| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) which may also be called emphysema or chronic bronchitis |
| Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) que puede llamarse enfisema o bronquitis crónica. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) which may also be called emphysema or chronic bronchitis |
| Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) que puede llamarse enfisema o bronquitis crónica. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10010952 |
| E.1.2 | Term | COPD |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004855 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to compare the efficacy of UMEC/VI Inhalation Powder (62.5/25 mcg) once-daily with tiotropium (18 mcg) once-daily over 12 weeks for the treatment of subjects with COPD who have received tiotropium and continue to have symptoms while on tiotropium. |
| El objetivo principal es comparar la eficacia de UMEC/VI polvo para inhalación (62,5/25 µg) una vez al día con tiotropio (18 µg) una vez al día durante 12 semanas para el tratamiento de sujetos con EPOC que han recibido tiotropio y continúan teniendo síntomas. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives are to compare effects of UMEC/VI Inhalation Powder (62.5/25 mcg once-daily) with tiotropium (18 mcg once-daily) on Health Related Outcomes and symptoms over 12 weeks in subjects with COPD.
Safety and tolerability of UMEC/VI will also be assessed. |
Los objetivos secundarios son comparar los efectos de UMEC/VI polvo para inhalación (62,5/25 µg una vez al día) con tiotropio (18 µg una vez al día) en relación con variables de salud y síntomas durante 12 semanas en sujetos con EPOC.
También se evaluará la seguridad y tolerabilidad de UMEC/VI. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects eligible for enrolment in the run-in phase must be able to read and understand the study documentation relating to informed consent and patient questionnaires and meet all the following criteria:
1. Type of subject: Outpatient.
2. Informed Consent: A signed and dated written informed consent prior to study participation.
3. Age: Subjects 40 years of age or older at Visit 1.
4. Gender: Male or female subjects. A female is eligible to enter and participate in the study if she is of:
Non-child bearing potential (i.e. physiologically incapable of becoming pregnant, including any female who is post-menopausal or surgically sterile). Surgically sterile females are defined as those with a documented hysterectomy and/or bilateral oophorectomy or tubal ligation. Post-menopausal females are defined as being
amenorrhoeic for greater than 1 year with an appropriate clinical profile, e.g. age appropriate, >45 years, in the absence of hormone replacement therapy.
OR
Child bearing potential, has a negative pregnancy test at screening, and agrees to one of the following acceptable contraceptive methods used consistently and correctly (i.e. in
accordance with the approved product label and the instructions of the physician for the duration of the study ? screening to follow-up contact):
- Abstinence;
- Oral Contraceptive, either combined or progestogen alone;
- Injectable progestogen;
- Implants of levonorgestrel;
- Estrogenic vaginal ring;
- Percutaneous contraceptive patches;
- Intrauterine device (IUD) or intrauterine system (IUS) that meets the SOP effectiveness criteria as stated in the product label;
- Male partner sterilization (vasectomy with documentation of azoospermia) prior to the female subject's entry into the study, and this male is the sole partner for that subject. For this definition, "documented" refers to the outcome of the investigator's/designee´s medical examination of the subject or review of the subject's medical history for study eligibility, as obtained via a verbal interview with the subject or from the subject´s medical records.
- Double barrier method: condom and an occlusive cap (diaphragm or cervical/vault caps) with a vaginal spermicidal agent (foam/gel/film/cream/suppository)
5. Bronchodilator Treatment: Subjects must have been on tiotropium either via the HandiHaler device or Respimat for at least 3 months prior to screening.
6. COPD Diagnosis: An established clinical history of COPD in accordance with the definition by the American Thoracic Society/European Respiratory Society [Celli, 2004].
7. Smoking History: Current or former cigarette smokers with a history of cigarette smoking of >=10 pack-years [number of pack years = (number of cigarettes per day /20) x number of years smoked (e.g., 20 cigarettes per day for 10 years, or 10 cigarettes per day for 20 years)]. Previous smokers are defined as those who have stopped smoking for at least 6 months prior to Visit 1.
Note: Pipe and/or cigar use cannot be used to calculate pack-year history
8. Severity of Disease: A pre and post-albuterol/salbutamol FEV1/FVC ratio of <0.70 and a pre and post-albuterol/salbutamol FEV1 of <=70% and >=50% predicted normal values calculated using NHANES III reference equations at Visit 1 [Hankinson, 1999; Hankinson, 2010].
9. Dyspnoea: A score of >=2 on the Modified Medical Research Council Dyspnoea Scale (mMRC) at Visit 1. |
Los sujetos elegibles para el reclutamiento en la fase de pre-tratamiento deben ser capaces de leer y entender la documentación relativa al consentimiento informado y los cuestionarios para el paciente y cumplir todos los criterios siguientes:
1. Tipo de sujeto: Ambulatorio.
2. Consentimiento informado: El sujeto debe firmar y fechar un consentimiento informado por escrito antes de participar en el estudio.
3. Edad: Sujetos de 40 años de edad ó más en la Visita 1.
4. Sexo: Hombres ó mujeres. Una mujer es elegible para participar en el estudio si:
No es fértil (es decir, es fisiológicamente incapaz de quedarse embarazada, incluidas las mujeres posmenopáusicas ó quirúrgicamente estériles). Las mujeres quirúrgicamente estériles se definen como aquellas que han sido sometidas a histerectomía, ooforectomía bilateral (ó ambas) ó ligadura de trompas documentadas. Las mujeres posmenopáusicas se definen como aquellas que tienen amenorrea de más de 1 año de duración con un perfil clínico apropiado, por ejemplo, edad apropiada, >45 años, en ausencia de tratamiento de sustitución hormonal.
Ó
Es fértil, tiene una prueba de embarazo negativa en la selección y está de acuerdo en utilizar uno de los siguientes métodos anticonceptivos aceptables de forma consistente y correcta (es decir, de acuerdo con la ficha técnica aprobada y las instrucciones del médico durante el estudio - desde la selección hasta el contacto de seguimiento):
- Abstinencia;
- Anticonceptivo oral, combinado ó progesterona sola;
- Progestágeno inyectable;
- Implantes de levonorgestrel;
- Anillo vaginal estrogénico;
- Parches anticonceptivos percutáneos;
- Dispositivo intrauterino (DIU) ó sistema intrauterino (SIU) que cumpla los criterios de efectividad de los PNT según se establece en las especificaciones del producto;
- Esterilización del varón (vasectomía con documentación de azoospermia) antes de la inclusión de la mujer en el estudio y este varón es la única pareja sexual de esa mujer. En esta definición, ?documentada? se refiere al resultado de la exploración clínica del sujeto ó la revisión de la historia clínica del sujeto para la elegibilidad para el estudio, obtenida a través de una entrevista con el sujeto ó de sus informes médicos;
- Método de doble barrera: preservativo y capuchón oclusivo (diafragma ó capuchón cervical) con un espermicida (espuma/gel/película/crema/supositorio)
5. Tratamiento broncodilatador: Los sujetos deben haber sido tratados con tiotropio a través del dispositivo Handihaler ó Respimat al menos durante 3 meses antes de la selección.
6. Diagnóstico de EPOC: Historia clínica establecida de EPOC según la siguiente definición de la American Thoracic Society/European Respiratory Society [Celli, 2004]:
7. Historia de fumador: Fumador actual ó antiguo de >=10 paquete-años [número de paquete años = (número de cigarrillos al día/20) x número de años de fumador (por ejemplo, 20 cigarrillos al día durante 10 años ó 10 cigarrillos al día durante 20 años)]. Los fumadores antiguos se definen como aquellos que han dejado de fumar al menos 6 meses antes de la Visita 1.
Nota: El tabaco de pipa ó el cigarro puro no se pueden utilizar para calcular la historia de paquete-años.
8. Gravedad de la enfermedad: Cociente FEV1/FVC pre y post-albuterol/salbutamol <0,70 y FEV1 pre y post-albuterol/salbutamol <=70% y >=50% del valor normal teórico calculado utilizando las ecuaciones de referencia NHANES III en la Visita 1 [Hankinson, 1999; Hankinson, 2010].
9. Disnea: Una puntuación >=2 en la escala Modified Medical Research Council Dyspnea (mMRC) en la Visita 1. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects meeting any of the following criteria must not be enrolled in the study:
1. Pregnancy: Women who are pregnant or lactating or are planning on becoming pregnant during the study.
2. Asthma: A current diagnosis of asthma.
3. Other Respiratory Disorders: Known ?-1 antitrypsin deficiency, active lung infections (such as tuberculosis), and lung cancer are absolute exclusionary conditions. A subject who, in the opinion of the investigator, has any other significant respiratory conditions in addition to COPD should be excluded. Examples may include clinically significant bronchiectasis, pulmonary hypertension, sarcoidosis, or interstitial lung disease.
4. Other Diseases/Abnormalities: Subjects with historical or current evidence of clinically significant cardiovascular, neurological, psychiatric, renal, hepatic, immunological, endocrine (including uncontrolled diabetes or thyroid disease) or hematological abnormalities that are uncontrolled and/or a previous history of cancer in remission for <5 years prior to Visit 1 (localized carcinoma of the skin that has been resected for cure is not exclusionary). Significant is defined as any disease that, in the opinion of the investigator, would put the safety of the subject at risk through participation, or which would affect the efficacy or safety analysis if the
disease/condition exacerbated during the study.
5. Exacerbations: Has had more than 1 COPD exacerbation in the past 12 months. Subjects with an exacerbation within 6 weeks prior to Visit 1 are excluded from study.
COPD exacerbation is defined as worsening symptoms of COPD requiring the use of any additional treatment -other than the prescribed bronchodilator- such as the use of antibiotics, systemic corticosteroids, and/or emergency treatment or hospitalisation.
6. Contraindications: A history of allergy or hypersensitivity to any
anticholinergic/muscarinic receptor antagonist, beta2-agonist, lactose/milk protein or magnesium stearate or a medical condition such as narrow-angle glaucoma, prostatic hypertrophy or bladder neck obstruction that, in the opinion of the study physician
contraindicates study participation or use of an inhaled anticholinergic.
7. Lung Resection: Subjects with lung volume reduction surgery within the 12 months prior to Screening (Visit 1).
8. 12-Lead ECG: An abnormal and significant ECG finding from the 12-lead ECG conducted at Visit 1, including the presence of a paced rhythm on a 12-lead ECG which causes the underlying rhythm and ECG to be obscured. Investigators will be provided
with ECG reviews conducted by a centralized independent cardiologist to assist in evaluation of subject eligibility. Specific ECG findings that preclude subject eligibility are listed in
Appendix 3.
The study investigator will determine the medical significance of any ECG abnormalities not listed in Appendix 3.
9. Inhaled Steroids: Currently taking an inhaled corticosteroid as part of their maintenance treatment for COPD. (Maintenance is defined as daily use for ?1month)
10. Medication Prior to Spirometry: Unable to withhold albuterol/salbutamol for the 4 hour period required prior to spirometry testing at each study visit.
11. Medications Prior to Screening: Use of the following medications (see Protocol, Section 4.3) according to the following defined time intervals prior to Visit 1.
12. Oxygen: Use of long-term oxygen therapy (LTOT) described as oxygen therapy prescribed for greater than 12 hours a day. As-needed oxygen use (i.e., ?12 hours per day) is not exclusionary.
13. Nebulized Therapy: Regular use (prescribed for use every day, not for as-needed use) of short-acting bronchodilators (e.g., albuterol/salbutamol) via nebulized therapy.
14. Pulmonary Rehabilitation Program: Participation in the acute phase of a pulmonary rehabilitation program within 12 weeks prior to Visit 1 or are in the maintenance phase of a pulmonary rehabilitation program are excluded.
15. Drug or Alcohol Abuse: A known or suspected history of alcohol or drug abuse within 2 years prior to Visit 1.
16. Affiliation with Investigator Site: Is an investigator, sub-investigator, study coordinator, employee of a participating investigator or study site, or immediate family member of the aforementioned that is involved in this study.
17. Inability to Read: In the opinion of the investigator, any subject who is unable to read and/or would not be able to complete a questionnaire. |
1. Embarazo: Mujeres en estado de gestación ó lactancia ó que tengan planeado quedarse embarazadas durante el estudio.
2. Asma: Diagnóstico actual de asma.
3. Otras enfermedades respiratorias: La deficiencia conocida de ?-1 antitripsina, las infecciones pulmonares activas (como tuberculosis) y el cáncer de pulmón son condiciones excluyentes absolutas. Un sujeto que, a juicio del investigador, tenga cualquier otra enfermedad respiratoria significativa además de la EPOC, debe ser excluido. Son ejemplos: bronquiectasias clínicamente significativas, hipertensión pulmonar, sarcoidosis ó enfermedad pulmonar intersticial
4. Otras enfermedades/anomalías: Sujetos con evidencia antigua ó actual de anomalías clínicamente significativas cardiovasculares, neurológicas, psiquiátricas, renales, hepáticas, inmunológicas, endocrinas (incluidas la diabetes no controlada ó enfermedad tiroidea) ó hematológicas que estén incontroladas ó historia anterior de cáncer en remisión <5 años antes de la Visita 1 (el carcinoma cutáneo localizado que ha sido totalmente extirpado no es excluyente). Significativa se define como cualquier enfermedad que a juicio del investigador pondría en riesgo la seguridad del sujeto si participara en el estudio ó que afectaría al análisis de eficacia ó seguridad si la enfermedad/anomalía se exacerbara durante el estudio.
5. Exacerbaciones: Haber tenido más de 1 exacerbación de la EPOC en los 12 últimos meses. Los sujetos con una exacerbación en las 6 semanas anteriores a la isita 1 serán excluidos del estudio.
La exacerbación de la EPOC se define como un empeoramiento de los síntomas de EPOC que requiere el empleo de cualquier tratamiento adicional - distinto del broncodilatador prescrito - como antibióticos, corticosteroides sistémicos, y tratamiento de urgencia u hospitalización.
6. Contraindicaciones: Historia de alergia ó hipersensibilidad a cualquier antagonista de los receptores anticolinérgicos/muscarínicos, agonistas beta2, lactosa/proteínas de la leche ó estearato de magnesio ó una enfermedad como el glaucoma de ángulo cerrado, la hipertrofia prostática ó la obstrucción del cuello de la vejiga que, a juicio del médico del estudio, contraindique la participación en el estudio ó el empleo de anticolinérgicos inhalados.
7. Resección pulmonar: Sujetos sometidos a cirugía reductora del volumen pulmonar en los 12 meses anteriores a la Selección (Visita 1).
8. ECG de 12 derivaciones: Hallazgo anormal y significativo en el ECG de 12 derivaciones realizado en la Visita 1, incluida la presencia de un ritmo de marcapasos que cause que el ritmo subyacente y el propio ECG sean poco claros. Se proporcionarán a los investigadores revisiones realizadas por un cardiólogo independiente centralizado para ayudar en la evaluación de la elegibilidad del sujeto. Los hallazgos en el ECG que impiden la elegibilidad del sujeto se citan en el Apéndice 3.
El investigador del estudio determinará el significado médico de cualquier otra anomalía en el ECG no citada en el Apéndice 3.
9. Esteroides inhalados: Sujetos que estén tratados con corticosteroides inhalados como parte de su tratamiento de mantenimiento de la EPOC. (Mantenimiento se define como uso diario durante ?1 mes).
10. Medicación anterior a la espirometría: Sujeto incapaz de suspender el albuterol/salbutamol durante el periodo de 4 horas previo a la espirometría en cada visita del estudio.
11. Medicaciones anteriores a la Selección: Empleo de las siguientes medicaciones (ver Protocolo, sección 4.3) en los siguientes intervalos de tiempo anteriores a la Visita 1.
12. Oxígeno: Empleo de oxigenoterapia prolongada (LTOT) descrita como oxigenoterapia prescrita durante más de 12 horas al día. El empleo de oxígeno a demanda (?12 horas al día) no es excluyente.
13. Terapia nebulizada: Empleo regular (prescrito para su uso todos los días, no a demanda) de broncodilatadores de acción corta (ej.,albuterol/salbutamol) a través de terapia nebulizada.
14. Programa de rehabilitación pulmonar: Los sujetos que estén participando en la fase aguda de un programa de rehabilitación pulmonar en las 12 semanas anteriores a la Visita 1, ó en la fase de mantenimiento de un programa de rehabilitación pulmonar serán excluidos.
15. Abuso de alcohol ó drogas: Historia conocida ó sospecha de abuso de alcohol ó drogas en los 2 años anteriores a la Visita 1.
16. Afiliación con el centro investigador: Un sujeto no será elegible para este estudio si es un investigador, sub-investigador, coordinador o empleado de un centro investigador participante o es familiar directo de alguno de los mencionados anteriormente que participen en el estudio
17. Incapacidad para leer: Un sujeto no será elegible para el estudio si el investigador considera que el sujeto no puede leer ó no será capaz de completar un cuestionario. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is trough FEV1 on Day 85. Trough FEV1 on Day 85 is defined as the mean of the FEV1 values obtained at 23 and 24 hours after dosing on Day 84 (i.e. at Week 12) |
| La variable primaria de eficacia es el FEV1 valle el Día 85. El FEV1 valle del Día 85 se define como la media de los valores de FEV1 obtenidos 23 y 24 horas después de la dosis el Día 84 (es decir, en la Semana 12). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary efficacy endpoint is trough FEV1 on Day 85. Trough FEV1 on Day 85 is defined as the mean of the FEV1 values obtained at 23 and 24 hours after dosing on Day 84 (i.e. at Week 12). |
| La variable primaria de eficacia es el FEV1 valle el Día 85. El FEV1 valle del Día 85 se define como la media de los valores de FEV1 obtenidos 23 y 24 horas después de la dosis el Día 84 (es decir, en la Semana 12). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- FEV1 at 3 hrs post-dose on Day 84
Other endpoints will include:
- Trough FEV1 at other time points.
- Trough FVC at Day 85 and other time points.
- Measure of lung volume (IC, FRC and RV) at 3 hrs post-dose.
- FEV1 at 15 mins and 3 hours post-dose at other time points.
- FVC at 15 mins and 3 hours post-dose.
- Measure of trough lung volume (IC, FRC and RV).
- Mean TDI focal score at Day 28, Day 56 and Day 84.
- Rescue albuterol/salbutamol use (percentage of rescue-free days and puffs/day).
Safety
- Incidence of adverse events;
- Vital signs (pulse rate and systolic and diastolic pressure);
- COPD exacerbations.
Health-Related Quality of Life/Health Outcomes:
- EQ-5D;
- Quality of Life Assessment with St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ-C) total;
- COPD Assessment Test (CAT);
- The Patient Reported Global Severity Impression and Global Impression of Change. |
- FEV1 3 horas después de la dosis el Día 84.
Otras variables son:
- FEV1 valle en otros tiempos de medición;
- FVC valle el Día 85 y en otros tiempos de medición;
- Medida del volumen pulmonar (CI, CRF y VR) 3 horas después de la dosis;
- FEV1 15 min y 3 horas después de la dosis y en otros tiempos de medición;
- FVC 15 min y 3 horas después de la dosis;
- Medida del volumen pulmonar valle (CI, CRF, VR);
- Media del TDI los Días 28, 56 y 84;
- Empleo de albuterol/salbutamol de rescate (porcentaje de días libres de rescate e inhalaciones/día).
Seguridad:
- Incidencia de acontecimientos adversos;
- Constantes vitales (pulso y presión sistólica y diastólica);
- Exacerbaciones de la EPOC.
Calidad de vida relacionada con la salud/Variables de salud:
- EQ-5D;
- Evaluación de la calidad de vida con el cuestionario respiratorio ST. George (SGRQ-C);
- Test de evaluación de la EPOC (CAT);
- Impresión de la Gravedad Global e Impresión Global de Cambio Notificada por el Paciente |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- FEV1 at 3 hrs post-dose on Day 84;
- Trough FEV1 at other time points;
- Trough FVC at Day 85 and other time points;
- Measure of lung volume (IC, FRC and RV) at 3 hrs post-dose;
- FEV1 at 15 mins and 3 hours post-dose at other time points;
- FVC at 15 mins and 3 hours post-dose;
- Measure of trough lung volume (IC, FRC and RV);
- Mean TDI focal score at Day 28, Day 56 and
Day 84;
- Rescue albuterol/salbutamol use (percentage of rescue-free days and puffs/day) recorded each morning. |
- FEV1 3 horas después de la dosis el Día 84;
- FEV1 valle en otros tiempos de medición;
- FVC valle el Día 85 y en otros tiempos de medición;
- Medida del volumen pulmonar (CI, CRF y VR) 3 horas después de la dosis;
- FEV1 15 min y 3 horas después de la dosis y en otros tiempos de medición;
- FVC 15 min y 3 horas después de la dosis;
- Medida del volumen pulmonar valle (CI, CRF, VR);
- Media del TDI los Días 28, 56 y 84;
- Empleo de albuterol/salbutamol de rescate (porcentaje de días libres de rescate e inhalaciones/día). |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 101 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Czech Republic |
| Estonia |
| Germany |
| Greece |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Norway |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| Ukraine |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 12 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 12 |
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