| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Mild to moderate dementia of Alzheimer type (DAT) |
| Demencia de tipo Alzheimer (DTA) de leve a moderada |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Mild to moderate dementia of Alzheimer type (DAT) |
| Demencia de tipo Alzheimer (DTA) de leve a moderada |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10012292 |
| E.1.2 | Term | Dementia of the Alzheimer's type NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The objective of this trial is the global risk-benefit assessment of Cerebrolysin as compared to donepezil in patients with mild to moderate dementia of Alzheimer type (DAT). In addition, a traditional approach will be taken based on an evaluation of the separate risk and benefit domains in comparison with donepezil |
| El objetivo de este ensayo es evaluar el riesgo/beneficio global de la cerebrolisina en comparación con el donepecilo en pacientes con demencia de tipo Alzheimer (DTA) de leve a moderada. Además, se seguirá un enfoque tradicional en función de una evaluación de los dominios de riesgo y beneficio por separado en comparación con el donepecilo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Safety as compared to donepezil will be analyzed stand-alone by determining, whether the Cerebrolysin group shows non-inferiority with regard to the combined primary safety endpoints. |
| Se analizará independientemente la seguridad en comparación con el donepecilo, determinando si el grupo de cerebrolisina muestra la no inferioridad con respecto a los criterios principales de valoración de seguridad combinados. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Diagnosis and Main Criteria for Inclusion
1. Male and female patients ?50 years of age
2. Diagnosis of probable mild to moderate Alzheimer?s disease according to DSM-IV-TR and NINCDS-ADRDA criteria (see section 18.2.1)
3. Screening MMSE score between 15 and 24, both inclusive
4. Modified Hachinski Ischemic score of ?4
5. Hamilton Depression Scale score ?10
6. Brain computerized tomography (CT) or brain magnetic resonance imaging (MRI) scans within 12 months prior to screening without evidence of infection, infarction, or other focal lesions and without clinical symptoms suggestive of intervening neurological disease. If no brain CT or brain MRI is available, a brain MRI shall be performed to exclude other causes of dementia-like syndromes. Patients who have had a single, clinically silent lacunar infarct are eligible provided the lacunar infarct is not felt to be responsible for the patient?s symptoms, is less than 1 cm maximal diameter in any dimension, is not present in hippocampus of either hemisphere, head of the left caudate, or the thalamus. Patients with scans showing atrophy, ventricular enlargement or mild to moderate white matter changes (involving up to approximately 25% of hemispheric white matter) are eligible in the study if otherwise normal
7. Adequate visual and auditory acuity to allow neuropsychological testing
8. Sufficient language skills to complete all testing without assistance of a language interpreter
9. Ability to perform all sections of the ADAS-cog
10. Good general health without additional diseases expected to interfere with the study
11. Normal B12, folic acid, VDRL, and TSH or without any clinically significant laboratory abnormalities that would be expected to interfere with the study
12. ECG and chest x-ray if available without clinically significant laboratory abnormalities that would be expected to interfere with the study.
13. Patient is not of childbearing potential (i.e., women must be two years postmenopausal or surgically sterile)
14. Responsible caregiver (individual who continuously attends to the needs of the person or dependent adult), who agrees to be present during administration of study drug, monitor the patient?s compliance with study procedures and adverse events, accompanies the patient to all clinical visits and is willing and able to perform questionnaires as required by the study protocol
15. Written informed consent obtained from the patient and caregiver (and legally authorized representative or guardian if different from caregiver) prior to entry into the study (Screening Visit) |
Diagnóstico y criterios principales de inclusión
1. Pacientes hombres y mujeres ?50 años
2. Diagnóstico de enfermedad de Alzheimer probable de leve a moderada de acuerdo con los criterios de DSM-IV-TR y NINCDS-ADRDA (ver sección 18.2.1)
3. Puntuación en la selección en el MMSE entre 15 y 24, ambos inclusive
4. Puntuación en la escala isquémica de Hachinski modificada ?4
5. Puntuación en la escala de depresión de Hamilton ?10
6. Tomografía computarizada (TC) de cerebro o resonancia magnética (RM) de cerebro en los 12 meses anteriores a la selección sin indicios de infección, infarto u otras lesiones focales y sin síntomas clínicos que apunten a enfermedad neurológica en este tiempo. Si no se cuenta con una TC de cerebro o una RM de cerebro, se debe realizar una RM de cerebro para descartar otras causas de síndromes de tipo demencia. Los pacientes que hayan tenido un solo infarto lacunar clínicamente silente serán elegibles siempre que no se piense que el infarto lacunar sea el responsable de los síntomas del paciente, tenga menos de 1 cm de diámetro máximo en cualquier dimensión, no se encuentre en el hipocampo de ningún hemisferio, en la cabeza del caudado izquierdo o en el tálamo. Los pacientes con exploraciones que muestren atrofia, hipertrofia ventricular o cambios en la sustancia blanca de leves a moderados (que afecten aproximadamente al 25 % de la sustancia blanca del hemisferio) son elegibles para el estudio si lo demás es normal
7. Agudeza visual y auditiva adecuada para poder realizar las pruebas neuropsicológicas
8. Capacidad suficiente del lenguaje para poder realizar todas las pruebas sin la ayuda de un intérprete del lenguaje
9. Poder realizar todas las secciones de la escala ADAS-cog
10. Buen estado general de salud sin otras enfermedades que puedan interferir en el estudio
11. Valores de B12, ácido fólico, VDRL y TSH normales o sin ninguna anomalía de laboratorio clínicamente significativa que pueda interferir en el estudio
12. ECG y radiografía de tórax, si se dispone de ella, sin ninguna anomalía de laboratorio clínicamente significativa que pueda interferir en el estudio
13. Paciente sin capacidad de gestación (es decir, las mujeres deben llevar dos años posmenopáusicas o estar esterilizadas quirúrgicamente)
14. Cuidador responsable (persona que atienda de forma continuada las necesidades del enfermo o del adulto dependiente), que acepte estar presente durante la administración del medicamento del estudio, vigile el cumplimiento del paciente con los procedimientos del estudio y los acontecimientos adversos, acompañe al paciente a todas las visitas clínicas y quiera y pueda rellenar los cuestionarios de la forma requerida por el protocolo del estudio
15. Haber obtenido el consentimiento informado por escrito del paciente y del cuidador (y del representante o tutor legalmente autorizado si no es la misma persona que el cuidador) antes de entrar en el estudio (visita de selección) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion criteria
1. Any abnormalities associated with significant central nervous disease other than Alzheimer?s Disease (e.g. Parkinson?s Disease, epilepsy, multi-infarct
dementia, Huntington?s Disease, brain tumor, progressive supranuclear palsy, seizure disorder, subdural hematoma, multiple sclerosis, history of head injury with loss of consciousness for a longer period than one day within the past five years, or with residual effects) or focal lesions, which may be responsible for the cognitive status of the patient such as infectious disease, space-occupying lesions, normal pressure hydrocephalus
2. Severe psychotic features, confusion, agitation or behavioral problems within the last three months that could lead to difficulties complying with the protocol
3. Delusional symptoms are often characteristic of Alzheimer?s disease, but patients with symptoms so pronounced that they warrant an alternative
psychiatric diagnosis are excluded
4. History of alcohol or substance abuse or dependence within the past two years (DSM-IV-TR criteria, see also sections 18.3.1 and 18.3.2)
5. History of schizophrenia, schizoaffective disorder, bipolar affective disorder (DSM-IV-TR criteria)
6. History of newly identified major depressive disorder within eight weeks before Screening Visit (DSM-IV-TR) (see also exclusion criteria 11 and inclusion
criteria 5)
7. Any significant systemic illness (or unstable medical condition that could lead to difficulties complying with the protocol). Patients with a history of systemic cancer within the past two years are excluded
8. History of myocardial infarction in the past year or unstable or severe cardiovascular disease, including uncontrolled hypertension
9. Any clinically significant laboratory abnormalities on the battery of screening tests (hematology, blood chemistry, urinalysis, ECG, chest x-ray (if available))
10. Uncontrolled insulin-requiring diabetes or non-insulin dependent diabetes mellitus (HbA 1c >10.0)
11. Use of any concomitant medication that could affect functioning of the CNS or interfere with efficacy assessment including:
- Cerebrolysin and/or donepezil, and/or other cholinesterase inhibitors, memantine or other NMDA antagonists and/or other investigational
medications within four weeks prior to Baseline
- Anticonvulsant or stimulating agents within the past four weeks
- Use of systemic corticosteroids for more than one week within three months prior to Baseline
- Anti-Parkinsonian agents (e.g., Sinemet®, amantadine, bromocriptine, pergolide and selegiline) within two months prior to Baseline
- Treatment with high potency antipsychotics or narcotic analgesics within four weeks prior to Baseline
- Cimetidine within four weeks prior to Baseline
- Sedatives more frequently than two times per week for anxiety or restlessness within four weeks prior to Baseline
- No sedatives are allowed within 12 hours before performing clinical evaluation scales
- Hypnotics more frequently than 3 times per week within four weeks prior to Baseline
- Antidepressants prescribed for period shorter than four weeks prior to screening, and/or unstable dosages within four weeks before the Screening Visit
- Monoaminooxidase inhibitors within four weeks prior to Baseline Visit
- Nootropics, and products on basis of Ginkgo Biloba, within four weeks prior to Baseline
12. Patients who in the Investigator?s opinion would not comply with study procedures
13. Patients with fragile or thin veins who may not be able to receive many i.v. infusions
14. Patients who in the past have not tolerated treatment with 10 mg donepezil or treatment with a corresponding dose of another cholinesterase inhibitor
15. Patients with history of any epileptic seizure
16. Patients with known or suspected hypersensitivity to Cerebrolysin, donepezil hydrochloride, piperidine derivates or any of the IMPs?excipients. |
Criterios de exclusión
1. Cualquier anomalía asociada a una enfermedad del sistema nervioso central significativa que no sea la enfermedad de Alzheimer (p. ej.: enfermedad de Parkinson, epilepsia, demencia multiinfarto, enfermedad de Huntington, tumor cerebral, parálisis supranuclear progresiva, trastorno convulsivo, hematoma subdural, esclerosis múltiple, antecedentes de traumatismo craneal con pérdida de conocimiento durante más de un día en los últimos cinco años, o con efectos residuales) o lesiones focales, que puedan ser responsables del estado cognitivo del paciente tales como enfermedades infecciosas, lesiones ocupantes de espacio, hidrocefalia de presión normal
2. Características psicóticas graves, confusión, agitación o problemas de conducta en los últimos tres meses que puedan causar problemas con el cumplimiento del protocolo
3. Los síntomas de delirio suelen ser característicos de la enfermedad de Alzheimer, aunque se excluirá a los pacientes con síntomas tan pronunciados que puedan justificar un diagnóstico psiquiátrico alternativo
4. Antecedentes de abuso o de dependencia de alcohol u otras sustancias en los últimos dos años (criterios DSM-IV-TR, ver también secciones 18.3.1 y 18.3.2)
5. Historia de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno afectivo bipolar (criterios DSM-IV-TR)
6. Historia de trastorno depresivo mayor recientemente identificado en las ocho semanas anteriores a la visita de selección (DSM-IV-TR) (ver también el criterio de exclusión 11 y el criterio de inclusión 5)
7. Cualquier enfermedad sistémica significativa (o una enfermedad médica inestable que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo). Están excluidos los pacientes con historia de cáncer sistémico en los últimos dos años
8. Historia de infarto de miocardio en el último año o enfermedad cardiovascular grave o inestable, incluida la hipertensión no controlada
9. Cualquier anomalía de laboratorio clínicamente significativa en la serie de pruebas de selección (hematología, bioquímica sanguínea, análisis de orina, ECG, radiografía de tórax, si se dispone)
10. Diabetes insulinodependiente no controlada o diabetes mellitus no insulinodependiente (HbA1c >10,0)
11. Cualquier medicamento concomitante que pueda afectar al funcionamiento del SNC o interferir en la evaluación de eficacia, incluidos los siguientes:
-Cerebrolisina y/o donepecilo, y/u otros inhibidores de la colinesterasa, memantina u otros antagonistas del ácido N-metil-D-aspártico y/u otros medicamentos en investigación en las cuatro semanas anteriores a la visita basal
-Anticonvulsivantes o estimulantes en las últimas cuatro semanas
-Uso de corticoesteroides sistémicos durante más de una semana en los tres meses anteriores a la visita basal
-Antiparkinsonianos (p. ej.: Sinemet®, amantadina, bromocriptina, pergolida y selegilina) en los dos meses anteriores a la visita basal
-Tratamiento con antipsicóticos de alta potencia o con analgésicos narcóticos en las cuatro semanas anteriores a la visita basal
-Cimetidina en las cuatro semanas anteriores a la visita basal
-Sedantes con una frecuencia mayor a dos veces por semana para la ansiedad o la agitación en las cuatro semanas anteriores a la visita basal
-No está permitido el uso de sedantes en las 12 horas anteriores a la realización de las escalas de evaluación clínica
-Hipnóticos con una frecuencia mayor a 3 veces por semana en las cuatro semanas anteriores a la visita basal
-Antidepresivos prescritos para un periodo más corto que cuatro semanas antes de la selección, y/o dosis inestables en las cuatro semanas anteriores a la visita de selección Inhibidores de la
-monoaminooxidasa en las cuatro semanas anteriores a la visita basal
-Nootrópicos y productos obtenidos del Ginkgo Biloba, en las cuatro semanas anteriores a la visita basal
12. Pacientes que según la opinión del investigador no cumplirían los procedimientos del estudio
13. Pacientes con venas frágiles o finas que no podrían recibir muchas perfusiones IV
14. Pacientes que en el pasado no han tolerado el tratamiento con 10 mg de donepecilo o el tratamiento con una dosis equivalente de otro inhibidor de la colinesterasa
15. Pacientes con historia de cualquier crisis epiléptica
16. Pacientes con hipersensibilidad conocida o sospechada a la cerebrolisina, al clorhidrato de donepecilo, a los derivados de la piperidina o cualquiera de los excipientes de los medicamentos en investigación. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Global risk-benefit as compared to donepezil will be analyzed by determining whether the Cerebrolysin group shows a statistically significant non-inferiority with regard to the combined primary safety and efficacy endpoints (weighted multivariate ensemble).The endpoints will be combined by a global multivariate non-parametric procedure, weighting the safety and efficacy part 50:50 (regarding equally balancing risk and benefit see also O?Neill, FDA [O?Neill R 2008]). The individual weights are given as follows:
Risk (relative sum of weight factors: 6)
- (1) Proportion of patients with at least one AE during the main part of the study (Week 24), weight factor: 1
- (2) Proportion of patients with at least one SAE during the main part of the study (Week 24), weight factor: 2
- (3) Proportion of patients with premature discontinuation due to adverse event during the main part of the study (Week 24), weight factor: 3
Benefit (relative sum of weight factors: 6)
- (4) ADAS-cog changes Week 24, weight factor: 3
- (5) CIBIC+ Week 24, weight factor: 3
Thus, a total of 6 weighting points is given to the safety ensemble, and a total of 6 weighting points is also given to the efficacy ensemble, resulting in an overall 50:50 weighting of risk and benefit. This way, a combined and equally balanced global test for risk and benefit is obtained.
The weighting of the safety endpoints within the multivariate safety ensemble is the same as described above for the global risk-benefit assessment (AE: weight factor 1, SAE: weight factor 2, premature discontinuation due to AE: weight factor 3).
The multiple level alpha of the study (multiple level of significance) is defined as alpha = 0.025 (one-sided). |
Se analizará el riesgo/beneficio global en comparación con el donepecilo, determinando si el grupo de cerebrolisina muestra una no inferioridad estadísticamente significativa con respecto a los criterios principales de valoración de eficacia y seguridad combinados (conjunto de múltiples variables ponderadas). Los criterios de valoración se combinarán utilizando un procedimiento no paramétrico y de múltiples variables global, con ponderación para las partes de seguridad y eficacia 50:50 (con respecto al equilibrio equitativo del riesgo y beneficio, ver también O?Neill, FDA [O?Neill R 2008]).
Los factores de ponderación individuales son los siguientes:
Riesgo (suma relativa de los factores de ponderación: 6)
-(1) Proporción de pacientes con al menos un AA durante el estudio (semana 24), factor de ponderación: 1
-(2) Proporción de pacientes con al menos un AAG durante el estudio (semana 24), factor de ponderación: 2
-(3) Proporción de pacientes con discontinuación anticipada debido a un acontecimiento adverso durante el estudio (semana 24), factor de ponderación: 3
Beneficio (suma relativa de los factores de ponderación: 6)
-(4) Cambios en ADAS-cog en la semana 24, factor de ponderación: 3
-(5) CIBIC+ en la semana 24, factor de ponderación: 3
Por lo tanto, se asigna un total de 6 puntos de ponderación al conjunto de seguridad y se asigna asimismo un total de 6 puntos de ponderación al conjunto de eficacia, produciendo una ponderación global 50:50 de riesgo y beneficio. De esta forma, se obtiene una prueba global combinada y equitativamente equilibrada del riesgo y beneficio.
Además, se analizará independientemente la seguridad en comparación con el donepecilo, determinando si el grupo de cerebrolisina muestra la no inferioridad con respecto a los criterios principales de valoración de seguridad combinados. La ponderación de los criterios de valoración de seguridad dentro del conjunto de seguridad de múltiples variables es la misma que la anteriormente descrita para la evaluación global de riesgo/beneficio (AA: factor de ponderación 1, AAG: factor de ponderación 2, discontinuación prematura debido a AA: factor de ponderación 3).
El valor alfa de niveles múltiples del estudio (nivel de significación múltiple) se define como alfa = 0,025 (unilateral). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy:
o ADAS-cog responders at Visit 5
o ADAS-cog+ responders at Visit 5
o CIBIC+ responders at Visit 5
o Change from Baseline in ADAS-cog+ at Visit 5
o Change from Baseline in ADCS-ADL at Visit 5
o Change from Baseline in NPI at Visit 5
o Change from Baseline in QoL-AD at Visit 5
o Change from Baseline in the LARS at Visit 5
o Change from Baseline in the LARS-I at Visit 5
Safety:
o Adverse events
o Vital signs
o Laboratory tests (hematology, blood chemistry, urinalysis) |
EFICACIA:
o Respondedores en ADAS-cog en la visita 5
o Respondedores en ADAS-cog+ en la visita 5
o Respondedores en CIBIC+ en la visita 5
o Cambio en ADAS-cog+ en la visita 5 con respecto al valor basal
o Cambio en ADCS-ADL en la visita 5 con respecto al valor basal
o Cambio en NPI en la visita 5 con respecto al valor basal
o Cambio en QoL-AD en la visita 5 con respecto al valor basal
o Cambio en LARS en la visita 5 con respecto al valor basal
o Cambio en LARS-I en la visita 5 con respecto al valor basal
SEGURIDAD:
o Acontecimientos adversos
o Constantes vitales
o Análisis de laboratorio (hematología, bioquímica sanguínea, análisis de orina) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Austria |
| Canada |
| Chile |
| Germany |
| Mexico |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Patient Last Visit |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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