E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Advanced breast carcinoma in patients with trastuzumab-refractory HER2-amplified disease |
Carcinoma de mama avanzado en pacientes con HER2 amplificado refractarios a trastuzumab. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Breast cancer which has grown in spite of standard treatment |
Cáncer de Mama que ha aumentado a pesar del tratamiento estándar. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 16.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10065430 |
E.1.2 | Term | HER-2 positive breast cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 16.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10072737 |
E.1.2 | Term | Advanced breast cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 16.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10027475 |
E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1 To determine the maximum tolerated dose (MTD) of weekly intravenous (IV) temsirolimus when administered in combination with a fixed dose of daily oral neratinib therapy.
Phase 2 To estimate the efficacy [overall response rate (ORR) = complete response (CR) and partial response (PR)] by RECIST criteria of temsirolimus when administered in combination with neratinib at the established maximum tolerated dose (MTD) for both HER2-amplified trastuzumab-refractory and triple-negative patients. |
Fase 1 Determinar la dosis máxima tolerada (DMT) de temsirolimus intravenoso (IV) semanal cuando se administra en combinación con una dosis fija de tratamiento con neratinib oral diario. Fase 2 Estimar la eficacia [tasa de respuesta global (TRG) = respuesta completa (RC) y respuesta parcial (RP)] según los criterios RECIST de temsirolimus cuando se administra en combinación con neratinib a la dosis máxima tolerada (DMT) establecida para pacientes resistentes al trastuzumab con HER2 amplificado y triple negativos. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 1: - To determine if the addition of neratinib affects the exposure and half-life of temsirolimus and its active metabolite, sirolimus.
Phase 2 : - To determine the safety and tolerability of temsirolimus when administered in combination with neratinib. - To determine progression-free survival (PFS), duration of response (DoR), clinical benefit rate (CBR, i.e., CR + PR + SD ?24) weeks for the combination at the MDT, and overall survival (OS). - To estimate the efficacy (ORR) and safety assessment of dose escalation to 240 mg neratinib plus 15 mg temsirolimus with revised prophylactic diarrhea management regimen in pretreated HER2+ metastatic breast cancer (MBC) patients.
Exploratory: - Exploratory end points are detailed in the protocol. |
Fase 1: Determinar si la adición de neratinib influye en la exposición y la semivida de temsirolimus y su metabolito activo, sirolimus. Fase 2: -Determinar la seguridad y la tolerabilidad de temsirolimus cuando se administra en combinación con neratinib. -Determinar la supervivencia libre de progresión (SLP), la duración de la respuesta (DDR), la tasa de beneficio clínico (TBC, es decir, RC + RP + EE ?24 semanas) de la combinación a la DMT, y la supervivencia global (SG). -Valorar la eficacia (TRG) y la seguridad del aumento de la dosis a 240 mg de neratinib más 15 mg de temsirolimus con un régimen revisado de control profiláctico de la diarrea en los pacientes con cáncer de mama metastásico (CMM) HER2+ pretratados. Exploratorios: - Los criterios de valor exploratorio se detallan en el protocolo. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Phase 1 HER2-Amplified (HER2-Positive) Cohort - Closed to accrual
Phase 1 Triple-Negative Cohort - Closed to accrual
Phase 2 Triple-Negative Cohort - Closed to accrual
Phase 2 HER2-Positive Cohort with dose escalation - HER2 overexpression and/or amplification as determined by IHC (3+) or FISH (>=2.0). - Previously received trastuzumab as part of a regimen in the adjuvant or metastatic setting with evidence of progression. Washout period for trastuzumab of 14 days. - May have previously received lapatinib as part of a regimen in the adjuvant or metastatic setting with evidence of progression of disease. Washout period for lapatinib of 14 days. - Radiographic progression of disease while on treatment with trastuzumab as defined by RECIST 1.1 criteria. - Prior therapy inclusion: o No restriction on prior chemotherapy regimens for advanced stage disease. No restriction for prior hormonal therapy. No concurrent use of endocrine therapy is permitted.
Inclusion Criteria for ALL patients - Patients with a diagnosis of invasive adenocarcinoma of the breast confirmed by histology or cytology. - Metastatic disease that is or has been pathologically documented. - At least one measurable metastatic lesion according to RECIST 1.1 criteria. Ascites, pleural effusions, and bone metastases are not considered measurable. Minimum indicator lesion size ?10 mm by helical computerized tomography (CT) or ?20 mm by conventional techniques. o Pathological nodes must be ?15 mm by the short axis to be considered measurable. - Age ?18, as no dosing or adverse event data are currently available on the use of neratinib or temsirolimus in patients <18 years of age. - Patients must be willing to discontinue sex hormonal therapy, e.g., birth control pills, hormonal replacement therapy, prior to enrollment. Women of childbearing potential must consent to use effective contraception while on treatment and for 28 days thereafter. Men must consent to use a barrier method of contraception while on treatment and for 3 months thereafter. - Negative serum human chorionic gonadotropin (HCG) pregnancy test for premenopausal women of reproductive capacity and for women less than 12 months after menopause. - Asymptomatic, central nervous system metastases are permitted if patients remain clinically stable after discontinuation of steroids and anticonvulsants for 3 months. - Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score of ?2. - Patients must have normal organ and marrow function: AST/ALT ?2.5x institutional upper limit of normal except for patients with liver metastases. For patients with liver metastases, AST/ALT/alkaline phosphatase ?5.0 x institutional upper limit of normal. Total bilirubin within institutional limits except for patients with liver metastases. For patients with liver metastases, total bilirubin ?1.5x institutional upper limit of normal. Creatinine clearance within normal limits or ?60 mL/min, PT and PTT ?1.5x institutional upper limit of normal except for patients on Coumadin or low molecular weight heparin, leukocytes ?3,000/µL, absolute neutrophil count ?1,000/µL, and platelets ?75,000/µL. - Able to swallow and retain oral medication. |
Fase 1 Cohorte con HER2 amplificado (positiva para HER2) - Cerrada al reclutamiento. Fase 1 Cohorte triple negativa - Cerrada al reclutamiento. Fase 2 Cohorte triple negativa - Cerrada al reclutamiento. Fase 2 Cohorte positiva para HER2 con escalado de dosis -Sobreexpresión y/o amplificación de HER2 determinada mediante IHQ (3+) o FISH (?2,0). -Tratamiento previo con trastuzumab como parte de una pauta en un contexto adyuvante o metastásico con signos de progresión. Período de lavado del trastuzumab de 14 días. -Pueden haber recibido previamente lapatinib como parte de una pauta en un contexto adyuvante o metastásico con signos de progresión de la enfermedad. Período de lavado del lapatinib de 14 días. -Progresión radiológica de la enfermedad durante el tratamiento con trastuzumab según la definición de los criterios RECIST 1.1. -Inclusión con tratamiento previo: o Ninguna restricción relativa a los regímenes previos de quimioterapia para la enfermedad en estadio avanzado. Ninguna restricción relativa al tratamiento hormonal previo. No se permite el uso concomitante de tratamiento hormonal. Criterios de inclusión para TODOS los pacientes: -Pacientes con diagnóstico de adenocarcinoma invasivo de mama confirmado mediante histología o citología. -Enfermedad metastásica documentada mediante estudio anatomopatológico. -Al menos una lesión metastásica medible de acuerdo con los criterios RECIST 1.1. La ascitis, los derrames pleurales y las metástasis óseas no se consideran medibles. Tamaño mínimo de la lesión ?10 mm por tomografía computadorizada (TC) helicoidal o ?20 mm por técnicas convencionales. o Los ganglios patológicos deberán ser ?15 mm en el eje menor para considerarse medibles. - Edad ?18 años, al no disponerse actualmente de datos sobre dosificación o acontecimientos adversos relativos al uso de neratinib o temsirolimus en pacientes de <18 años de edad. -Las pacientes deberán estar dispuestas a interrumpir el tratamiento con hormonas sexuales, como píldoras anticonceptivas o tratamiento hormonal sustitutivo, antes del reclutamiento. Las mujeres en edad fértil deberán aceptar usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y en los 28 días siguientes a él. Los varones deberán aceptar el uso de un método anticonceptivo de barrera durante el tratamiento y en los 3 meses siguientes a él. -Prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana (HCG) en suero negativa en las mujeres premenopáusicas con capacidad reproductora y en las mujeres que hayan iniciado la menopausia menos de 12 meses atrás. -Se permite las metástasis asintomáticas del sistema nervioso central si los pacientes permanecen clínicamente estables tras la retirada de los esteroides y los antiepilépticos durante 3 meses. -Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ?2. -Los pacientes deberán tener una función normal de los distintos órganos y la médula ósea: AST/ALT ?2,5x el límite superior normal del centro, excepto en pacientes con metástasis hepáticas. En los pacientes con metástasis hepáticas, AST/ALT/fosfatasa alcalina ?5,0 x el límite superior normal del centro. Bilirrubina total dentro de los límites del centro, salvo en pacientes con metástasis hepáticas. En los pacientes con metástasis hepáticas, bilirrubina total ?1,5x límite superior normal del centro. Aclaramiento de creatinina dentro de los límites normales o ?60 ml/min, TP y TTP ?1,5x límite superior normal del centro excepto en los pacientes que reciban warfarina o heparina de bajo peso molecular, leucocitos ?3.000/µl, recuento absoluto de neutrófilos ?1.000/µl y recuento plaquetario ?75.000/µl. -Capacidad para tragar y retener la medicación oral. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Patients receiving any concurrent anticancer therapy or investigational agents with the intention of treating breast cancer. -Previous treatment with any strong inhibitor and/or inducer of CYP3A4 enzyme or sensitive P glycoprotein (P gp) substrates ?30 days prior to initiation of investigational products. - History of allergic reactions attributed to compounds of similar chemical or biologic composition to neratinib or temsirolimus. - Women who are pregnant or breast feeding. - Life expectancy <3 months. - Completion of previous chemotherapy regimen <3 weeks prior to the start of study treatment. Prior hormonal therapy must be discontinued prior to treatment start. Biologic therapy with bevacizumab for the treatment of metastatic disease must be discontinued ?3 weeks from the start of protocol treatment. - Concurrent radiotherapy is not permitted for disease progression on treatment on protocol, but might be allowed for pre-existing non-target lesions with approval from the Sponsor. - Concurrent medical conditions which may increase the risk of toxicity, including ongoing or active infection, history of significant bleeding disorder unrelated to cancer (congenital bleeding disorders, acquired bleeding disorders within one year), human immunodeficiency virus (HIV)-positive or active hepatitis. - History of clinically significant or uncontrolled cardiac disease, including congestive heart failure, angina, myocardial infarction, arrhythmia, and left ventricular ejection fraction less than 50% measured by a multigated acquisition imaging (MUGA scan) of the heart or an echocardiogram (ECHO). - QTc interval >0.47 seconds. - Patients with GI tract disease resulting in an inability to take oral medication, malabsorption syndrome, a requirement for IV alimentation, prior surgical procedures affecting absorption, or uncontrolled inflammatory GI disease. - History of an invasive second primary malignancy diagnosed within the previous 3 years, except for stage I endometrial or cervical carcinoma or prostate carcinoma treated surgically, and non-melanoma skin cancer. - History of uncontrolled seizures, central nervous system disorders or psychiatric disability judged by the investigator to be clinically significant, precluding informed consent, or interfering with compliance of oral drug intake. - Unwillingness to give written informed consent, unwillingness to participate, or inability to comply with the protocol for the duration of the study. Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study procedures are necessary to participation in this clinical trial. |
-Los pacientes que reciban algún tratamiento antineoplásico o fármacos en investigación concomitantes con la intención de tratar el cáncer de mama. -Tratamiento previo con cualquier inhibidor o inductor potente de la enzima CYP3A4 o con sustratos sensibles a la glucoproteína P (P-gp) ?30 días antes del inicio de los productos en investigación. -Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la del neratinib o temsirolimus. -Mujeres embarazadas o en período de lactancia. -Esperanza de vida < 3 meses. -Finalización de un régimen de quimioterapia previo <3 semanas antes del comienzo del tratamiento del estudio. El tratamiento hormonal previo deberá interrumpirse antes del inicio del tratamiento. El tratamiento biológico con bevacizumab para la enfermedad metastásica deberá interrumpirse ?3 semanas desde el inicio del tratamiento del protocolo. -No se permite la radioterapia concomitante para progresión de la enfermedad durante el tratamiento del protocolo, pero podría permitirse para lesiones no diana preexistentes con la aprobación del promotor. -Procesos médicos concurrentes que puedan aumentar el riesgo de toxicidad, incluida una infección en curso o activa, los antecedentes de trastorno hemorrágico importante no relacionados con el cáncer (trastornos hemorrágicos congénitos, trastornos hemorrágicos adquiridos en el año previo), virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo o hepatitis activa. -Antecedentes de cardiopatía de importancia clínica o no controlada, como insuficiencia cardíaca congestiva, angina, infarto de miocardio, arritmia y fracción de eyección del ventrículo izquierdo inferior al 50% medida por un estudio de imagen radioisotópica (MUGA) del corazón o un ecocardiograma (ECO). -Intervalo QTc >0,47 s. -Pacientes con enfermedades del tracto digestivo que causen incapacidad para tomar medicación oral, síndrome de malabsorción, necesidad de alimentación IV, intervenciones quirúrgicas previas que afecten a la absorción o enfermedad digestiva inflamatoria no controlada. -Antecedentes de una segunda neoplasia maligna primaria invasiva diagnosticada en los 3 años previos, excepto carcinoma endometrial o cervical en estadio I o carcinoma de próstata tratado quirúrgicamente y cáncer de piel distinto del melanoma. -Antecedentes de convulsiones no controladas, trastornos del sistema nervioso central o discapacidad psiquiátrica que el investigador considere de importancia clínica, que impidan el consentimiento informado o que interfieran en el cumplimiento de la ingesta oral de fármacos. -Renuncia a dar el consentimiento informado por escrito, renuncia a participar o incapacidad para cumplir el protocolo durante el estudio. Son necesarias para participar en este ensayo clínicos disposición y capacidad para cumplir las visitas programadas, el plan de tratamiento, los análisis de laboratorio y otros procedimientos del estudio. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint in the Phase 2 portion of the trial is the ORR (CR + PR) by RECIST 1.1. |
El criterio de valoración principal de la parte de fase 2 del ensayo es la TRG (RC + RP) según los criterios RECIST 1.1 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Patients are evaluable for response if they complete at least one week of treatment. Baseline extent of disease evaluation will usually be measured including CT scan of chest, abdomen, and pelvis with oral and intravenous contrast (if not contraindicated) and a bone or positron emission tomography (PET) scan. Target lesions will be identified at this time according to RECIST 1.1. Radiographic tumor assessments will be performed after every 8 weeks of treatment for the first 6 cycles and subsequently every 12 weeks after 6 cycles of treatment. |
Los pacientes son evaluables en cuanto a respuesta si completan al menos una semana de tratamiento.La evaluación de la extensión basal de la enfermedad se determinará generalmente mediante TC de tórax, abdomen y pelvis con contraste oral e intravenoso (si no están contraindicados) y gammagrafía ósea o tomografía por emisión de positrones (TEP). Las lesiones diana se identificarán en este momento de acuerdo con los criterios RECIST 1.1. Se realizarán valoraciones radiológicas del tumor después de cada 8 semanas de tratamiento durante los 6 primeros ciclos y posteriormente cada 12 semanas después de 6 ciclos de tratamiento. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoints include: - PFS - DoR - CBR (CR + PR + SD ?24 weeks) - OS |
Los criterios de valoración de la eficacia secundarios son: -SLP -DDR -TBC (RC + RP + EE ? 24 semanas) -SG |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Baseline extent of disease evaluation will usually be measured including CT scan of chest, abdomen, and pelvis with oral and intravenous contrast (if not contraindicated) and a bone or positron emission tomography (PET) scan. Target lesions will be identified at this time according to RECIST 1.1. Radiographic tumor assessments will be performed after every 8 weeks of treatment for the first 6 cycles and subsequently every 12 weeks after 6 cycles of treatment. |
La evaluación de la extensión basal de la enfermedad se determinará generalmente mediante TC de tórax, abdomen y pelvis con contraste oral e intravenoso (si no están contraindicados) y gammagrafía ósea o tomografía por emisión de positrones (TEP). Las lesiones diana se identificarán en este momento de acuerdo con los criterios RECIST 1.1. Se realizarán valoraciones radiológicas del tumor después de cada 8 semanas de tratamiento durante los 6 primeros ciclos y posteriormente cada 12 semanas después de 6 ciclos de tratamiento. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | Yes |
E.7.1.3.1 | Other trial type description |
to identify a maximum tolerated dose |
para identificar una dosis máxima tolerada |
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E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
abierto, de un solo brazo, diseño adaptable, de escalada de dosis de fase 1/2 estudio |
open-label, single arm, adaptive design, dose-escalation Phase 1/2 study |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 7 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of study (EOS) will occur once disease progression is reported for all patients on study. In the event that EOS is declared earlier (i.e., primary endpoint is met), patients who continue to receive clinical benefit from neratinib plus temsirolimus will be offered the opportunity to continue to receive this combination via a treatment extension study or expanded access protocol. |
El Final de estudio (FDE) se producirá cuando se comunique progresión de la enfermedad en todos los pacientes del estudio. En caso de que el FDE se declare antes (es decir, si se cumple el objetivo primario), los pacientes que sigan obteniendo beneficio clínico de la combinación de neratinib más temsirolimus se les ofrecerá la oportunidad de continuar recibiendo esta combinación a través de un estudio de extensión o un protocolo de acceso ampliado. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |