| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or refractory Waldenström’s Macroglobulinemia. |
| Υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική μακροσφαιριναιμία Waldenström. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Relapsed or refractory Waldenström’s Macroglobulinemia. |
| Υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική μακροσφαιριναιμία Waldenström. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Overall Response Rate (ORR) to the OFC combination regimen in patients with relapsed or refractory WM. |
| Συνολικό Ποσοστό Ανταπόκρισης (ORR) με το σχήμα OFC σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΜW. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To determine complete, partial and minor response rates for treatment with OFC in patients with relapsed or refractory WM.
2. To determine the safety and toxicity profile for treatment with OFC in patients with relapsed or refractory WM.
3. To determine overall survival (OS), progression-free survival (PFS), duration of response, and time to next treatment for treatment with OFC in patients with relapsed or refractory WM.
4. To determine the incidence and characteristics (if present), of an “IgM flare” for treatment with OFC in patients with relapsed or refractory WM. |
1. Να προσδιοριστούν τα ποσοστά πλήρους, μερικής και ελάσσονος ανταπόκρισης για τη θεραπεία με OFC σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΜW.
2. Να προσδιοριστεί η ασφάλεια και το προφίλ τοξικότητας για θεραπεία με OFC σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΜW.
3. Να προσδιοριστεί η συνολική επιβίωση (OS), η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), η διάρκεια της ανταπόκρισης, και ο χρόνος έως την επόμενη θεραπεία για τη θεραπεία με OFC σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΜW.
4. Να προσδιοριστεί η συχνότητα και τα χαρακτηριστικά (αν υπάρχουν), μιας "έξαρσης της IgM" για τη θεραπεία με OFC σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΜW. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Voluntary written informed consent before performance of any study-related procedure not part of normal medical care, with the understanding that consent may be withdrawn by the subject at any time without prejudice to future medical care.
2. Clinicopathological diagnosis of Waldenström’s macroglobulinemia (WM) as defined by “Consensus Panel One” of the Second International Workshop on Waldenström’s macroglobulinemia (Owen, Treon et al. 2003):
• IgM monoclonal gammopathy of any concentration.
• Bone marrow infiltration by small lymphocytes showing plasmacytoid/plasma cell differentiation.
• Intertrabecular pattern of bone marrow infiltration.
• Surface IgM+ CD5+ CD10- CD19+ CD20+ CD22+ CD23- CD25+ CD27+ FMC7+ CD103- CD138- immunophenotype*.
*Variations from this immunophenotypic profile can occur.
All patients with the diagnosis of Waldenstrom’s Macroglobulinemia will be evaluable for response according to the response criteria.
3. Patients must have at least one of the following indications to initiate treatment as defined by “Consensus Panel Two” recommendations from the Second International Workshop on Waldenstrom’s Macroglobulinemia (Kyle, Treon et al. 2003):
• Recurrent fever, night sweats, weight loss, fatigue.
• Hyperviscosity.
• Lympadenopathy which is either symptomatic or bulky (≥ 5cm in maximum diameter).
• Symptomatic hepatomegaly and/or splenomegaly.
• Symptomatic organomegaly and/or organ or tissue infiltration.
• Peripheral neuropathy due to WM.
• Symptomatic cryoglobulinemia.
• Cold agglutinin anemia.
• Immune hemolytic anemia and/or thrombocytopenia.
• Nephropathy related to WM.
• Amyloidosis related to WM.
• Hemoglobin ≤ 10g/dL.
• Platelet count <100x109/L.
• Serum monoclonal protein > 5g/dL even with no symptoms.
4. Measurable disease as defined by a monoclonal IgM paraprotein level greater than 1000mg/dl.
5. At least one prior systemic treatment for WM, which should have been concluded at least 4 weeks prior to enrolment. Prior plasmapheresis to control hyperviscosity is not considered as a systemic therapy.
6. CD20 positive disease based on any previous bone marrow immunohistochemistry or flow cytometric analysis performed up to 3 months prior to enrollment.
7. Age > 18 years of age.
8. ECOG PS of 2 at study entry and a life expectancy of greater than 3 months.
9. Karnofsky performance status ≥ 60.
10. Ability to adhere to study visit schedule and other protocol requirements.
11. Adequate organ function as defined by:
• Absolute neutrophil count > 1000/µl unless the result of bone marrow infiltration by WM.
• Platelet count > 50.000 /µl.
• ALT and AST < 2.5 times the institutional ULN.
• Total bilirubin < 1.5 times the institutional ULN unless the result of Gilbert’s disease.
• Serum creatinine ≤ 1.5mg/dl or calculated creatinine clearance ≥ 40ml/min (calculated by the Cockcroft and Gault Method).
12. Disease free of other malignancies for 3 years with exception of basal cell carcinoma of the skin, incidental histological finding of prostate cancer (TNM stage of T1a or T1b) or cervical cancer in situ. |
1. Ενυπόγραφη γραπτή συγκατάθεση πριν από την εκτέλεση οποιασδήποτε διαδικασίας σχετιζόμενη με τη μελέτη που δεν αποτελεί μέρος της συνήθους ιατρικής φροντίδας, με την προϋπόθεση ότι η συγκατάθεση μπορεί να ανακληθεί από τον ασθενή ανά πάσα στιγμή χωρίς καμία επίπτωση επί των μελλοντικών δικαιωμάτων για ιατρική περίθαλψη.
2. Κλινικοπαθολογική διάγνωση της μακροσφαιριναιμίας Waldenström (ΜW), όπως ορίζεται από τον «Πίνακα Συναίνεσης 1" της 2ης Διεθνούς Ημερίδας για τη μακροσφαιριναιμία Waldenström (Owen, Treon et al. 2003):
o IgM μονοκλωνική γαμμαπάθεια οποιασδήποτε συγκέντρωσης.
o Διήθηση στο μυελό των οστών από μικρά λεμφοκύτταρα που δείχνουν λεμφοπλασματοκυτταρική διαφοροποίηση.
o Δοκιδώδες μοτίβο διήθησης του μυελού των οστών.
o Αντιγόνο επιφάνειας IgM + CD5 + CD10-CD19 + CD20 + CD22 + CD23-CD25 + CD27 + FMC7 + CD103-CD138-ανοσοφαινότυπος*.
* Παραλλαγές στο προφίλ ανοσοφαινότυπου μπορεί να συμβούν.
Όλοι οι ασθενείς με τη διάγνωση της ΜW θα αξιολογηθούν ως προς την ανταπόκριση, σύμφωνα με τα καθιερωμένα κριτήρια ανταπόκρισης.
Οι ασθενείς θα πρέπει να έχουν τουλάχιστον μία από τις ακόλουθες ενδείξεις για την έναρξη της θεραπείας, όπως ορίζεται από τον «Πίνακα Συναίνεσης 2" της 2ης Διεθνούς Ημερίδας για τη μακροσφαιριναιμία Waldenström (Kyle, Treon et al. 2003):
• Επαναλαμβανόμενο πυρετό, νυκτερινή εφίδρωση, απώλεια βάρους, κόπωση.
• Υπεργλοιότητα.
• Λεμφαδενοπάθεια είτε είναι συμπτωματική ή ογκώδης (≥ 5 εκατοστά μέγιστη διάμετρο).
• Συμπτωματική ηπατομεγαλία ή / και σπληνομεγαλία.
• Συμπτωματική οργανομεγαλία και /ή όργανο ή διήθηση των ιστών.
• Περιφερική νευροπάθεια λόγω της ΜW.
• Αναιμία εκ ψυχροσυγκολλητικών.
• Συμπτωματική Αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία.
• Αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία ή / και θρομβοπενία.
• Νεφροπάθεια που σχετίζεται με ΜW.
• Αμυλοείδωση που σχετίζεται με ΜW.
• Αιμοσφαιρίνη ≤ 10 g/dl.
• Αριθμός αιμοπεταλίων <100x109/L.
•Μονοκλωνική πρωτεΐνη ορού> 5g/dL ακόμη και χωρίς συμπτώματα.
Μετρήσιμη νόσος, όπως ορίζεται από ένα μονοκλωνικό επίπεδο παραπρωτεϊνης IgM μεγαλύτερη από 1000 mg/dl.
3. Τουλάχιστον μία προηγούμενη συστεμική θεραπεία για ΜW, η οποία θα πρέπει να έχει ολοκληρωθεί τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν από την ένταξη. Προηγούμενη πλασμαφαίρεση για να ελεγχθεί η υπεργλοιότητα δεν θεωρείται συστηματική θεραπεία.
4. CD20 θετική νόσος με βάση οποιαδήποτε προηγούμενη ανοσοϊστοχημεία μυελού των οστών ή ανάλυση κυτταρομετρίας ροής να έχει εκτελεστεί μέχρι και 3 μήνες πριν από την ένταξη.
5. Ηλικία> 18 ετών.
6. Κατάσταση ικανότητας κατά ECOG 2 κατά την έναρξη της μελέτης και αναμενόμενη διάρκεια ζωής μεγαλύτερη των 3 μηνών.
7. Κατάσταση ικανότητας σύμφωνα με την Κλίμακα Karnofsky ≥ 60.
8. Δυνατότητα να τηρήσει το χρονοδιάγραμμα επισκέψεων της μελέτης και τις άλλες απαιτήσεις του πρωτοκόλλου.
9. Επαρκής λειτουργία των οργάνων, όπως ορίζεται από:
• Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων >1000/μl εκτός αν είναι αποτέλεσμα διήθησης του μυελού των οστών από ΜW.
• Αριθμός αιμοπεταλίων >50.000/μl.
• ALT και AST <2,5 φορές του ULN του εργαστηρίου.
• Ολική χολερυθρίνη <1,5 φορές του ULN του εργαστηρίου, εκτός αν είναι αποτέλεσμα νόσου Gilbert.
• Κρεατινίνη ορού ≤ 1.5mg/dl ή υπολογισμός κάθαρσης κρεατινίνης ≥ 40ml/min (υπολογίζεται με τη μέθοδο Cockcroft και Gault).
Ελεύθερος άλλων κακοηθειών για 3 χρόνια με εξαίρεση βασικοκυτταρικό καρκίνωμα του δέρματος, τυχαία ιστολογικά ευρήματα καρκίνου του προστάτη (TNM στάδιο της T1a ή T1b) ή του τραχήλου της μήτρας in situ. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Screening liver tests:
- total bilirubin >1.5 times upper normal limit (unless due to WM involvement of liver or a known history of Gilbert’s disease).
- ALT >2.5 times upper normal limit (unless due to WM involvement of liver).
- alkaline phosphatase >2.5 times upper normal limit (unless due to WM involvement of the liver).
2. Chronic or current active infectious disease requiring systemic antibiotics, antifungal, or antiviral treatment such as, but not limited to, chronic renal infection, chronic chest infection with bronchiectasis, tuberculosis and active Hepatitis C.
3. Other past or current malignancy. Subjects who have been free of malignancy for at least 5 years, or have a history of completely resected non-melanoma skin cancer, or successfully treated in situ carcinoma are eligible.
4. Clinically significant cardiac disease including unstable angina, acute myocardial infarction within six months prior to randomization, congestive heart failure (NYHA III-IV), and arrhythmia unless controlled by therapy, with the exception of extra systoles or minor conduction abnormalities.
5. Significant concurrent, uncontrolled medical condition including, but not limited to, renal, hepatic, gastrointestinal, endocrine, pulmonary, neurological, cerebral or psychiatric disease which in the opinion of the investigator may represent a risk for the patient.
6. History of significant cerebrovascular disease or ongoing event with active symptoms or sequelae.
7. Known HIV positive.
8. Previous treatment or known or suspected hypersensitivity to ofatumumab.
9. Any known contra-indication to any drug of the chemotherapy regimen.
10. Subjects who have current active hepatic or biliary disease (with exception of patients with Gilbert's syndrome, asymptomatic gallstones, liver metastases or stable chronic liver disease per investigator assessment).
11. Positive serology for Hepatitis B (HB) defined as a positive test for HBsAg. In addition, if negative for HBsAg but HBcAb positive (regardless of HBsAb status), a HB DNA test will be performed and if positive the subject will be excluded.
12. Positive serology for hepatitis C (HC) defined as a positive test for HCAb, in which case reflexively perform a HC RIBA immunoblot assay on the same sample to confirm the result.
13. Treatment with any known non-marketed drug substance or experimental therapy within 5 terminal half-lives or 4 weeks prior to enrollment, whichever is longer, or currently participating in any other interventional clinical study.
14. Known or suspected inability to comply with a study protocol.
15. Pregnant or lactating women. Women of childbearing potential must have a negative pregnancy test at screening.
16. Women of childbearing potential, including women whose last menstrual period was less than one year prior to screening, unable or unwilling to use adequate contraception from study start to one year after the last dose of protocol therapy. Adequate contraception is defined as hormonal birth control, intrauterine device, double barrier method or total abstinence.
17. Male subjects unable or unwilling to use adequate contraception methods from study start to one year after the last dose of protocol therapy. |
1. Ηπατικές εξετάσεις αξιολόγησης:
o ολική χολερυθρίνη> 1,5 φορές πάνω από το φυσιολογικό όριο (εκτός αν οφείλεται σε συμμετοχή της ΜW στο ήπαρ ή σε γνωστό ιστορικό της νόσου Gilbert).
o ALT> 2,5 φορές πάνω από το φυσιολογικό όριο (εκτός αν οφείλεται σε συμμετοχή της ΜW στο ήπαρ).
o αλκαλική φωσφατάση> 2,5 φορές πάνω από το φυσιολογικό όριο (εκτός αν οφείλεται σε συμμετοχή της ΜW στο ήπαρ).
2. Χρόνια ή τρέχουσα ενεργή λοιμώδη νόσο που απαιτεί συστηματική θεραπεία με αντιβιοτικά, αντιμυκητιασικά, ή αντι-ιικα, όπως, όχι όμως περιοριζόμενων σε αυτό, χρόνια νεφρική λοίμωξη, χρόνια πνευμονική λοίμωξη με βρογχεκτασίες, φυματίωση και ενεργό ηπατίτιδα C.
3. Άλλη παλαιότερη ή τρέχουσα κακοήθεια. Άτομα που δεν παρουσίασαν κακοήθεια για τουλάχιστον 5 χρόνια, ή έχουν ιστορικό με ολόκληρη εκτομή μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος, είτε με επιτυχή αντιμετώπιση σε καρκίνωμα in situ είναι επιλέξιμα.
4. Κλινικά σημαντική καρδιακή νόσο, συμπεριλαμβανομένης της ασταθούς στηθάγχης, οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου μέσα σε 6 μήνες πριν από την Επίσκεψη 1, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA III-IV), και αρρυθμία που απαιτεί θεραπεία, με την εξαίρεση των εκτακτοσυστολών ή μικρών διαταραχών αγωγιμότητας.
5. Σοβαρή ταυτόχρονη, μη ελεγχόμενη κατάσταση της υγείας, συμπεριλαμβανομένων -ενδεικτικά- νεφρική, ηπατική, γαστρεντερική, ενδοκρινική, πνευμονική, νευρολογική, εγκεφαλική ή ψυχιατρική νόσο, η οποία κατά τη γνώμη του ερευνητή μπορεί να είναι επικίνδυνη για τον ασθενή.
6. Ιστορικό σημαντικής αγγειακής εγκεφαλικής νόσου ή σύμβαμα με σημαντικά συμπτώματα ή επιπλοκές.
7. Θετικοί στον ιό HIV.
8. Προηγούμενη θεραπεία ή γνωστή ή πιθανολογούμενη υπερευαισθησία στην Οφατουμουμάμπη.
9. Οποιεσδήποτε γνωστές αντενδείξεις για κάθε φάρμακο του σχήματος χημειοθεραπείας.
10. Άτομα που έχουν στην παρούσα φάση ηπατική ή αποφρακτική νόσο (με εξαίρεση τους ασθενείς με σύνδρομο Gilbert, ασυμπτωματική χολολιθίαση, ηπατικές μεταστάσεις από ΜW ή σταθερή χρόνια ηπατική νόσο σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή).
11. Θετικός ορολογικός έλεγχος για ηπατίτιδα Β (ΗΒ), οριζόμενη ως μια θετική εξέταση για HBsAg. Επιπλέον, εάν είναι αρνητική για HBsAg, αλλά HBcAb θετική (ανεξάρτητα από το HBsAb), ένα τεστ ΗΒ DNA θα πραγματοποιηθεί και εάν είναι θετικό ο ασθενής θα αποκλείεται.
12. Θετικός ορολογικός έλεγχος για ηπατίτιδα C (HC) ορίζεται η θετική εξέταση για HCAb, στην οποία εκτελείτε εξέταση για HC RIBA ανοσοαποτύπωσης στο ίδιο δείγμα, για να επιβεβαιωθεί το αποτέλεσμα.
13. Η θεραπεία με οποιαδήποτε γνωστή φαρμακευτική ουσία που δεν διατίθεται στην αγορά ή πειραματική θεραπεία εντός 5 χρόνων ημίσειας ζωής ή 4 εβδομάδες πριν από την Επίσκεψη 1, όποιο είναι μεγαλύτερης χρονολογικής διάρκειας ή συμμετοχή επί του παρόντος σε οποιαδήποτε άλλη παρεμβατική κλινική μελέτη.
14. Γνωστή ή πιθανολογούμενη αδυναμία να συμμορφωθεί με το πρωτόκολλο μελέτης
15. Έγκυες ή γυναίκες που θηλάζουν. Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να έχουν αρνητικό τεστ εγκυμοσύνης κατά τον έλεγχο αξιολόγησης.
16. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, συμπεριλαμβανομένων και των γυναικών των οποίων η τελευταία έμμηνος ρήση ήταν λιγότερο από ένα έτος πριν την εξέταση, ανίκανες ή απρόθυμες να χρησιμοποιούν επαρκή αντισύλληψη από την έναρξη της μελέτης και για ένα έτος μετά την τελευταία δόση της θεραπείας στο πρωτόκολλο. Επαρκή αντισύλληψη ορίζεται ως ορμονική αντισύλληψη, ενδομήτρια συσκευή, διπλή αντισύλληψη ή ολική αποχή.
17. Άρρενες ασθενείς που δεν μπορούν ή δεν θέλουν να χρησιμοποιήσουν κατάλληλες μεθόδους αντισύλληψης από την έναρξη της μελέτης και ένα έτος μετά την τελευταία δόση της θεραπείας με το πρωτόκολλο. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| To evaluate the overall response rate (ORR) from OFC (MR+PR+CR). |
| Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης στην OFC (ελλάσων (MR) + μερική (PR) + πλήρης (CR) ανταπόκριση). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of the clinical trial. |
| Στο τέλος της κλινικής δοκιμής. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Calculating the proportion of patients having different levels of response (MR, PR and CR).
• Increase of IgM ≥ 25% ("IgM flare") after the initial infusion of OFC.
• Overall Survival (OS), Progression Free Survival (PFS), duration of response and time until next therapy.
• Relapse or progression after OFC.
• Therapy after OFC.
• Death due to any cause.
• Death due to WM.
• Safety and toxicity of OFC regimen. |
Ποσοστά της ελάσσονος (MR), μερικής (PR) και πλήρους (CR) ανταπόκρισης.
• Αύξηση της IgM ≥ 25% ("έξαρση της IgM ") μετά την αρχική έγχυση του σχήματος ΟFC.
• Συνολική επιβίωση (OS), η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), η διάρκεια της ανταπόκρισης, και ο χρόνος έως την επόμενη θεραπεία.
• Υποτροπή ή εξέλιξη μετά από την OFC.
• Θεραπεία μετά την OFC.
• Θάνατος από οποιαδήποτε αιτία.
• Θάνατος οφειλόμενος σε ΜW.
• Ασφάλεια & Εικόνα τοξικότητας του συνδυασμού της OFC. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of the clinical trial. |
| Στο τέλος της κλινικής δοκιμής. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Αυτή είναι μια φάσης ΙΙ, ανοιχτή, προοπτική, μη τυχαιοποιημένη, μελέτη, ενός κέντρου. |
| Phase II, open, prospective, non randomized clinical trial, single site |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
Print
