| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Vernal Keratoconjunctivitis (VKC) |
| Εαρινή Κερατοεπιπεφυκίτιδα |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Conjunctivitis |
| Επιπεφυκίτιδα |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Eye Diseases [C11] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10057383 |
| E.1.2 | Term | Allergic keratoconjunctivitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004853 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to compare the efficacy of two different dosing regimens of NOVA22007 versus placebo (vehicle of the formulation) on both the evolution of severe keratitis and the need for rescue medication. |
| Κύριος στόχος της μελέτης είναι η σύγκριση της αποτελεσματικότητας δύο διαφορετικών δοσολογικών σχημάτων του NOVA22007 έναντι του εικονικού φαρμάκου (έκδοχο του ιδιοσκευάσματος), τόσο στην εξέλιξη της βαριάς κερατίτιδας όσο και στην αναγκαιότητα χρήσης θεραπείας διάσωσης. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of the study are:
i)To assess the safety and tolerability including ocular tolerance of 2 dosing regimens of NOVA22007 versus placebo.
ii)To assess the efficacy of 2 dosing regimens of NOVA22007 versus placebo on other signs and symptoms of VKC not covered in the primary objective.
|
Δευτερεύοντες στόχοι της μελέτης είναι:
i) Να αξιολογηθεί η ασφάλεια και η ανεκτικότητα, συμπεριλαμβανομένης της οφθαλμικής ανοχής, 2 δοσολογικών σχημάτων του NOVA22007 έναντι του εικονικού φαρμάκου.
ii) Να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα 2 δoσολογικών σχημάτων του NOVA22007 έναντι του εικονικού φαρμάκου επί άλλων σημείων και συμπτωμάτων της VKC που δεν καλύπτονται από τον κύριο στόχο.
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Documented informed consent form signed by the subject or legal guardian and assent of the child, as appropriate, in accordance with local regulation and legal requirements. Assent will be required (as applicable) for children per local regulation and for those who, in the investigator’s judgment, are able to comprehend.
2.Male or female patients from 4 to less than18 years of age.
3.Female of childbearing potential must have a negative pregnancy test plus a medically acceptable, highly effective method of birth control (such as hormonal implants, injectable or oral contraceptives together with condoms, some intrauterine devices, sexual abstinence or vasectomized partner) throughout the conduct of the study and up to 2 weeks after the study end.
4.History of at least one recurrence of VKC in the past year prior to enrolment.
5.Patients not receiving any treatment for an established and active VKC; or patients already receiving treatment for their VKC provided treatment is stopped according to the wash-out period specified in the exclusion criteria.
6.Active severe VKC consistent with grade 3 or 4 of Bonini scale (Bonini 2007) with severe keratitis (grade 4 or 5 on the modified Oxford scale).
7.Mean score of 4 subjective symptoms (photophobia, tearing, itching and mucous discharge) ≥ 60 mm using a 100 mm Visual Analogue Scale (where “0” means no symptom and “100” means the worst that have been ever experienced).
8.Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study procedures.
9.Patient enrollment must occur early during the site VKC season in order to allow the 4 month treatment period during the site VKC season.
|
1. Τεκμηριωμένο έντυπο συγκατάθεσης κατόπιν ενημέρωσης, υπογεγραμμένο από τον ασθενή ή από τον νόμιμο κηδεμόνα και συναίνεση του παιδιού, όπως είναι κατάλληλο, σύμφωνα με τους τοπικούς κανονισμούς και τις νομικές απαιτήσεις. Η συναίνεση θα απαιτείται (όπως κρίνεται κατάλληλο) για τα παιδιά, σύμφωνα με τους τοπικούς κανονισμούς, και για εκείνα τα οποία, κατά την κρίση του ερευνητή, είναι σε θέση να κατανοήσουν.
2. Άρρενες ή θήλυ ασθενείς, ηλικίας από 4 έως λιγότερο από 18 ετών.
3. Οι γυναίκες αναπαραγωγικής ικανότητας πρέπει να έχουν αρνητικό τεστ κυήσεως και να χρησιμοποιούν ιατρικώς αποδεκτή και ιδιαιτέρως αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης (όπως ορμονικά εμφυτεύματα, ενέσιμα ή δια του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά σε συνδυασμό με προφυλακτικό, κάποια ενδομήτρια συσκευή, αποχή από σεξουαλική επαφή ή σύντροφος που έχει υποβληθεί σε αγγειεκτομή), καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης και μέχρι και 2 εβδομάδες μετά το τέλος της μελέτης.
4. Ιστορικό τουλάχιστον μίας υποτροπής της VKC κατά το τελευταίο έτος πριν την ένταξη.
5. Ασθενείς που δεν λαμβάνουν καμία θεραπεία για επιβεβαιωμένη και ενεργό VKC ή ασθενείς που ήδη λαμβάνουν θεραπεία για την VKC, με την προϋπόθεση ότι η εν λόγω θεραπεία διακόπτεται σύμφωνα με την περίοδο έκπλυσης που προσδιορίζεται στα κριτήρια αποκλεισμού.
6. Ενεργός βαριά VKC που συνάδει με βαθμό 3 ή 4 στην κλίμακα Bonini (Bonini 2007) με βαριά κερατίτιδα (βαθμού 4 ή 5 στην τροποποιημένη κλίμακα της Οξφόρδης).
7. Μέση βαθμολογία 4 υποκειμενικών συμπτωμάτων (φωτοφοβία, δακρύρροια, κνησμός και βλεννώδεις εκκρίσεις) ≥ 60 mm, χρησιμοποιώντας την Οπτική Αναλογική Κλίμακα 100 mm (όπου «0» σημαίνει απουσία συμπτώματος και «100» σημαίνει τη χειρότερη μορφή του συμπτώματος που έχει παρουσιάσει ο ασθενής).
8. Ασθενής πρόθυμος και σε θέση να συμμορφωθεί με το χρονοδιάγραμμα επισκέψεων, το πλάνο θεραπείας, τις εργαστηριακές εξετάσεις και τις υπόλοιπες διαδικασίες της μελέτης.
9. Η ένταξη του ασθενούς πρέπει να γίνει νωρίς κατά την εποχή της VKC στο ερευνητικό κέντρο, προκειμένου να είναι εφικτή η 4μηνη περίοδος θεραπείας κατά τη διάρκεια της εποχής της VKC στο ερευνητικό κέντρο.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Ocular Conditions/Diseases:
1.Any relevant ocular anomaly other than VKC interfering with the ocular surface including trauma, post radiation keratitis, severe blepharitis, rosacea, corneal ulcer etc.
2.Abnormal lid anatomy, abnormalities of the nasolacrimal drainage system or blinking function in either eye.
3.Active herpes keratitis or history of ocular herpes.
4.History of ocular varicella-zoster or vaccinia virus infection.
5.Active ocular infection (viral, bacterial, fungal, protozoal).
6.Any ocular diseases other than VKC requiring topical ocular treatment during the course of the study.
7.Contact lenses wear during the study.
Ocular Treatments
7.Topical and/or systemic use of corticosteroids within one week prior to enrolment.
8.Topical ciclosporin (e.g. Restasis®), tacrolimus or sirolimus within 90 days prior to enrolment.
9.Scraping of the vernal plaque within one month prior to the baseline visit.
10.Ocular surgery within 6 months prior to the Baseline visit (excluding surgical treatment of the vernal plaque).
Systemic Conditions/Diseases or Treatments
11.Disease not stabilized within 30 days before the Baseline Visit (e.g., diabetes with glycemia out of range, thyroid malfunction, uncontrolled autoimmune disease, current systemic infections) or judged by the investigator to be incompatible with the study.
12.Presence or history of severe systemic allergy.
13.Any intake of systemic immunosuppressant drugs within 90 days before the Baseline Visit.
14.Known hypersensitivity to one of the components of the study or procedural medications (e.g., fluorescein, etc).
15.History of malignancy in the last 5 years.
16.Pregnancy or lactation at the baseline Visit.
Compliance/Administrative
17.History of drug addiction or alcohol abuse.
18.Presence or history of any systemic or ocular disorder, condition or disease that could possibly interfere with the conduct of the required study procedures or the interpretation of study results.
19.Patient not covered by a health insurance if required by the national legislation.
20.Participation in a clinical trial with an investigational substance within the past 30 days.
21.Participation in another clinical study at the same time as the present study.
|
Οφθαλμικές Παθήσεις/Νόσοι:
1. Οιαδήποτε σημαντική οφθαλμική ανωμαλία πλην της VKC που σχετίζεται με την οφθαλμική επιφάνεια, όπως τραύμα, κερατίτιδα μετά από ακτινοβόληση, βαριά βλεφαρίτιδα, ροδόχρους ακμή, έλκος του κερατοειδούς κλπ.
2. Παθολογική ανατομία βλεφάρου, παθήσεις του ρινοδακρυϊκού αποχετευτικού συστήματος ή της λειτουργίας του βλεφαρισμού σε οιοδήποτε οφθαλμό.
3. Ενεργός ερπητική κερατίτιδα ή ιστορικό οφθαλμικού έρπη.
4. Ιστορικό οφθαλμικής λοίμωξης από τον ιό της ανεμευλογιάς-έρπη ζωστήρα ή τον ιό της δαμαλίτιδας.
5. Ενεργός οφθαλμική λοίμωξη (ιικής, βακτηριακής, μυκητιακής, πρωτοζωικής προέλευσης).
6. Οιαδήποτε οφθαλμική νόσος πλην της VKC που χρήζει τοπικής οφθαλμικής θεραπείας κατά τη διάρκεια της διεξαγωγής της μελέτης.
7. Χρήση φακών επαφής κατά τη διάρκεια της μελέτης.
Οφθαλμικές Θεραπείες
7. Χρήση τοπικών ή/και συστηματικών κορτικοστεροειδών εντός μίας εβδομάδας πριν την ένταξη.
8. Τοπική κυκλοσπορίνη (π.χ. Restasis®), τακρόλιμους ή σιρόλιμους εντός 90 ημερών πριν την ένταξη.
9. Απόξεση εαρινής πλάκας εντός ενός μηνός πριν την επίσκεψη Έναρξης.
10. Χειρουργική επέμβαση στους οφθαλμούς εντός 6 μηνών πριν την επίσκεψη Έναρξης (εξαιρουμένης της χειρουργικής θεραπείας της εαρινής πλάκας).
Συστηματικές Παθήσεις/Νόσοι ή Θεραπείες
11. Νόσος που δεν έχει σταθεροποιηθεί εντός 30 ημερών πριν την Επίσκεψη Έναρξης (π.χ. διαβήτης με γλυκαιμία εκτός φυσιολογικών ορίων, δυσλειτουργία του θυρεοειδούς, μη ελεγχόμενη αυτοάνοση νόσος, τρέχουσες συστηματικές λοιμώξεις) ή που κρίνεται από τον ερευνητή ότι είναι ασύμβατη με τη μελέτη.
12. Παρουσία ή ιστορικό βαριάς συστηματικής αλλεργίας.
13. Οιαδήποτε λήψη συστηματικών ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων εντός 90 ημερών πριν την Επίσκεψη Έναρξης.
14. Γνωστή υπερευαισθησία σε κάποιο από τα συστατικά του φαρμάκου της μελέτης ή των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται στις διαδικασίες της μελέτης (π.χ. φλουορεσκεΐνη κλπ.).
15. Ιστορικό κακοήθειας κατά τα τελευταία 5 έτη.
16. Κύηση ή θηλασμός κατά την Επίσκεψη Έναρξης.
Συμμόρφωση/Διοικητικά
17. Ιστορικό εθισμού σε ναρκωτικά ή υπερκατανάλωσης οινοπνευματωδών.
18. Παρουσία ή ιστορικό συστηματικής ή οφθαλμικής διαταραχής, πάθησης ή νόσου που θα μπορούσε να περιπλέξει τη διεξαγωγή των απαιτούμενων για τη μελέτη διαδικασιών ή την ερμηνεία των αποτελεσμάτων της μελέτης.
19. Ασθενής που δεν διαθέτει ασφαλιστική κάλυψη, εάν αυτό απαιτείται από την εθνική νομοθεσία.
20. Συμμετοχή σε κλινική δοκιμή με ερευνητική ουσία εντός των τελευταίων 30 ημερών.
21. Συμμετοχή σε άλλη κλινική μελέτη κατά τον ίδιο χρόνο με την παρούσα μελέτη.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Composite efficacy score at 4 months, defined as the mean of the 4 efficacy scores taken at each monthly visit.
Efficacy will be assessed every month during the 4 month treatment period and compared with baseline using a composite criterion based on:
-Keratitis assessed by the modified Oxford scale
-Need for rescue medication
-Occurrence of corneal ulceration
Efficacy score will be calculated as followed:
Patient’s score at month X= CFS (baseline) – CFS (Month X)
+ penalty (ies)
Penalty for rescue medication: -1 (per course, with a maximum of 2 courses between 2 scheduled visits)
Penalty for corneal ulceration: -1 (per occurrence)
|
Βαθμολογία σύνθετης αποτελεσματικότητας στους 4 μήνες, που ορίζεται ως η μέση τιμή των 4 βαθμολογιών αποτελεσματικότητας που λαμβάνονται σε κάθε μηνιαία επίσκεψη.
Η αποτελεσματικότητα θα αξιολογείται κάθε μήνα κατά τη διάρκεια της 4μηνης φάσης θεραπείας και θα συγκρίνεται με την έναρξη χρησιμοποιώντας ένα σύνθετο κριτήριο που βασίζεται:
- Στην κερατίτιδα όπως αξιολογείται με την τροποποιημένη κλίμακα της Οξφόρδης
- Στην αναγκαιότητα της χρήσης θεραπείας διάσωσης
- Στην εμφάνιση έλκους του κερατοειδούς
Η βαθμολογία αποτελεσματικότητας θα υπολογίζεται ως ακολούθως:
Βαθμολογία ασθενούς στον μήνα X = CFS (έναρξης) – CFS (Μήνα X) + ποινή(ές)
Ποινή για φάρμακο διάσωσης: -1 (ανά κύκλο, με μέγιστο 2 κύκλων μεταξύ 2 προγραμματισμένων επισκέψεων)
Ποινή για έλκος του κερατοειδούς: -1 (ανά εμφάνιση)
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Monthly for 4 months |
| Μηνιαία για 4 μήνες |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy criteria
•Use of rescue medication: the total number of topical corticosteroid courses will be assessed at each visit during the 4 month efficacy evaluation treatment period.
•Keratitis assessed by the modified Oxford grading scale at each visit during the 4 month efficacy evaluation treatment period.
•The 4 main symptoms (photophobia, tearing, itching and mucous discharge) assessed using a 100 mm VAS, individually and globally (average of the 4 measures) at each visit during the 4 month efficacy evaluation treatment period.
•Responder: Patient 1) with a CFS score at Month 4 equal or smaller than 50% of the baseline CFS, 2) who did not withdrew from the trial for a reason possibly due to treatment, 3) free from occurrence of ulceration and use of rescue medication in the last three months of treatment
•Objective signs: hyperaemia, conjunctival discharge, papillae and limbal infiltrates at each visit during the 4 month efficacy evaluation treatment period.
•QUICK questionnaire assessed at baseline and months 1 to 4.
•Investigator global assessment of the efficacy at each visit except at baseline.
•Artificial tear use during the 4 month efficacy evaluation treatment period
Safety/Tolerability criteria
•Local ocular tolerance
•Best corrected visual acuity
•Incidence and severity of adverse events
•CsA blood levels and creatinine levels, alanine aminotransferase (ALST) and aspartate aminotransferase (ASLT) at baseline, month 2, month 4, and month 12.
|
Κριτήρια αποτελεσματικότητας
• Χρήση θεραπείας διάσωσης: ο συνολικός αριθμός των κύκλων θεραπείας με τοπικά κορτικοστεροειδή θα αξιολογείται σε κάθε επίσκεψη κατά τη διάρκεια της 4μηνης περιόδου θεραπείας για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας.
• Κερατίτιδα, αξιολογούμενη βάσει της τροποποιημένης κλίμακας βαθμολόγησης της Οξφόρδης σε κάθε επίσκεψη κατά τη διάρκεια της 4μηνης περιόδου θεραπείας για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας.
• Τα 4 κύρια συμπτώματα (φωτοφοβία, δακρύρροια, κνησμός και βλεννώδεις εκκρίσεις), αξιολογούμενα χρησιμοποιώντας την κλίμακα VAS 100 mm, μεμονωμένα και συνολικά (μέσος όρος των 4 τιμών) σε κάθε επίσκεψη κατά τη διάρκεια της 4μηνης περιόδου θεραπείας για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας.
• Ανταποκρινόμενος ασθενής: Ασθενής 1) με βαθμολογία CFS στο Μήνα 4 ίση ή μικρότερη από το 50% της βαθμολογίας CFS κατά την έναρξη, 2) ο οποίος δεν αποσύρθηκε από τη δοκιμή για λόγους πιθανώς οφειλόμενους στη θεραπεία, 3) ελεύθερος εκδήλωσης έλκους και χρήσης θεραπείας διάσωσης κατά τους τελευταίους 3 μήνες της θεραπείας.
• Αντικειμενικά σημεία: υπεραιμία, εκκρίσεις επιπεφυκότα, διηθήσεις της οπτικής θηλής και της σκληροκερατοειδούς στεφάνης, σε κάθε επίσκεψη κατά τη διάρκεια της 4μηνης περιόδου θεραπείας για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας.
• Ερωτηματολόγιο QUICK, αξιολογούμενο κατά την έναρξη και στους μήνες 1 έως 4.
• Γενική εκτίμηση ερευνητή για την αποτελεσματικότητα σε κάθε επίσκεψη πλην της έναρξης.
• Χρήση τεχνητών δακρύων κατά την 4μηνη περίοδο θεραπείας για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας.
Κριτήρια Ασφάλειας/Ανεκτικότητας
• Τοπική οφθαλμική ανοχή
• Οπτική οξύτητα με καλύτερη διόρθωση
• Επίπτωση και βαρύτητα ανεπιθύμητων ενεργειών
• Επίπεδα CsA στο αίμα και επίπεδα κρεατινίνης, αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) και ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) κατά την έναρξη και στο μήνα 2, στο μήνα 4 και στο μήνα 12. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Monthly for 4 months.
The CsA blood levels and creatinine levels, alanine aminotransferase (AST) and aspartate aminotransferase (ALT) at will be done at baseline, month 2, month 4, and month 12. |
Μηνιαία για 4 μήνες.
Τα επίπεδα CsA στο αίμα και επίπεδα κρεατινίνης, αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) και ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) κατά την έναρξη και στο μήνα 2, στο μήνα 4 και στο μήνα 12. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Greece |
| Italy |
| Croatia |
| Portugal |
| Germany |
| Hungary |
| India |
| Spain |
| Israel |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last patient last visit |
| Τελευταίος ασθενής τελευταία επίσκεψη |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 26 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 38 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 10 |
Print
