| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10015037 |
| E.1.2 | Term | Epilepsy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of LCM administered concomitantly with 1 to <=3 AEDs in subjects with epilepsy >=4 years to <17 years of age who currently have uncontrolled partial onset seizures. |
| Determinar la eficacia de la lacosamida coadministrada con otros antiepilépticos (como mínimo uno y como máximo tres) en sujetos epilépticos de >=4 y < 17 años que tengan crisis parciales sin controlar |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the safety and tolerability of LCM in subjects >=4 years to <17 years of age. |
| Determinar la seguridad y la tolerabilidad de la lacosamida en sujetos >=4 y < 17 años de edad |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1).An Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) approved written Informed Consent form is signed and dated by the parent(s) or legal representative. The Informed Consent form or a specific Assent form, where required, will be signed and dated by minors.
2). Subject/legal representative is considered reliable and capable of adhering to the protocol (eg, able to understand and complete diaries), visit schedule, and medication intake according to the judgment of the investigator.
3). Subject is male or female from >=4 years to <17 years of age.
4). Subject has a diagnosis of epilepsy with partial-onset seizures. The results of >=1 prior electroencephalogram (EEG) AND 1 prior magnetic resonance imaging/computerized tomography scan should be consistent with the above diagnosis.
5). Subject has been observed to have uncontrolled partial-onset seizures after an adequate course of treatment (in the opinion of the investigator) with >=2 AEDs (concurrently or sequentially).
6). Subject must have been observed to have on average >=2 partial onset seizures per 28 days with seizure free phase no longer than 21 days in the 8 week period prior to entry into the Baseline Period. During this study, subjects must have reported >=2 partial onset seizures during the 8 week prospective Baseline Period to be eligible for randomization at Visit 2. (Note: In the case of simple partial onset seizures, only those seizures with motor signs will be counted towards meeting the inclusion criterion).
7). Subject is on a stable dosage regimen of 1 to <=3 AEDs. The daily dosage regimen of concomitant AED therapy must be kept constant for a period of >=4 weeks prior to the Baseline Period.
8). Vagal nerve stimulation is allowed and will not be counted as a concomitant AED. The VNS device must be implanted for >=6 months before Visit 1, and the device settings must be stable for >=4 weeks before Visit 1 and be kept stable during the Baseline Period. Use of the VNS device magnet is allowed. |
1. Firma y fecha, por parte del padre/madre o del representante legal, del documento de consentimiento informado aprobado por el comité ético de investigación clínica (CEIC). Los menores firmarán un documento de consentimiento especial en los territorios donde así lo exija la legislación.
2. Capacidad del sujeto o del representante legal para cumplir con el protocolo (p. ej., entender y cumplimentar los diarios), con el calendario de visitas y con la toma de la medicación, según determine el investigador.
3. Sexo masculino o femenino y edad >=4 años y <17 años.
4. Diagnóstico de epilepsia con crisis de inicio parcial. Los resultados de >=1 electroencefalograma (EEG) Y una resonancia magnética/tomografía computarizada deben ser compatibles con dicho diagnóstico.
5. Crisis parciales sin controlar durante un curso de tratamiento adecuado (según estime el investigador) con >=2 antiepilépticos (asociados o uno después del otro).
6. Promedio de >=2 crisis parciales por período de 28 días, sin que los lapsos sin crisis superen los 21 días, dentro de las 8 semanas anteriores a la inclusión en el período basal. En este ensayo, los sujetos deben referir >=2 crisis parciales durante el período basal prospectivo de 8 semanas para poder pasar a la aleatorización en la visita 2.
(Nota: En el caso de las crisis parciales simples, a efectos de este criterio de inclusión sólo contarán las que cursen con signos motores.)
7. Tratamiento estable con entre 1 y <=3 antiepilépticos. La dosis diaria de los antiepilépticos concomitantes debe haberse mantenido constate durante >=4 semanas antes del período basal.
8. Se permite la electroestimulación del nervio vago (ENV), pero no contará como un antiepiléptico concomitante. El dispositivo de ENV debe haberse implantado >=6 meses antes de la visita 1 y la configuración debe mantenerse inalterada durante >=4 semanas antes de la visita 1 y durante todo el período basal. Se permite el empleo de un imán para el implante de ENV. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects are not permitted to enroll in the study if any of the following criteria is met:
1). Subject has previously participated in this study or subject has been assigned to LCM in a previous LCM study.
2). Subject has participated in another study of an investigational medicinal product (IMP) or a medical device within <=2 months of Visit 1 or is currently participating in another study of an IMP or a medical device.
3). Subject has any medical or psychiatric condition that, in the opinion of the investigator, could jeopardize or would compromise the subject?s ability to participate in this study.
4). Subject >=6 years of age has a lifetime history of suicide attempt (including an actual attempt, interrupted attempt, or aborted attempt), or has suicidal ideation in the past 6 months as indicated by a positive response (?Yes?) to either Question 4 or Question 5 of the Columbia Suicide Severity Rating Scale (C SSRS) at Screening.
5). Subject has a known hypersensitivity to any component of the IMP or has ever received LCM.
6). Female subject who is pregnant or nursing, and/or a female subject of childbearing potential who is not surgically sterile or does not practice 1 highly effective method of contraception (according to International Conference on Harmonisation [ICH] guidance defined as those that result in a failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly), unless sexually abstinent, for the duration of the study. Female subject of childbearing potential taking enzyme inducing antiepileptic drugs (EI AEDs: carbamazepine, phenytoin, barbiturates, primidone, topiramate, oxcarbazepine) who is not surgically sterile or does not practice 1 highly effective method of contraception according to the WHO recommendation (ie, depot medroxyprogesterone acetate, norethisterone enantate, intrauterine devices, combined injectables, and progestogen implants) with administration of EI AEDs OR does not practice 2 combined methods of contraception (ie, combined hormonal contraception plus barrier method with spermicidal agent), unless sexually abstinent, for the duration of the study.
7). Subject has a medical condition that could be expected in the opinion of the investigator to interfere with drug absorption, distribution, metabolism, or excretion.
8). Subject has experienced febrile seizures exclusively. The occurrence of febrile seizures in addition to other unprovoked seizures is not exclusionary.
9). Subject is on a ketogenic or other specialized diet. If the subject was on a specialized diet in the past, they must be off the diet for >=2 months prior to the Baseline Period.
10). Subject has an alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), or total bilirubin level >=2 times the upper limit of normal (ULN), or creatinine clearance less than 50mL/min.
11). Subject has a clinically relevant ECG abnormality, in the opinion of the investigator (eg, second or third degree heart block at rest or a corrected QT interval [QTc] greater than 450ms).
12). Subject has hemodynamically significant congenital heart disease.
13). Subject has an arrhythmic heart condition requiring medical therapy.
14). Subject has a known history of severe anaphylactic reaction or serious blood dyscrasias.
15). Subject has nonepileptic events that could be confused with seizures.
16). Subject has a current diagnosis of Lennox-Gastaut syndrome, primary generalized epilepsy, mixed seizure disorder (partial and primarily generalized seizures), or purely nocturnal seizures.
17). Subject has a history of convulsive status epilepticus <=2 months prior to the Baseline Period.
18). Subject has been treated with vigabatrin and experienced any vision loss. Subjects who have received vigabatrin in the past must have documentation of an assessment for vision loss prior to study entry or documentation of why visual field testing cannot be performed.
19). Subject has been treated with felbamate and has experienced any serious toxicity issues (defined as liver failure, aplastic anemia) with this treatment. Subjects treated with felbamate for <12 months are excluded. Note: any subject who has been treated with felbamate for >=12 months and has not experienced serious toxicity issues is eligible.
20). Subject has epilepsy secondary to a progressing cerebral disease or any other progressively neurodegenerative disease, such as Rasmussen syndrome.
21). Subject has a medically documented history of alcohol or drug abuse.
22). Subject has a known sodium channelopathy, such as Brugada syndrome.
23). Subject has an acute or sub acutely progressive central nervous system disease. Subject has epilepsy secondary to a progressing cerebral disease or any other progressively neurodegenerative disease (malignant brain tumor or Rasmussen Syndrome). |
1.Participación anterior en este mismo ensayo clínico o exposición anterior a la lacosamida en otro ensayo clínico.
2.Participación en otro estudio con un fármaco (PEI) o producto sanitario en fase de investigación en los <=2 meses antes de la visita 1 o participación actual en otro estudio con un PEI o producto sanitario en fase de investigación.
3. Enfermedad física o psiquiátrica que, a juicio del investigador, ponga en entredicho la salud del sujeto o su capacidad de participar en este ensayo clínico.
4. En el caso de los sujetos >=6 años, antecedentes de intento de suicidio en cualquier momento de su vida (intentos activos, interrumpidos o abortados) o ideas suicidas en los últimos 6 meses según la respuesta afirmativa («sí») a las preguntas 4 ó 5 de la escala de Columbia para la evaluación del riesgo de suicidio (C-SSRS) en el momento de la selección.
5. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente del PEI o antecedentes de tratamiento con lacosamida.
6. En el caso de las chicas, embarazo o lactancia materna; si ya han pasado la menarquia, deben haberse sometido a una esterilización quirúrgica, comprometerse a emplear un método anticonceptivo de gran eficacia (según la definición de la Conferencia Internacional de Armonización [ICH]: métodos cuyo índice de fracaso sea inferior al 1% anual si se utilizan de forma correcta) o abstenerse por completo de mantener relaciones sexuales durante el ensayo. Las chicas que sean fértiles y tomen antiepilépticos que sean inductores enzimáticos (carbamazepina, fenitoína, barbitúricos, primidona, topiramato, oxcarbazepina) deben haberse sometido a una esterilización quirúrgica, comprometerse a emplear un método anticonceptivo de gran eficacia según lo recomendado por la OMS (acetato de medroxiprogesterona, enantato de noretisterona, dispositivo intrauterino, inyecciones combinadas e implantes de progestágeno) O BIEN practicar 2 métodos anticonceptivos al mismo tiempo (p. ej., un anticonceptivo hormonal junto con un método mecánico de barrera y espermicida) durante todo el ensayo, salvo que se comprometan a abstenerse de mantener relaciones sexuales.
7. Trastorno que vaya a dificultar la absorción, la distribución, el metabolismo o la eliminación del fármaco según determine el investigador.
8. Crisis de tipo exclusivamente febril. No se considera criterio de exclusión la presencia de crisis febriles junto con otras crisis idiopáticas.
9. Dieta cetógena u otra dieta especializada. Si el sujeto ha seguido una dieta especializada con anterioridad, debe haberla terminado >=2 meses antes del período basal.
10.Concentración de alanina-aminotransferasa (ALAT), aspartato-aminotransferasa (ASAT) o bilirrubina total >=2 × límite superior de la normalidad (LSN) o aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min.
11.Alteración electrocardiográfica de relevancia clínica según determine el investigador (p. ej., bloqueo cardíaco de 2.º o 3.er grado en reposo o intervalo QT corregido [QTc] superior a 450 ms).
12.Cardiopatías congénitas de relevancia hemodinámica.
13.Arritmias cardíacas que requieran medicación.
14.Antecedentes de reacción anafiláctica grave o discrasias sanguíneas graves.
15.Crisis no epilépticas que puedan confundirse con convulsiones.
16.Síndrome de Lennox-Gastaut, epilepsia primaria generalizada, trastorno convulsivo mixto (crisis parciales y con generalización primaria) o crisis meramente nocturnas.
17.Antecedentes de estado epiléptico convulsivo en los <=2 meses anteriores al período basal.
18.Antecedentes de pérdida de visión durante el tratamiento con vigabatrina. Si el sujeto ha recibido vigabatrina con anterioridad, debe efectuarse un estudio oftalmológico antes de la inclusión en el ensayo o justificar el motivo de no realizar una prueba del campo visual.
19.Antecedentes de efectos tóxicos graves durante el tratamiento con felbamato (insuficiencia hepática, anemia aplásica). No podrán participar los sujetos tratados con felbamato durante <12 meses. Nota: pueden participar los sujetos que lleven >=12 meses en tratamiento con felbamato si no han sufrido efectos tóxicos graves.
20.Epilepsia secundaria a una encefalopatía progresiva o a otra enfermedad neurodegenerativa, como por ejemplo el síndrome de Rasmussen.
21.Antecedentes documentados de alcoholismo o toxicomanías.
22.Canalopatía del sodio documentada, por ejemplo síndrome de Brugada.
23.Enfermedad progresiva del sistema nervioso central, aguda o subaguda; epilepsia secundaria a una encefalopatía progresiva o a otra enfermedad neurodegenerativa (como por ejemplo tumor cerebral o síndrome de Rasmussen). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1).The change in partial onset seizure-frequency per 28 days from Baseline to the Maintenance Period.
2).Adverse events reported spontaneously by the subject and/or caregiver (including parent/legal guardian) or observed by the investigator
3).Subject withdrawals due to AEs |
1) Variación de la frecuencia de las crisis parciales por lapso de 28 días, entre el período basal y el de mantenimiento.
2) Acontecimientos adversos referidos espontáneamente por el sujeto o el cuidador (padres o tutores) u observados por el investigador.
3) Retirada de sujetos por causa de los AA. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1).From Baseline to the Maintenance Period (16 weeks)
2).From Baseline to End of the Treatment (24 weeks)
3).From Baseline to End of the Treatment (24 weeks) |
1) Desde el periodo basal hasta el periodo de mantenimiento (16 semanas)
2) Desde el periodo basal hasta el fin del tratamiento (24 semanas)
3) Desde el periodo basal hasta el final del tratamiento (24 semanas) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1). Proportion of responders, where a responder is a subject experiencing a 50% or greater reduction in partial onset seizure frequency from Baseline to the Maintenance Period.
2).Proportion of subjects experiencing a >=25% to <50%, 50% to 75%, or >75% reduction in partial onset seizure frequency from Baseline to the Maintenance Period.
3). Change in partial onset seizure frequency per 28 days from Baseline to the entire treatment (ie, Titration+Maintenance Periods)
4). Proportion of subjects experiencing a >=25% to <50%, 50% to 75%, or >75% reduction in partial onset seizure frequency from Baseline through the entire treatment period.
5).Proportion of subjects experiencing no change in partial onset seizure frequency (between <25% reduction and <25% increase) from Baseline through the entire treatment period.
6).Proportion of subjects experiencing an increase in partial onset seizure frequency of ?25% from Baseline through the entire treatment period.
7).Change in partial onset seizure frequency per 28 days by seizure type from Baseline through the entire treatment period.
8).Proportion of seizure free days during the Maintenance Period for subjects who entered the Maintenance Period.
9).Proportion of subjects who achieved ?seizure free? status (yes/no) for subjects who completed the Maintenance Period. |
1) Proporción de sujetos que responden, entendiendo por respuesta una reducción >=50% de la frecuencia de las crisis parciales entre el período basal y el de mantenimiento.
2)Proporción de sujetos que presentan una reducción >=25% e < 50%, entre el 50% y el 75% o > 75% en la frecuencia de las crisis parciales entre el período basal y el final del de mantenimiento.
3) Variación de la frecuencia de las crisis parciales por lapso de 28 días, entre el período basal y todo el tratamiento (suma de los períodos de ajuste y mantenimiento).
4)Proporción de sujetos que presentan una reducción >=25% e < 50%, entre el 50% y el 75% o > 75% en la frecuencia de las crisis parciales entre el período basal y todo el tratamiento
5) Proporción de sujetos que no presentan variación en la frecuencia de las crisis parciales (entre una reducción < 25% y un aumento < 25%) entre el período basal y todo el tratamiento (suma de los períodos de ajuste y mantenimiento).
6) Proporción de sujetos que presentan un aumento >= 25% en la frecuencia de las crisis parciales entre el período basal y todo el tratamiento (suma de los períodos de ajuste y mantenimiento).
7) Variación de la frecuencia de las crisis parciales por lapso de 28 días, entre el período basal y todo el tratamiento (suma de los períodos de ajuste y mantenimiento), por tipo de crisis.
8) Proporción de días sin crisis durante el período de mantenimiento, entre los sujetos que ingresen a dicho período.
9) Proporción de sujetos que consiguen la ausencia de crisis (sí/no), entre los que finalizan el período de mantenimiento. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1).From Baseline to the Maintenance Period
2).From Baseline to the Maintenance Period
3).From Baseline through the entire treatment (ie, Titration+Maintenance Periods).
4).From Baseline through the entire treatment (ie, Titration+Maintenance Periods).
5).From Baseline through the entire treatment (ie, Titration+Maintenance Periods).
6).From Baseline through the entire treatment (ie, Titration+Maintenance Periods).
7).From Baseline through the entire treatment (ie, Titration+Maintenance Periods).
8).From week 8 of the study (visit n° 6) to week 16 of the study (visit n°8).
9).At the end of Maintenance Period (wk 16). |
1) Desde el per. basal hasta el per. de mantenimiento
2). Desde el per. basal hasta el per. de mantenimiento
3) Desde el per. basal hasta el tto. completo (es decir, período de ajuste + periodo de mantenimiento)
4) Desde el per. basal hasta el tto. completo (es decir, período de ajuste + periodo de mantenimiento)
5) Desde el per. basal hasta el tto. completo (es decir, período de ajuste + periodo de mantenimiento)
6) Desde el per. basal hasta el tto. completo (es decir, período de ajuste + periodo de mantenimiento)
7) Desde el per. basal hasta el tto. completo (es decir, período de ajuste + periodo de mantenimiento)
8) Desde la semana 8 del estudio (visita nº 6) hasta la semana 16 del estudio (visita nº 8)
9) Al final del periodo de mantenimiento (semana 16) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 62 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Colombia |
| European Union |
| Korea, Republic of |
| Thailand |
| Israel |
| Russian Federation |
| Switzerland |
| Taiwan |
| Turkey |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| Ultima visita del último paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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