| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Vernal Keratoconjunctivitis (VKC) |
| queratoconjuntivitis vernal |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Conjunctivitis |
| CONJUNTIVITIS |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Eye Diseases [C11] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10057383 |
| E.1.2 | Term | Allergic keratoconjunctivitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004853 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to compare the efficacy of two different dosing regimens of NOVA22007 versus placebo (vehicle of the formulation) on both the evolution of severe keratitis and the need for rescue medication. |
| El objetivo principal del estudio es comparar la eficacia de dos pautas de administración diferentes de NOVA22007 frente a placebo (excipiente de la formulación) sobre la evolución de la queratitis intensa y la necesidad de tratamiento de rescate. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of the study are:
i)To assess the safety and tolerability including ocular tolerance of 2 dosing regimens of NOVA22007 versus placebo.
ii)To assess the efficacy of 2 dosing regimens of NOVA22007 versus placebo on other signs and symptoms of VKC not covered in the primary objective. |
Los objetivos secundarios del estudio son:
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad, entre otras cosas, la tolerancia ocular de dos pautas de administración de NOVA22007 frente a placebo.
Evaluar la eficacia de 2 pautas de administración de NOVA22007 frente a placebo sobre otros signos y síntomas de queratoconjuntivitis vernal no cubiertos en el objetivo principal. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Documented informed consent form signed by the subject or legal guardian and assent of the child, as appropriate, in accordance with local regulation and legal requirements. Assent will be required (as applicable) for children per local regulation and for those who, in the investigator?s judgment, are able to comprehend.
2.Male or female patients from 4 to less than18 years of age.
3.Female of childbearing potential must have a negative pregnancy test plus a medically acceptable, highly effective method of birth control (such as hormonal implants, injectable or oral contraceptives together with condoms, some intrauterine devices, sexual abstinence or vasectomized partner) throughout the conduct of the study and up to 2 weeks after the study end.
4.History of at least one recurrence of VKC in the past year prior to enrolment.
5.Patients not receiving any treatment for an established and active VKC; or patients already receiving treatment for their VKC provided treatment is stopped according to the wash-out period specified in the exclusion criteria.
6.Active severe VKC consistent with grade 3 or 4 of Bonini scale (Bonini 2007) with severe keratitis (grade 4 or 5 on the modified Oxford scale).
7.Mean score of 4 subjective symptoms (photophobia, tearing, itching and mucous discharge) ? 60 mm using a 100 mm Visual Analogue Scale (where ?0? means no symptom and ?100? means the worst that have been ever experienced).
8.Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study procedures.
9.Patient enrollment must occur early during the site VKC season in order to allow the 4 month treatment period during the site VKC season. |
1.Hoja de consentimiento informado documentado firmada por el paciente o su tutor legal y con asentimiento del niño, según sea apropiado, de acuerdo con la normativa local y los requisitos legales. Se solicitará el asentimiento (según sea pertinente) de los niños en función de la normativa local y a aquellos que, a juicio del investigador, sean capaces de comprenderlo.
2.Pacientes varones o mujeres de 4 a menos de 18 años de edad.
3.Las mujeres fértiles deben tener una prueba de embarazo negativa y utilizar un método de control de la natalidad médicamente aceptable y de gran eficacia (como implantes hormonales, anticonceptivos inyectables u orales junto con preservativos, algunos dispositivos intrauterinos, abstinencia sexual o pareja vasectomizada) durante todo el tiempo de realización del estudio y hasta 2 semanas después de finalizar el mismo.
4.Antecedentes de como mínimo una recurrencia de VKC en el año anterior al reclutamiento.
5.Pacientes que no reciban tratamiento para una VKC establecida y activa; o pacientes que estén recibiendo ya tratamiento para su VKC, siempre que el tratamiento se interrumpa de acuerdo con el periodo de lavado especificado en los criterios de exclusión.
6.VKC activa intensa con grado 3 ó 4 de la escala Bonini (Bonini 2007) con queratitis intensa (grado 4 ó 5 según la escala de Oxford modificada).
7.Una puntuación media de 4 síntomas subjetivos (fotofobia, lagrimeo, prurito y secreción mucosa) ? 60 mm utilizando una escala analógica visual de 100 mm (donde "0" significa ausencia de síntomas y "100" significa el peor síntoma que se haya experimentado jamás).
8.Capacidad para, y disposición a, cumplir las visitas programadas, el plan de tratamiento, los análisis de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
9.El reclutamiento del paciente debe producirse en las primeras etapas de la estación VCK del Centro para permitir el período de tratamiento de 4 meses durante la estación de VKC en el centro. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Ocular Conditions/Diseases:
1.Any relevant ocular anomaly other than VKC interfering with the ocular surface including trauma, post radiation keratitis, severe blepharitis, rosacea, corneal ulcer etc.
2.Abnormal lid anatomy, abnormalities of the nasolacrimal drainage system or blinking function in either eye.
3.Active herpes keratitis or history of ocular herpes.
4.History of ocular varicella-zoster or vaccinia virus infection.
5.Active ocular infection (viral, bacterial, fungal, protozoal).
6.Any ocular diseases other than VKC requiring topical ocular treatment during the course of the study.
7.Contact lenses wear during the study.
Ocular Treatments
8.Topical and/or systemic use of corticosteroids within one week prior to enrolment.
9.Topical ciclosporin (e.g. Restasis®), tacrolimus or sirolimus within 90 days prior to enrolment.
10.Scraping of the vernal plaque within one month prior to the baseline visit.
11.Ocular surgery within 6 months prior to the Baseline visit (excluding surgical treatment of the vernal plaque).
Systemic Conditions/Diseases or Treatments
12.Disease not stabilized within 30 days before the Baseline Visit (e.g., diabetes with glycemia out of range, thyroid malfunction, uncontrolled autoimmune disease, current systemic infections) or judged by the investigator to be incompatible with the study.
13.Presence or history of severe systemic allergy.
14.Any intake of systemic immunosuppressant drugs within 90 days before the Baseline Visit.
15.Known hypersensitivity to one of the components of the study or procedural medications (e.g., fluorescein, etc).
16.History of malignancy in the last 5 years.
17.Pregnancy or lactation at the baseline Visit.
Compliance/Administrative
18.History of drug addiction or alcohol abuse.
19.Presence or history of any systemic or ocular disorder, condition or disease that could possibly interfere with the conduct of the required study procedures or the interpretation of study results.
20.Patient not covered by a health insurance if required by the national legislation.
21.Participation in a clinical trial with an investigational substance within the past 30 days.
22.Participation in another clinical study at the same time as the present study. |
Afecciones/enfermedades oculares:
1.Cualquier anomalía ocular significativa distinta de la VKC que interfiera en la superficie ocular: traumatismo, queratitis posradiación, blefaritis intensa, rosácea, úlcera de la córnea, etcétera.
2.Anatomía anómala del párpado, anomalías del sistema de drenaje nasolagrimal o de la función de parpadeo en cualquier ojo.
3.Queratitis herpética activa o antecedentes de herpes ocular.
4.Historia de infección por varicela-zoster ocular o virus vaccinia (vacuna)
5.Infección ocular activa (por virus, bacterias, hongos, protozoos).
6.Cualquier enfermedad ocular distinta de la VKC que requiera tratamiento ocular por vía tópica durante el curso del estudio.
7.Utilización de lentes de contacto durante el estudio.
Tratamientos oculares
8.Uso sistémico o tópico de corticosteroides en la semana anterior al reclutamiento.
9.Ciclosporina (por ejemplo, Restasis®), tacrolimus o sirolimus por vía tópica en los 90 días anteriores al reclutamiento.
10.Raspado de la placa vernal en el mes anterior a la visita basal.
11.Operación del ojo en los seis meses anteriores a la visita basal (descartando el tratamiento quirúrgico de la placa vernal).
Afecciones/enfermedades o tratamientos sistémicos
12.Enfermedad no estabilizada en los 30 días anteriores a la visita basal (por ejemplo, diabetes con glucemia fuera del intervalo de referencia, mal funcionamiento del tiroides, enfermedad autoinmunitaria no controlada, infecciones sistémicas en curso) o que el investigador considere que es incompatible con el estudio.
13.Presencia o antecedentes de alergia sistémica intensa.
14.Cualquier consumo de inmunodepresores sistémicos en los 90 días anteriores a la visita basal.
15.Hipersensibilidad conocida a uno de los componentes de los tratamientos experimentales o procedimentales (por ejemplo, fluoresceína, etc.).
16.Antecedentes de neoplasia maligna en los 5 últimos años
17.Embarazo o lactancia en la visita basal
Cumplimiento/administrativos
18.Antecedentes de dependencia de drogas o alcohol.
19.Presencia o antecedentes de cualquier trastorno sistémico u ocular, afección o enfermedad que pudiera interferir posiblemente en la realización de los procedimientos exigidos en el estudio o la interpretación de los resultados del estudio.
20.Pacientes sin cobertura de seguro médico, si lo exige la legislación nacional.
21.Participación en un ensayo clínico con una sustancia en fase experimental en los últimos 30 días.
22.Participación en otro estudio clínico al mismo tiempo que el presente estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Composite efficacy score at 4 months, defined as the mean of the 4 efficacy scores taken at each monthly visit.
Efficacy will be assessed every month during the 4 month treatment period and compared with baseline using a composite criterion based on:
-Keratitis assessed by the modified Oxford scale
-Need for rescue medication
-Occurrence of corneal ulceration
Efficacy score will be calculated as followed:
Patient?s score at month X= CFS (baseline) ? CFS (Month X)
+ penalty (ies)
Penalty for rescue medication: -1 (per course, with a maximum of 2 courses between 2 scheduled visits)
Penalty for corneal ulceration: -1 (per occurrence) |
Puntuación compuesta de eficacia a los 4 meses, definida como la media de las 4 puntuaciones de eficacia tomadas en cada visita mensual.
La eficacia se evaluará cada mes durante el periodo de tratamiento de 4 meses y se comparará con el valor basal utilizando un criterio compuesto, basado en
-Queratitis evaluada por la escala modificada Oxford
-Necesidad de tratamiento de rescate
-Aparición de ulceración de la córnea
La puntuación de eficacia se calculará como sigue:
puntuación del paciente al mes X = CFS ( basal) - CFS (mes X)
+ penalización/ penalizaciones
Penalización por tratamiento de rescate: -1 (por curso, con un máximo de 2 cursos entre 2 visitas programadas)
Penalización por ulceración de la córnea: -1 (por cada vez que aparezca) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Monthly for 4 months |
| Cada mes durante 4 meses |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy criteria
?Use of rescue medication: the total number of topical steroid courses will be assessed at each visit during the 4 month efficacy evaluation treatment period.
?Keratitis assessed by the modified Oxford grading scale at each visit during the 4 month efficacy evaluation treatment period.
?The 4 main symptoms (photophobia, tearing, itching and mucous discharge) assessed using a 100 mm VAS, individually and globally (average of the 4 measures) at each visit during the 4 month efficacy evaluation treatment period.
?Responder: Patient 1) with a CFS score at Month 4 equal or smaller than 50% of the baseline CFS, 2) who did not withdrew from the trial for a reason possibly due to treatment, 3) free from occurrence of ulceration and use of recue medication in the last three months of treatment
?Objective signs: hyperaemia, conjunctival discharge, papillae and limbal infiltrates at each visit during the 4 month efficacy evaluation treatment period.
?QUICK questionnaire assessed at baseline and months 1 to 4.
?Investigator global assessment of the efficacy at each visit except at baseline.
?Artificial tear use during the 4 month efficacy evaluation treatment period
Safety/Tolerability criteria
?Local ocular tolerance
?Best corrected visual acuity
?Incidence and severity of adverse events
?CsA blood levels and creatinine levels, alanine aminotransferase (AST) and aspartate aminotransferase (ALT) at baseline, month 2, month 4, and month 12. |
Criterios de eficacia
?Utilización de tratamiento de rescate: se evaluará el número total de cursos de esteroides tópicos en cada visita durante el periodo de tratamiento para la evaluación de eficacia, de 4 meses de duración.
?Queratitis evaluada por la escala de graduación de Oxford modificada en cada visita durante el periodo de tratamiento para evaluación de eficacia de 4 meses de duración.
?Los 4 síntomas principales (fotofobia, lagrimeo, prurito y secreción mucosa) evaluados utilizando una EAV de 100 mm, individual y globalmente (promedio de las 4 medidas) en cada visita durante el período de tratamiento para evaluación de la eficacia de 4 meses.
?Respondedor: Paciente 1) con una puntuación de la CFS al cuarto mes igual a, o menor que, el 50% del valor basal de CFS, 2) que no se retiró del ensayo por una razón posiblemente debida al tratamiento, 3) en el que no haya aparecido ulceración y que no haya tomado tratamiento de rescate en los últimos tres meses de tratamiento
?Signos objetivos: hiperemia, secreción de la conjuntiva, infiltrados papilares y limbares en cada visita durante el periodo de tratamiento para evaluación de la eficacia de 4 meses de duración.
?Cuestionario QUICK evaluado al comienzo y en los meses 1 a 4.
?Evaluación global de la eficacia por parte del investigador en cada visita, salvo la basal.
?Utilización de lágrima artificial durante el periodo de tratamiento de evaluación de la eficacia de 4 meses de duración
Criterios de seguridad/tolerabilidad
?Tolerancia ocular local
?Mejor agudeza visual corregida
?Incidencia y gravedad de los acontecimientos adversos
?Niveles sanguíneos de CsA y niveles de creatinina, alanina aminotransferasa (AST) y aspartato aminotransferasa (ALT) al comienzo, en el mes 2, el mes 4 y el mes 12. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Monthly for 4 months.
The CsA blood levels and creatinine levels, alanine aminotransferase (AST) and aspartate aminotransferase (ALT) at will be done at baseline, month 2, month 4, and month 12. |
Cada mes durante 4 meses.
Niveles sanguíneos de CsA y niveles de creatinina, alanina aminotransferasa (AST) y aspartato aminotransferasa (ALT) al comienzo, en el mes 2, el mes 4 y el mes 12. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 48 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| India |
| Israel |
| Italy |
| Portugal |
| Singapore |
| Spain |
| Turkey |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 21 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 21 |
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