Clinical Trial Results:
LUME-Meso: Double blind, randomised, multicentre, phase II/III study of nintedanib in combination with pemetrexed / cisplatin followed by continuing nintedanib monotherapy versus placebo in combination with pemetrexed / cisplatin followed by continuing placebo monotherapy for the treatment of patients with unresectable malignant pleural mesothelioma
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Summary
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EudraCT number |
2012-005201-48 |
Trial protocol |
DE IT GB FR DK ES BE NL SE PT CZ AT PL HR |
Global end of trial date |
31 Aug 2018
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
21 Sep 2019
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First version publication date |
21 Sep 2019
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
1199.93
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01907100 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Boehringer Ingelheim
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Sponsor organisation address |
Binger Strasse 173, Ingelheim am Rhein, Germany, 55216
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Public contact |
QRPE Processes and Systems Coordination Clinical Trial Information Disclosure, Boehringer Ingelheim, +001 8002430127, clintriage.rdg@boehringer-ingelheim.com
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Scientific contact |
QRPE Processes and Systems Coordination Clinical Trial Information Disclosure, Boehringer Ingelheim, +001 8002430127, clintriage.rdg@boehringer-ingelheim.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
19 Sep 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
16 Mar 2018
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
31 Aug 2018
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy and safety of nintedanib plus pemetrexed/cisplatin followed by nintedanib monotherapy vs. placebo plus pemetrexed/cisplatin followed by placebo monotherapy as first-line treatment for patients with unresectable malignant pleural mesothelioma (MPM).
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Protection of trial subjects |
Only subjects that met all the study inclusion and none of the exclusion criteria were to be entered in the study. All subjects were free to withdraw from the clinical trial at any time for any reason given. Close monitoring of all subjects was adhered to throughout the trial conduct. Rescue medication was allowed for all patients as required.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
27 Sep 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Egypt: 38
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 31
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 56
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Croatia: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 49
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 84
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 39
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 64
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 28
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Worldwide total number of subjects |
645
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EEA total number of subjects |
388
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
270
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From 65 to 84 years |
373
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85 years and over |
2
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Recruitment
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Recruitment details |
Patients were initially treated with combination therapy consisting of nintedanib or placebo plus standard chemotherapy (pemetrexed/cisplatin), for a maximum of 6 cycles of 21 days duration. After completion of combination therapy, patients who had not progressed continued with nintedanib or placebo monotherapy. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
All participants were screened for eligibility to participate in trial. Subjects attended specialist sites to ensure that they (the participants) met all implemented inclusion/exclusion criteria. Participants were not to be entered to trial if any of the specific entry criteria was violated. PD: Progressive Disease; approx.: approximately | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Double blind, randomised, multicentre, phase II/III study
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Placebo_Phase II | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Phase II part: Nintedanib matching placebo 200 mg twice daily (b.i.d.) on Day 2 to 21 of each 21-day treatment course administered orally in the form of a soft gelatin capsule (100 mg or 150 mg capsules) plus standard Pemetrexed 500 mg/m2 (100 mg or 500 mg vials) and Cisplatin 75 mg/m2 (50 mL of 1 mg/ml solution) on Day 1 of each 21-day treatment course administered intravenously. If required, the dose of placebo could be reduced to 150 mg b.i.d. or 100 mg b.i.d. (according to the protocol-defined dose-reduction scheme). No dose increase was allowed after a dose reduction. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, soft
|
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Nintedanib matching placebo 200 mg twice daily (b.i.d.) on Day 2 to 21 of each 21-day treatment course administered orally in the form of a soft gelatin capsule (100 mg or 150 mg capsules) plus standard Pemetrexed 500 mg/m2 (100 mg or 500 mg vials) and Cisplatin 75 mg/m2 (50 mL of 1 mg/ml solution) on Day 1 of each 21-day treatment course administered intravenously. If required, the dose of placebo could be reduced to 150 mg b.i.d. or 100 mg b.i.d. (according to the protocol-defined dose-reduction scheme). No dose increase was allowed after a dose reduction.
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Arm title
|
Nintedanib_Phase II | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Phase II part: Nintedanib 200 mg twice daily (b.i.d.) on Day 2 to 21 of each 21-day treatment course administered orally in the form of a soft gelatin capsule (100 mg or 150 mg capsules) plus standard Pemetrexed 500 mg/m2 (100 mg or 500 mg vials) and Cisplatin 75 mg/m2 (50 mL of 1 mg/ml solution) on Day 1 of each 21-day treatment course administered intravenously. If required, the dose of Nintedanib could be reduced to 150 mg b.i.d. or 100 mg b.i.d. (according to the protocol-defined dose-reduction scheme). No dose increase was allowed after a dose reduction. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nintedanib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, soft
|
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Nintedanib 200 mg twice daily (b.i.d.) on Day 2 to 21 of each 21-day treatment course administered orally in the form of a soft gelatin capsule (100 mg or 150 mg capsules) plus standard Pemetrexed 500 mg/m2 (100 mg or 500 mg vials) and Cisplatin 75 mg/m2 (50 mL of 1 mg/ml solution) on Day 1 of each 21-day treatment course administered intravenously. If required, the dose of Nintedanib could be reduced to 150 mg b.i.d. or 100 mg b.i.d. (according to the protocol-defined dose-reduction scheme). No dose increase was allowed after a dose reduction.
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Arm title
|
Placebo_Phase III | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Phase III part: Nintedanib matching Placebo 200 mg twice daily (b.i.d.) on Day 2 to 21 of each 21-day treatment course administered orally in the form of a soft gelatin capsule (100 mg or 150 mg capsules) plus standard Pemetrexed 500 mg/m2 (100 mg or 500 mg vials) and Cisplatin 75 mg/m2 (50 mL of 1 mg/ml solution) on Day 1 of each 21-day treatment course administered intravenously. If required, the dose of placebo could be reduced to 150 mg b.i.d. or 100 mg b.i.d. (according to the protocol-defined dose-reduction scheme). No dose increase was allowed after a dose reduction. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, soft
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Nintedanib matching placebo 200 mg twice daily (b.i.d.) on Day 2 to 21 of each 21-day treatment course administered orally in the form of a soft gelatin capsule (100 mg or 150 mg capsules) plus standard Pemetrexed 500 mg/m2 (100 mg or 500 mg vials) and Cisplatin 75 mg/m2 (50 mL of 1 mg/ml solution) on Day 1 of each 21-day treatment course administered intravenously. If required, the dose of placebo could be reduced to 150 mg b.i.d. or 100 mg b.i.d. (according to the protocol-defined dose-reduction scheme). No dose increase was allowed after a dose reduction.
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Arm title
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Nintedanib_Phase III | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Phase III part: Nintedanib 200 mg twice daily (b.i.d.) on Day 2 to 21 of each 21-day treatment course administered orally in the form of a soft gelatin capsule (100 mg or 150 mg capsules) plus standard Pemetrexed 500 mg/m2 (100 mg or 500 mg vials) and Cisplatin 75 mg/m2 (50 mL of 1 mg/ml solution) on Day 1 of each 21-day treatment course administered intravenously. If required, the dose of Nintedanib could be reduced to 150 mg b.i.d. or 100 mg b.i.d. (according to the protocol-defined dose-reduction scheme). No dose increase was allowed after a dose reduction. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nintedanib
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, soft
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Nintedanib 200 mg twice daily (b.i.d.) on Day 2 to 21 of each 21-day treatment course administered orally in the form of a soft gelatin capsule (100 mg or 150 mg capsules) plus standard Pemetrexed 500 mg/m2 (100 mg or 500 mg vials) and Cisplatin 75 mg/m2 (50 mL of 1 mg/ml solution) on Day 1 of each 21-day treatment course administered intravenously. If required, the dose of Nintedanib could be reduced to 150 mg b.i.d. or 100 mg b.i.d. (according to the protocol-defined dose-reduction scheme). No dose increase was allowed after a dose reduction.
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| Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: Baseline characteristics are based on patients who were randomised after successfully completing the screening period and received at least one dose of the trial medication. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Placebo_Phase II
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Reporting group description |
Phase II part: Nintedanib matching placebo 200 mg twice daily (b.i.d.) on Day 2 to 21 of each 21-day treatment course administered orally in the form of a soft gelatin capsule (100 mg or 150 mg capsules) plus standard Pemetrexed 500 mg/m2 (100 mg or 500 mg vials) and Cisplatin 75 mg/m2 (50 mL of 1 mg/ml solution) on Day 1 of each 21-day treatment course administered intravenously. If required, the dose of placebo could be reduced to 150 mg b.i.d. or 100 mg b.i.d. (according to the protocol-defined dose-reduction scheme). No dose increase was allowed after a dose reduction. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Nintedanib_Phase II
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Reporting group description |
Phase II part: Nintedanib 200 mg twice daily (b.i.d.) on Day 2 to 21 of each 21-day treatment course administered orally in the form of a soft gelatin capsule (100 mg or 150 mg capsules) plus standard Pemetrexed 500 mg/m2 (100 mg or 500 mg vials) and Cisplatin 75 mg/m2 (50 mL of 1 mg/ml solution) on Day 1 of each 21-day treatment course administered intravenously. If required, the dose of Nintedanib could be reduced to 150 mg b.i.d. or 100 mg b.i.d. (according to the protocol-defined dose-reduction scheme). No dose increase was allowed after a dose reduction. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo_Phase III
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Reporting group description |
Phase III part: Nintedanib matching Placebo 200 mg twice daily (b.i.d.) on Day 2 to 21 of each 21-day treatment course administered orally in the form of a soft gelatin capsule (100 mg or 150 mg capsules) plus standard Pemetrexed 500 mg/m2 (100 mg or 500 mg vials) and Cisplatin 75 mg/m2 (50 mL of 1 mg/ml solution) on Day 1 of each 21-day treatment course administered intravenously. If required, the dose of placebo could be reduced to 150 mg b.i.d. or 100 mg b.i.d. (according to the protocol-defined dose-reduction scheme). No dose increase was allowed after a dose reduction. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Nintedanib_Phase III
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Reporting group description |
Phase III part: Nintedanib 200 mg twice daily (b.i.d.) on Day 2 to 21 of each 21-day treatment course administered orally in the form of a soft gelatin capsule (100 mg or 150 mg capsules) plus standard Pemetrexed 500 mg/m2 (100 mg or 500 mg vials) and Cisplatin 75 mg/m2 (50 mL of 1 mg/ml solution) on Day 1 of each 21-day treatment course administered intravenously. If required, the dose of Nintedanib could be reduced to 150 mg b.i.d. or 100 mg b.i.d. (according to the protocol-defined dose-reduction scheme). No dose increase was allowed after a dose reduction. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Placebo_Phase II
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Reporting group description |
Phase II part: Nintedanib matching placebo 200 mg twice daily (b.i.d.) on Day 2 to 21 of each 21-day treatment course administered orally in the form of a soft gelatin capsule (100 mg or 150 mg capsules) plus standard Pemetrexed 500 mg/m2 (100 mg or 500 mg vials) and Cisplatin 75 mg/m2 (50 mL of 1 mg/ml solution) on Day 1 of each 21-day treatment course administered intravenously. If required, the dose of placebo could be reduced to 150 mg b.i.d. or 100 mg b.i.d. (according to the protocol-defined dose-reduction scheme). No dose increase was allowed after a dose reduction. | ||
Reporting group title |
Nintedanib_Phase II
|
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Reporting group description |
Phase II part: Nintedanib 200 mg twice daily (b.i.d.) on Day 2 to 21 of each 21-day treatment course administered orally in the form of a soft gelatin capsule (100 mg or 150 mg capsules) plus standard Pemetrexed 500 mg/m2 (100 mg or 500 mg vials) and Cisplatin 75 mg/m2 (50 mL of 1 mg/ml solution) on Day 1 of each 21-day treatment course administered intravenously. If required, the dose of Nintedanib could be reduced to 150 mg b.i.d. or 100 mg b.i.d. (according to the protocol-defined dose-reduction scheme). No dose increase was allowed after a dose reduction. | ||
Reporting group title |
Placebo_Phase III
|
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Reporting group description |
Phase III part: Nintedanib matching Placebo 200 mg twice daily (b.i.d.) on Day 2 to 21 of each 21-day treatment course administered orally in the form of a soft gelatin capsule (100 mg or 150 mg capsules) plus standard Pemetrexed 500 mg/m2 (100 mg or 500 mg vials) and Cisplatin 75 mg/m2 (50 mL of 1 mg/ml solution) on Day 1 of each 21-day treatment course administered intravenously. If required, the dose of placebo could be reduced to 150 mg b.i.d. or 100 mg b.i.d. (according to the protocol-defined dose-reduction scheme). No dose increase was allowed after a dose reduction. | ||
Reporting group title |
Nintedanib_Phase III
|
||
Reporting group description |
Phase III part: Nintedanib 200 mg twice daily (b.i.d.) on Day 2 to 21 of each 21-day treatment course administered orally in the form of a soft gelatin capsule (100 mg or 150 mg capsules) plus standard Pemetrexed 500 mg/m2 (100 mg or 500 mg vials) and Cisplatin 75 mg/m2 (50 mL of 1 mg/ml solution) on Day 1 of each 21-day treatment course administered intravenously. If required, the dose of Nintedanib could be reduced to 150 mg b.i.d. or 100 mg b.i.d. (according to the protocol-defined dose-reduction scheme). No dose increase was allowed after a dose reduction. | ||
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End point title |
Progression-Free Survival (PFS) | |||||||||||||||||||||||||
End point description |
This outcome measure presents progression-free survival. Disease progression was defined according to the modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) criteria. Progression-free survival time was calculated as the duration from the date of randomization to the date of disease progression or death, whichever occurred first. For patients with known date of progression (or death): PFS (days) = min (date of progression, date of death) - date of randomization + 1 day. For patients without progression or death, PFS was censored at the last imaging date that showed no disease progression: PFS (days, censored) = date of last imaging showing no progression - date randomization + 1 day. Randomised Set (RS) : This patient set included all randomized patients.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From (Fr.) randomization (randomiz.) until the earliest of disease progression, death or (Phase II: cut-off date of 4-March-2016; up to 889 days) (Phase III: cut-off date of 16-March-2018; up to 31 months (mth))
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| Notes [1] - RS [2] - RS [3] - RS [4] - RS |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Phase II Part:A Cox proportional hazards model was fitted to estimate hazard ratios (HRs) and corresponding 95% confidence intervals (CIs) for the comparison of treatment arms (Nintedanib vs Placebo). If the hazard ratio is below 1 then it favours nintedanib.
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Comparison groups |
Placebo_Phase II v Nintedanib_Phase II
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Number of subjects included in analysis |
87
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Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other [5] | |||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0174 | |||||||||||||||||||||||||
Method |
Proportional hazards mode | |||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.555
|
|||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.34 | |||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.907 | |||||||||||||||||||||||||
| Notes [5] - Hazard ratio, confidence interval and p−value obtained from proportional hazards model stratified by tumour histology (epithelioid vs. biphasic). |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 2 | |||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Phase III part: A Cox proportional hazards model was fitted to estimate hazard ratios (HRs) and corresponding 95% confidence intervals (CIs) for the comparison of treatment arms (Nintedanib vs Placebo). If the hazard ratio is below 1 then it favours nintedanib.
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Comparison groups |
Placebo_Phase III v Nintedanib_Phase III
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Number of subjects included in analysis |
458
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
[6] | |||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.543 [7] | |||||||||||||||||||||||||
Method |
Proportional hazards model | |||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.01
|
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Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.79 | |||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.3 | |||||||||||||||||||||||||
| Notes [6] - Hazard ratio, confidence interval and p−value obtained from a non-stratified proportional hazards model. [7] - one-sided p-value |
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|
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End point title |
Overall Survival (OS) | |||||||||||||||||||||||||
End point description |
Overall survival was defined as the duration of time from randomization to time of death. This is the key secondary endpoint of the trial. 99999 is "Not applicable" as the 75th percentile was not reached because of insufficient number of patients with OS event thus not calculated.
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|||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomization until the earliest of disease progression, death or (Phase II: cut-off date of 4-March-2016; up to 889 days) (Phase III: cut-off date of 16-March-2018; up to 31 months)
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| Notes [8] - RS [9] - RS [10] - RS [11] - RS |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | |||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Phase II: A Cox proportional hazards model was fitted to estimate hazard ratios (HRs) and corresponding 95% confidence intervals (CIs) for the comparison of treatment arms (Nintedanib vs Placebo). If the hazard ratio is below 1 then it favours nintedanib.
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Comparison groups |
Placebo_Phase II v Nintedanib_Phase II
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Number of subjects included in analysis |
87
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other [12] | |||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.4132 | |||||||||||||||||||||||||
Method |
Proportional hazards mode | |||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.782
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.433 | |||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.412 | |||||||||||||||||||||||||
| Notes [12] - Hazard ratio, confidence interval and p−value obtained from proportional hazards model stratified by tumour histology (epithelioid vs. biphasic). |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 2 | |||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Phase III: A Cox proportional hazards model was fitted to estimate hazard ratios (HRs) and corresponding 95% confidence intervals (CIs) for the comparison of treatment arms (Nintedanib vs Placebo). If the hazard ratio is below 1 then it favours nintedanib.
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Comparison groups |
Placebo_Phase III v Nintedanib_Phase III
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Number of subjects included in analysis |
458
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other [13] | |||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.7306 [14] | |||||||||||||||||||||||||
Method |
Proportional hazards model | |||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.12
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Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.79 | |||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.58 | |||||||||||||||||||||||||
| Notes [13] - Hazard ratio, confidence interval and p−value obtained from a non-stratified proportional hazards model. [14] - one-sided p-value |
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End point title |
Objective response according to modified RECIST− investigator assessment [15] | ||||||||||||
End point description |
Objective response (best overall tumour response of confirmed complete response [CR] or confirmed partial response [PR]). Complete Response: disappearance of all target lesions Partial Response: at least a 30 % decrease in the total tumour measurement of target lesions, taking as reference the baseline total tumour measurement. Percentage of Patients with confirmed objective response is presented. This endpoint was only evaluated for Phase III part.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Tumour imaging was to be performed every 6 weeks until disease progression, death or start of subsequent anti-cancer therapy, whichever occurred earlier; up to 54 months
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| Notes [15] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only those arms for which the comparisons are presented in the clinical trial report thus, those that would yield meaningful results were reported. |
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| Notes [16] - RS [17] - RS |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Odds ratio and one−sided p−value are obtained from an un−adjusted logistic regression model (Nintedanib vs Placebo).
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Comparison groups |
Placebo_Phase III v Nintedanib_Phase III
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Number of subjects included in analysis |
458
|
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other [18] | ||||||||||||
P-value |
= 0.3189 [19] | ||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.09
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.76 | ||||||||||||
upper limit |
1.58 | ||||||||||||
| Notes [18] - Odds ratio above 1 favours nintedanib. [19] - one-sided p-value |
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End point title |
Disease control according to modified RECIST− investigator assessment [20] | ||||||||||||
End point description |
Disease control (best overall response of confirmed CR or PR, or Stable Disease (SD) that lasted ≥36 days) according to modified RECIST. Percentage of Patients with Disease control is presented. This endpoint was only evaluated for Phase III part.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Tumour imaging was to be performed every 6 weeks until disease progression, death or start of subsequent anti-cancer therapy, whichever occurred earlier; up to 54 months
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| Notes [20] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only those arms for which the comparisons are presented in the clinical trial report thus, those that would yield meaningful results were reported. |
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| Notes [21] - RS [22] - RS |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Odds ratio and one−sided p−value are obtained from an un−adjusted logistic regression model (Nintedanib vs Placebo).
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Comparison groups |
Placebo_Phase III v Nintedanib_Phase III
|
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Number of subjects included in analysis |
458
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other [23] | ||||||||||||
P-value |
= 0.7512 [24] | ||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.79
|
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.4 | ||||||||||||
upper limit |
1.55 | ||||||||||||
| Notes [23] - Odds ratio above 1 favours nintedanib. [24] - one-sided p-value |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
SAE & Non SAE:Fr. 1st dose until 28days(Phase II) or 30days(Phase III) after last dose,up to approx. 30mth(Phase II) &approx. 32mth(Phase III).All-cause mortality: Fr. randomiz until end of follow-up,up to approx. 30mth(Phase II) &approx. 32mth(Phase III)
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Adverse event reporting additional description |
All-cause mortality numbers are based on randomized set whereas Serious Adverse Events (SAE) and non-SAE are based on treated set.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo_Phase II
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Reporting group description |
Phase II part: Nintedanib matching placebo 200 mg twice daily (b.i.d.) on Day 2 to 21 of each 21-day treatment course administered orally in the form of a soft gelatin capsule (100 mg or 150 mg capsules) plus standard Pemetrexed 500 mg/m2 (100 mg or 500 mg vials) and Cisplatin 75 mg/m2 (50 mL of 1 mg/ml solution) on Day 1 of each 21-day treatment course administered intravenously. If required, the dose of placebo could be reduced to 150 mg b.i.d. or 100 mg b.i.d. (according to the protocoldefined dose-reduction scheme). No dose increase was allowed after a dose reduction. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Nintedanib_Phase II
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Reporting group description |
Phase II part: Nintedanib 200 mg twice daily (b.i.d.) on Day 2 to 21 of each 21-day treatment course administered orally in the form of a soft gelatin capsule (100 mg or 150 mg capsules) plus standard Pemetrexed 500 mg/m2 (100 mg or 500 mg vials) and Cisplatin 75 mg/m2 (50 mL of 1 mg/ml solution) on Day 1 of each 21-day treatment course administered intravenously. If required, the dose of Nintedanib could be reduced to 150 mg b.i.d. or 100 mg b.i.d. (according to the protocol-defined dose-reduction scheme). No dose increase was allowed after a dose reduction. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo_Phase III
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Reporting group description |
Phase III part: Nintedanib matching Placebo 200 mg twice daily (b.i.d.) on Day 2 to 21 of each 21-day treatment course administered orally in the form of a soft gelatin capsule (100 mg or 150 mg capsules) plus standard Pemetrexed 500 mg/m2 (100 mg or 500 mg vials) and Cisplatin 75 mg/m2 (50 mL of 1 mg/ml solution) on Day 1 of each 21-day treatment course administered intravenously. If required, the dose of placebo could be reduced to 150 mg b.i.d. or 100 mg b.i.d. (according to the protocoldefined dose-reduction scheme). No dose increase was allowed after a dose reduction. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Nintedanib_Phase III
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Reporting group description |
Phase III part: Nintedanib 200 mg twice daily (b.i.d.) on Day 2 to 21 of each 21-day treatment course administered orally in the form of a soft gelatin capsule (100 mg or 150 mg capsules) plus standard Pemetrexed 500 mg/m2 (100 mg or 500 mg vials) and Cisplatin 75 mg/m2 (50 mL of 1 mg/ml solution) on Day 1 of each 21-day treatment course administered intravenously. If required, the dose of Nintedanib could be reduced to 150 mg b.i.d. or 100 mg b.i.d. (according to the protocol-defined dose-reduction scheme). No dose increase was allowed after a dose reduction. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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21 Sep 2015 |
- Changes in the procedures and timing of assessments in the combination therapy period and the monotherapy period (update of the flow chart, implementation of the changes listed below) - Addition of hydration as premedication regimen; clarification of study treatment interruption, stopping criteria (treatment beyond disease progression was allowed), and management of AEs; revision of timing of unblinding of patient data - Revision of efficacy endpoints (OS became key secondary endpoint; objective response and disease control secondary endpoints; and change in FVC, best overall response, time to objective response, duration of objective response, duration of disease control, and health-related quality of life [Phase III only] further endpoints); addition of healthcare resource use assessment and PK sampling; clarification of evaluation of lesions and assessment of AEs; revision of timing of laboratory and PGx sampling and required laboratory parameters; clarification of management of proteinuria; revision of collection of archived tissue and serum biomarkers (biomarker collection became optional) - Clarification of the timing of the run-in and screening period; permission of continuation of study treatment beyond disease progression; specification of procedures performed at Follow-up Visit 1 and at further follow-up visits; update of the definition of end-of-trial - Revision of the planned statistical analysis of all endpoints and of the sample size to allow for inclusion of 310 patients in the Phase III part |
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22 Jun 2016 |
Separation of flow charts for Phase 2 & 3;Changes in procedures and timing of assessments in combination therapy period & monotherapy period of Phase 3.Limitation of Phase 3 to patients with epithelioid tumour histology.Change of creatinine clearance limit for patients with mild to moderate renal insufficiency.Description of timing of: primary OS analysis for Phase 2,primary PFS & interim & primary OS analyses for Phase 3.Increase of sample size to 450 Phase 3 patients.Description of adaptive design with OS event number reassessment.Update of dose reduction and retreatment criteria,and of criteria for liver enzyme elevations; description of unblinding of Phase 2 & Phase 3 patients and of the sponsor's independent team with regard to primary PFS analysis/interim OS analysis of Phase 3.Update of observation period for primary & secondary endpoints; clarification of central assessment of tumour images and collection of bone scans;addition of criteria for treatment beyond disease progression;change of CTCAE version from 3.0 to 4.03 for Phase 3 patients;clarifications of procedures (AE reporting,ECG,PK [to be collected at 1 time point in the Phase 3] and biomarker sampling [to be collected at 2 time points in Phase 3 part and used for biobanking]);removal of FVC evaluation for Phase 3.Clarification of follow-up for PD & OS,separated by trial phase;update of definition for end-of-trial; clarification of reporting of different analyses (PFS, OS) for Phase 2 & Phase 3.Revised description of analyses for Phase 2 & Phase 3; change of hypotheses for Phase 3 to one-sided & alpha level to one-sided 0.025;description of analyses method for adaptive design with OS event number reassessment;description of pooled exploratory analyses for Phase 2 & Phase 3 (efficacy & safety);change of OS censoring rule if patient died with death date unknown;addition of sensitivity analysis for PFS based on EMA censoring rules;revision of sample size section for Phase 2 & Phase 3. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| In accordance with the specifications in the protocol, the trial was discontinued prematurely after the primary PFS analysis not because of any safety concerns but rather due to failure to meet the efficacy target. | |||
