 was to be evaluated by the proportion of patients achieving: a) HBV DNA <300 copies/mL (51 IU/mL); b) ALT normalization and HBeAg seroconversion for HBeAg positive patients only; c) HBV DNA <300 copies/mL (51 IU/mL) and ALT normalization for HBeAg negative patients. Due to early termination of the study and limited number of enrolled patients on track to complete 52 weeks of participation (8 patients overall), only descriptive analysis performed at Week 52 and Week 104.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 52, Week 104
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Number of patients achieving cumulative rate of virological breakthrough (VB) at Week 52 and 104 | ||||||||||||||||||
End point description |
The assessment of virological breakthrough (VB) was to be evaluated by: a) the cumulative rate of patients with confirmed VB at Week 52 and Week 104; b) the time to VB. Due to early termination of the study and limited number of enrolled patients on track to complete 52 weeks of participation (8 patients overall), only descriptive analysis performed at Week 52 and Week 104.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 52, Week 104
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
Number of Participants with treatment emergent genotypic resistance associated with VB, or in patients with HBV DNA≥300 copies/mL (51 IU/mL) at Week 24 and discontinued from the study | ||||||||||||||||||
End point description |
Assessment of the presence of treatment emergent genotypic resistance (confirmed by genotypic sequencing) associated with virological breakthrough over the study period, or in patients with HBV DNA≥300 copies/mL (51 IU/mL) at Week 24 and discontinued from the study treatment (or at discontinuation if prior to Week 24 for subjects with at least 16 weeks of LDT treatment)
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||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 24
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Treatment emergent genotypic resistance at Week 24 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Treatment emergent genotypic resistance at Week 24
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Telbivudine v Placebo
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
49
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||
P-value |
= 1 | ||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
2.5
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-37.05 | ||||||||||||||||||
upper limit |
41.83 |
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End point title |
Number of Participants with On-Treatments Adverse Events, Serious Adverse Events, and Death | |||||||||||||||||||||
End point description |
Evaluation of the safety and tolerability of Telbivudine defined by AEs, SAEs, adverse events of special interest (AESI) (including muscle related events) and death; laboratory evaluations specifically on-treatment and post-treatment ALT flares, incidence and clinical significance of CK elevations; growth and development (linear growth and sexual maturation); development of liver decompensation and/or HCC. Only descriptive analysis performed.
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|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From first dose of study treatment to 30 days after last dose of study treatment, up to 112 weeks
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|||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events and serious adverse events were collected for the maximum actual duration of treatment exposure and follow up for a participant per the protocol for approximately 112 weeks.
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Adverse event reporting additional description |
AEs occurring in patients in the Initial Placebo group were assigned to either Placebo or Telbivudine (LdT) treatment based on their onset date:
- Placebo: AEs with onset before the first date of LdT treatment after switching+patients who did not switch to LdT
- LdT: AEs with onset date on or after the first date of LdT treatment after switching
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.1
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On Placebo
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On Ldt
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On Ldt | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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All Ldt
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 2% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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05 Mar 2015 |
Amendment 1 was issued after the inclusion of 35.3% of patients and introduced the following changes:
• Update inclusion criteria for children enrolled in the Republic of South Korea by specified age groups to align with the availability of alternative treatments for CHB infection for the specified age groups (which eliminated children 12 years of age or older from study participation in South Korea).
• Clarify serum ALT criteria for study inclusion. Eliminate the inclusion criterion for patients with normal ALT levels to substantiate moderate to severe hepatic inflammation by histology report or FibroScan.
• Eliminate acute infection with herpes simplex virus (HSV) as exclusion criteria.
• Eliminate duplication of list of viral causes of infectious hepatitis (Exclusion Criteria 7 and 12).
• Clarify the management of patient discontinuation and premature patient withdrawal.
• Remove the Serum ALT requirements for eligibility criteria for placebo treated patients to start telbivudine treatment at Week 28.
• Reduce the number of assays to rule out other viral infections with a potential to cause hepatitis in order to align the protocol with current diagnostic practices and to reduce required blood volume for diagnostic tests.
• Extend screening period up to 10 weeks in cases of operational or administrative issues. |
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22 Nov 2016 |
Amendment 2 was issued at that time enrolment was already placed on temporary halt. It added clarifications on the role of Data Monitoring Committee (DMC) and add clarifying wording for the timing of interim analyses.
Amendment stated while planned DMC convened regularly to review safety analyses, committee could also request and review additional safety and /or efficacy analyses where appropriate. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
Due to early termination of the study and limited number of enrolled patients on track to complete 52 weeks of participation (8 patients overall), no formal analysis of Weeks 52 and 104 long-term efficacy endpoints (only descriptive analysis). |