| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Cholangiocarcinoma and gallbladder carcinoma |
| colangiocarcinoma e carcinoma della colecisti muscolo-invasivo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Carcinoma of the bile ducts and gallbladder carcinoma |
| neoplasia delle vie biliari intraepatiche, extraepatiche o della colecisti |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10017620 |
| E.1.2 | Term | Gallbladder carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10008593 |
| E.1.2 | Term | Cholangiocarcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to evaluate the efficacy of gemcitabine and cisplatin compared with standard of care (observation alone in stage 1 and capecitabine and observation in stage 2) in patients with BTC after complete resection in terms of DFS. |
| L'obiettivo primario di questo studio è la valutazione dell'efficacia di gemcitabina e cisplatino verso la terapia standard in pazienti con tumore delle vie biliari dopo resezione completa in termini di sopravvivenza libera da malattia. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Secondary objectives are safety and tolerability of the treatment as well as RFS and OS, quality of life, function of biliodigestive anastomoses, and evaluation of the quantity and quality of information patients have gained after the informed consent as well as of the involvement of patients in the decision-making process (shared decision making). |
| Gli obiettivi secondari sono le valutazioni di: sicurezza e tollerabilità del trattamento, sopravvivenza libera da recidiva (RFS), sopravvivenza globale, qualità di vita, funzionalità dell'anastomosi biliodigestiva, quantità e qualità di informazioni che i pazienti hanno immagazzinato dopo il processo di consenso informato, coinvolgimento dei pazienti nel processo decisionale. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Embedded radiotherapy sub-study (NOT APPLICABLE FOR ITALIAN SITES)
objectives: to evaluate the effects on local control (rate at 24 months) when chemoradiation is added to systemic treatment in R1 patients.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Sottostudio di radioterapia (NON APPLICABILE PER I CENTRI ITALIANI)
Obiettivi: Valutare gli effetti sul controllo locale (a 24 mesi) quando la chemio-radio è aggiunta al trattamento sistemico in pazienti R1.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Eligibility criteria for enrolment phase
1. Suspicion of or histologically/cytologically confirmed adenocarcinoma of biliary tract (intrahepatic, hilar or extrahepatic cholangiocarcinoma or muscle invasive gallbladder carcinoma)
scheduled for radical surgical therapy
2. Written informed consent
3. No prior chemotherapy for biliary tract cancer
4. No previous malignancy within 3 years or concomitant malignancy, except: those with a 5 year overall survival rate of more than 90%, e.g. non-melanomatous skin cancer or adequately treated in situ cervical cancer
5. No severe or uncontrolled cardiovascular disease (congestive heart failure NYHA III or IV, unstable angina pectoris, history of myocardial infarction in the last 3 months, significant arrhythmia)
6. Absence of psychiatric disorder precluding understanding of information of trial related topics and giving informed consent
7. No serious underlying medical conditions (judged by the investigator), that could impair the ability of the patient to participate in the trial
8. Fertile women (< 1 year after last menstruation) and procreative men willing and able to use effective means of contraception (oral contraceptives, intrauterine contraceptive device, barrier method of contraception in conjunction with spermicidal jelly or surgically sterile)
9. No pregnancy or lactation
Eligibility criteria for treatment phase (before randomization)
1. Histologically confirmed non metastatic adenocarcinoma of biliary tract (intrahepatic, hilar or extrahepatic cholangiocarcinoma or muscle invasive gallbladder carcinoma) after radical surgical therapy with macroscopically complete resection (mixed tumor entities (HCC/CCA) are excluded) (according to appendix H)
2. Macroscopically complete resection (R0/1) within 6 (-16) weeks before scheduled start of chemotherapy
3. ECOG 0-1
4. Age =18 years
5. Adequate hematologic function: ANC ¿1.5 x 109/L, platelets ¿100 x109/L, hemoglobin ¿9 g/dl or ¿5.59 mmol/L
6. Adequate liver function as measured by serum transaminases (AST and ALT) £5 x ULN and bilirubin £3 x ULN
7. Adequate renal function, i.e. serum creatinine £1.5 x ULN, glomerular filtration rate = 50 ml/min (determination of GFR according to local institutional standards, e.g. MDRD, (Appendix E))
8. No active uncontrolled infection, except chronic viral hepatitis under antiviral therapy
9. No concurrent treatment with other experimental drugs or other anti-cancer therapy, treatment in a clinical trial within 30 days prior to randomization
10. Negative serum pregnancy test within 7 days of starting study treatment in pre-menopausal women and women <1 year after the onset of menopause
Criteria for initial study enrolment
11. Written informed consent
12. No prior chemotherapy for biliary tract cancer
13. No previous malignancy within 3 years or concomitant malignancy, except: those with a 5 year overall survival rate of more than 90%, e.g. non-melanomatous skin cancer or adequately treated in situ cervical cancer
14. No severe or uncontrolled cardiovascular disease
15. Absence of psychiatric disorder precluding understanding of information of trial related topics and giving informed consent
16. No serious underlying medical conditions that could impair the ability of the patient to participate in the trial
17. Fertile women (< 1 year after last menstruation) and procreative men willing and able to use effective means of contraception (oral contraceptives, intrauterine contraceptive device, barrier method of contraception in conjunction with spermicidal jelly or surgically sterile)
18. No pregnancy or lactation
Additional eligibility criteria for patients to be included in the radiotherapy sub-study (NOT APPLICABLE FOR ITALIAN SITES)
19. R1 (microscopic positive margin)
20. No previous radiotherapy to abdomen |
Criteri di elegibilità per l’arruolamento:
1. Sospetto diagnostico o diagnosi cito/istologicamente confermata di adenocarcinoma delle vie biliari (colangiocarcinoma intraepatico, ilare o extraepatico o carcinoma muscolo invasivo della colecisti) giudicato suscettibile di trattamento chirurgico ad intento radicale
2. Acqusizione di consenso informato scritto
3. Non precedenti trattamenti chemioterapici per eteroplasie delle vie biliari
4. Non precedenti diagnosi di tumori maligni occorse nei 3 anni precedenti nè evidenza di neoplasie sincrone rispetto a quella in studio. Fanno eccezione le neoplasie maligne per le quali la probabilità di sopravvivenza a 5 anni è più del 90%, quali tumori delle pelle non-melanomi o carcinomi delle cervice in-situ trattati adeguatamente
5. Non patologie cardiovascolari gravi o incontrollate (scompenso cardiaco NYHA 2I o IV, angina instabile, storia di infarto miocardico nei precedenti 3 mesi, aritmie clinicamente significative)
6. Assenza di comorbidità psichiatriche che precludano la comprensione delle informazioni fornite relative allo studio e la fornitura del consenso informato
7. Non condizioni cliniche sottostanti gravi (giudicate tali dallo sperimentatore) che possano limitare la partecipazione del paziente nello studio
8. Donne fertili (<1 anno dall’ultima mestruazione) e uomini con capacità procreativa che esprimano la volontà di utilizzare mezzi di contraccezione (quali anticoncezionali orali, dispositivi intrauterini, metodi di barriera in aggiunta a creme spermicide) o soggetti con sterilità iatrogena
9. Assenza di gravidanza o allattamento
Valutazioni per la fase di trattamento (da espletare prima della randomizzazione)
1. Conferma istologica di adenocarcinoma delle vie biliari non metastatico (colangiocarcinoma intraepatico, ilare o extraepatico o carcinoma muscolo invasivo della colecisti) dopo chirurgia radicale caratterizzata da resezione macoscopicamente completa (le forme miste HCC/CCA sono escluse)
2. Resezione macroscopicamente completa (R0/R1) entro 6 (-16) settimane dalla data prevista di inizio della chemioterapia.
3. ECOG 0-1
4. Età = 18 anni
5. Funzione ematologica adeguata: GB = 1.5 x 10^9/L, piastrine = 100 x 10^9/L, emoglobina = 9 g/dl o = 5.59 mmol/L
6. Funzione epatica adeguata definita da livelli di transaminasi sieriche (AST e ALT) =5 x ULN e bilirubina =3 x ULN
7. Funzione renale adeguata, ovvero creatinina sierica =1.5 x ULN, velocità di filtrazione glomerulare = 50 ml/min (calcolato secondo gli standard dell’istituzione locale, ed esempio con metodo MDRD)
8. Assenza di infezione attiva non controllata, ad eccezione dell’epatite virale cronica in trattamento con terapia antivirale
9. Assenza di trattamento concomitante con altri agenti sperimentali o altri trattamenti anti-neoplastici o trattamento in trial clinico nei 30 gironi precedenti la randomizzazione
10. Per le donne in età fertile: test di gravidanza negativo nei 7 giorni precedenti l’inizio del trattamento sperimentale
Criteri per l’arruolamento nella fase iniziale dello studio
11. Acquisizione di consenso informato scritto
12. Non precedente chemioterapia per tumore delle vie biliari
13. Non precedenti diagnosi di tumori maligni occorse nei 3 anni precedenti nè evidenza di neoplasie sincrone rispetto a quella in studio.
14. Non patologie cardiovascolari gravi o incontrollate
15. Assenza di comorbidità psichiatriche
16. Non condizioni cliniche sottostanti gravi che possano limitare la partecipazione del paziente allo studio
17. Donne fertili e uomini con capacità procreativa che esprimano la volontà di utilizzare mezzi di contraccezione o soggetti con sterilità iatrogena
18. Assenza di gravidanza o allattamento.
Criteri di inclusione aggiuntivi per i pazienti del sotto-studio di radioterapia (NON APPLICABILE PER I CENTRI ITALIANI)
19. R1 (margine microscopicamente interessato da malattia)
20. No precedente radioterapia su sedi addominali |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Eligibility criteria for enrolment phase
1. Suspicion of or histologically/cytologically confirmed adenocarcinoma of biliary tract (intrahepatic, hilar or extrahepatic cholangiocarcinoma or muscle invasive gallbladder carcinoma)
scheduled for radical surgical therapy
2. Written informed consent
3. No prior chemotherapy for biliary tract cancer
4. No previous malignancy within 3 years or concomitant malignancy, except: those with a 5 year overall survival rate of more than 90%, e.g. non-melanomatous skin cancer or adequately treated in situ cervical cancer
5. No severe or uncontrolled cardiovascular disease (congestive heart failure NYHA III or IV, unstable angina pectoris, history of myocardial infarction in the last 3 months, significant arrhythmia)
6. Absence of psychiatric disorder precluding understanding of information of trial related topics and giving informed consent
7. No serious underlying medical conditions (judged by the investigator), that could impair the ability of the patient to participate in the trial
8. Fertile women (< 1 year after last menstruation) and procreative men willing and able to use effective means of contraception (oral contraceptives, intrauterine contraceptive device, barrier method of contraception in conjunction with spermicidal jelly or surgically sterile)
9. No pregnancy or lactation
Eligibility criteria for treatment phase (before randomization)
1. Histologically confirmed non metastatic adenocarcinoma of biliary tract (intrahepatic, hilar or extrahepatic cholangiocarcinoma or muscle invasive gallbladder carcinoma) after radical surgical therapy with macroscopically complete resection (mixed tumor entities (HCC/CCA) are excluded) (according to appendix H)
2. Macroscopically complete resection (R0/1) within 6 (-16) weeks before scheduled start of chemotherapy
3. ECOG 0-1
4. Age =18 years
5. Adequate hematologic function: ANC ¿1.5 x 109/L, platelets ¿100 x109/L, hemoglobin ¿9 g/dl or ¿5.59 mmol/L
6. Adequate liver function as measured by serum transaminases (AST and ALT) £5 x ULN and bilirubin £3 x ULN
7. Adequate renal function, i.e. serum creatinine £1.5 x ULN, glomerular filtration rate = 50 ml/min (determination of GFR according to local institutional standards, e.g. MDRD, (Appendix E))
8. No active uncontrolled infection, except chronic viral hepatitis under antiviral therapy
9. No concurrent treatment with other experimental drugs or other anti-cancer therapy, treatment in a clinical trial within 30 days prior to randomization
10. Negative serum pregnancy test within 7 days of starting study treatment in pre-menopausal women and women <1 year after the onset of menopause
Criteria for initial study enrolment
11. Written informed consent
12. No prior chemotherapy for biliary tract cancer
13. No previous malignancy within 3 years or concomitant malignancy, except: those with a 5 year overall survival rate of more than 90%, e.g. non-melanomatous skin cancer or adequately treated in situ cervical cancer
14. No severe or uncontrolled cardiovascular disease
15. Absence of psychiatric disorder precluding understanding of information of trial related topics and giving informed consent
16. No serious underlying medical conditions that could impair the ability of the patient to participate in the trial
17. Fertile women (< 1 year after last menstruation) and procreative men willing and able to use effective means of contraception (oral contraceptives, intrauterine contraceptive device, barrier method of contraception in conjunction with spermicidal jelly or surgically sterile)
18. No pregnancy or lactation
Additional eligibility criteria for patients to be included in the radiotherapy sub-study (NOT APPLICABLE FOR ITALIAN SITES)
19. R1 (microscopic positive margin)
20. No previous radiotherapy to abdomen |
Criteri di elegibilità per l’arruolamento:
1. Sospetto diagnostico o diagnosi cito/istologicamente confermata di adenocarcinoma delle vie biliari (colangiocarcinoma intraepatico, ilare o extraepatico o carcinoma muscolo invasivo della colecisti) giudicato suscettibile di trattamento chirurgico ad intento radicale
2. Acqusizione di consenso informato scritto
3. Non precedenti trattamenti chemioterapici per eteroplasie delle vie biliari
4. Non precedenti diagnosi di tumori maligni occorse nei 3 anni precedenti nè evidenza di neoplasie sincrone rispetto a quella in studio. Fanno eccezione le neoplasie maligne per le quali la probabilità di sopravvivenza a 5 anni è più del 90%, quali tumori delle pelle non-melanomi o carcinomi delle cervice in-situ trattati adeguatamente
5. Non patologie cardiovascolari gravi o incontrollate (scompenso cardiaco NYHA 2I o IV, angina instabile, storia di infarto miocardico nei precedenti 3 mesi, aritmie clinicamente significative)
6. Assenza di comorbidità psichiatriche che precludano la comprensione delle informazioni fornite relative allo studio e la fornitura del consenso informato
7. Non condizioni cliniche sottostanti gravi (giudicate tali dallo sperimentatore) che possano limitare la partecipazione del paziente nello studio
8. Donne fertili (<1 anno dall’ultima mestruazione) e uomini con capacità procreativa che esprimano la volontà di utilizzare mezzi di contraccezione (quali anticoncezionali orali, dispositivi intrauterini, metodi di barriera in aggiunta a creme spermicide) o soggetti con sterilità iatrogena
9. Assenza di gravidanza o allattamento
Valutazioni per la fase di trattamento (da espletare prima della randomizzazione)
1. Conferma istologica di adenocarcinoma delle vie biliari non metastatico (colangiocarcinoma intraepatico, ilare o extraepatico o carcinoma muscolo invasivo della colecisti) dopo chirurgia radicale caratterizzata da resezione macoscopicamente completa (le forme miste HCC/CCA sono escluse)
2. Resezione macroscopicamente completa (R0/R1) entro 6 (-16) settimane dalla data prevista di inizio della chemioterapia.
3. ECOG 0-1
4. Età = 18 anni
5. Funzione ematologica adeguata: GB = 1.5 x 10^9/L, piastrine = 100 x 10^9/L, emoglobina = 9 g/dl o = 5.59 mmol/L
6. Funzione epatica adeguata definita da livelli di transaminasi sieriche (AST e ALT) =5 x ULN e bilirubina =3 x ULN
7. Funzione renale adeguata, ovvero creatinina sierica =1.5 x ULN, velocità di filtrazione glomerulare = 50 ml/min (calcolato secondo gli standard dell’istituzione locale, ed esempio con metodo MDRD)
8. Assenza di infezione attiva non controllata, ad eccezione dell’epatite virale cronica in trattamento con terapia antivirale
9. Assenza di trattamento concomitante con altri agenti sperimentali o altri trattamenti anti-neoplastici o trattamento in trial clinico nei 30 gironi precedenti la randomizzazione
10. Per le donne in età fertile: test di gravidanza negativo nei 7 giorni precedenti l’inizio del trattamento sperimentale
Criteri per l’arruolamento nella fase iniziale dello studio
11. Acquisizione di consenso informato scritto
12. Non precedente chemioterapia per tumore delle vie biliari
13. Non precedenti diagnosi di tumori maligni occorse nei 3 anni precedenti nè evidenza di neoplasie sincrone rispetto a quella in studio.
14. Non patologie cardiovascolari gravi o incontrollate
15. Assenza di comorbidità psichiatriche
16. Non condizioni cliniche sottostanti gravi che possano limitare la partecipazione del paziente allo studio
17. Donne fertili e uomini con capacità procreativa che esprimano la volontà di utilizzare mezzi di contraccezione o soggetti con sterilità iatrogena
18. Assenza di gravidanza o allattamento.
Criteri di inclusione aggiuntivi per i pazienti del sotto-studio di radioterapia (NON APPLICABILE PER I CENTRI ITALIANI)
19. R1 (margine microscopicamente interessato da malattia)
20. No precedente radioterapia su sedi addominali |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Disease free survival (DFS) |
| Sopravvivenza libera da malattia |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 3 months up to 24 months |
| Ogni 3 mesi fino a 24 mesi |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Disease free survival rate at 24 months (DFSR@24)
• Recurrence free survival (RFS)
• Overall survival (OS)
• Safety and tolerability of adjuvant chemotherapy
• Quality of life (QoL)
• Function of biliodigestive anastomosis (in terms of surgical revision,
requirement for PTCD)
• Rate and severity of biliary tract infections
• Patterns of disease recurrence
• Locoregional control
• Local control rate at 24 months (primary end point radiotherapy substudy) |
• Sopravvivenza libera da malattia a 24 mesi (DFSR@24)
• Sopravvivenza libera da recidiva (RFS)
• Sopravvivenza globale (OS)
• Sicurezza e tollerabilità della chemioterapia adiuvante
• Qualità di vita (QoL)
• Funzionalità dell’anastomosi biliodigestiva (in termini di necessità di revisione
chirurgica o necessità di PTCD)
• Frequenza e gravità delle infezioni dell’apparato biliare
• Caratteristiche della recidiva di malattia
• Controllo locoregionale
• Probabilità di controllo regionale a 24 mesi (endopint primario del sotto-studio di radioterapia) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 3 months for two years after randomization followed by 6 monthly for 3 years |
| Ogni 3 mesi per 2 anni dopo la randomizzazione e successivamente ogni 6 mesi per 3 anni |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Terapia standard (Capecitabina e osservazione) |
| Standard of care (Capecitabine and observation) |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Follow-up from recruitment to end of trial after 388 events (defined as death or disease recurrence) have occurred (about 24 months). |
| Follow-up dall'inizio dell'arruolamento alla fine dello studio dopo che si siano verificati 388 eventi definiti come morte o ripresa di malattia (stima di circa 24 mesi). |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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