Clinical Trial Results:
A Randomized, Open-label Phase 3 Study of Carfilzomib, Melphalan, and Prednisone Versus Bortezomib, Melphalan, and Prednisone in Transplant-ineligible Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma
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Summary
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EudraCT number |
2012-005283-97 |
Trial protocol |
BE CZ AT DE HU GB IT NL FR GR PL ES BG |
Global end of trial date |
04 Nov 2016
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
15 Nov 2017
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First version publication date |
15 Nov 2017
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
2012-005
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01818752 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Amgen Inc.
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Sponsor organisation address |
One Amgen Center Drive, Thousand Oaks, CA, United States, 91320
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Public contact |
IHQ Medical Info-Clinical Trials, Amgen (EUROPE) GmbH, MedInfoInternational@amgen.com
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Scientific contact |
IHQ Medical Info-Clinical Trials, Amgen (EUROPE) GmbH, MedInfoInternational@amgen.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
04 Nov 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
04 Nov 2016
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective was to compare the progression-free survival of transplant ineligible patients newly diagnosed with multiple myeloma who were treated with carfilzomib, melphalan and prednisone (CMP) or with Velcade® (bortezomib), melphalan and prednisone (VMP).
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with International Conference on Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice (GCP) regulations/guidelines.
All subjects provided written informed consent before undergoing any study-related procedures, including screening procedures.
The study protocol, amendments, and the informed consent form (ICF) were reviewed by the Institutional Review Boards (IRBs) and Independent Ethics Committees (IECs). No subjects were recruited into the study and no investigational product (IP) was shipped until the IRB/IEC gave written approval of the protocol and ICF and Amgen received copies of these approvals.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
08 Jul 2013
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
22 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 40
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 97
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 53
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 37
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 23
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 42
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 37
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 83
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 46
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 34
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 65
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 28
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 102
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 40
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 79
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 10
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 5
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Worldwide total number of subjects |
955
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EEA total number of subjects |
520
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
51
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From 65 to 84 years |
884
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85 years and over |
20
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Recruitment
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Recruitment details |
This study was conducted at 183 centers in Argentina, Australia, Austria, Belgium, Bulgaria, Canada, China, Czech Republic, France, Germany, Greece, Hungary, Israel, Italy, Japan, Mexico, Netherlands, New Zealand, Poland, Romania, Russia, Singapore, South Korea, Spain, Switzerland, Taiwan, Turkey, Ukraine, United Kingdom, and United States. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Eligible participants were randomized in a 1:1 ratio. Randomization was stratified by International Staging System (ISS) stage (stage 1 versus stages 2 or 3), choice of route of bortezomib administration (intravenous [IV] versus subcutaneous [SC]), region (North America, Europe, Asia Pacific, or other), and age (< 75 years versus ≥ 75 years). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Bortezomib, Melphalan, Prednisone | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received bortezomib in combination with melphalan and prednisone for nine 42-day cycles. Bortezomib was administered either IV or subcutaneously at 1.3 mg/m² during cycles 1 to 4 on days 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, and 32 followed by 1.3 mg/m² during cycles 5 to 9 on days 1, 8, 22, and 29. On days 1 to 4 of each cycle, melphalan was administered at 9 mg/m² and prednisone was administered at 60 mg/m². | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Melphalan
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Alkeran
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Melphalan 9 mg/m² was taken orally on days 1 to 4 of all cycles.
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Investigational medicinal product name |
Prednisone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Prednisone 60 mg/m² was taken orally on days 1 to 4 of all cycles.
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Investigational medicinal product name |
Bortezomib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Velcade®
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Pharmaceutical forms |
Powder for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Bortezomib 1.3 mg/m² was administered as a bolus IV injection or as a subcutaneous injection (per investigator's choice, dose modification, or regulatory approval) on days 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, and 32 of cycles 1 to 4, and on days 1, 8, 22, and 29 of cycles 5 to 9.
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Arm title
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Carfilzomib, Melphalan, Prednisone | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received carfilzomib administered in combination with melphalan and prednisone for nine 42-day cycles. Carfilzomib was administered as an intravenous (IV) infusion on days 1, 2, 8, 9, 22, 23, 29, and 30 of each 42-day cycle. The carfilzomib dose was at 20 mg/m² on cycle 1, days 1 and 2 followed by 36 mg/m² thereafter. On days 1 to 4, melphalan was administered at 9 mg/m² and prednisone was administered at 60 mg/m². | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Carfilzomib
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Investigational medicinal product code |
PR-171
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Other name |
Krypolis®
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Pharmaceutical forms |
Powder for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use, Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Carfilzomib was administered over 30 minutes on days 1, 2, 8, 9, 22, 23, 29, and 30 for nine 42-day cycles. Carfilzomib 20 mg/m² IV was administered on days 1 and 2 of cycle 1, followed by escalation to 36 mg/m² IV starting on day 8 of cycle 1.
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Investigational medicinal product name |
Melphalan
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Alkeran
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Melphalan 9 mg/m² was taken orally on days 1 to 4 of all cycles.
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Investigational medicinal product name |
Prednisone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Prednisone 60 mg/m² was taken orally on days 1 to 4 of all cycles.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Bortezomib, Melphalan, Prednisone
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Reporting group description |
Participants received bortezomib in combination with melphalan and prednisone for nine 42-day cycles. Bortezomib was administered either IV or subcutaneously at 1.3 mg/m² during cycles 1 to 4 on days 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, and 32 followed by 1.3 mg/m² during cycles 5 to 9 on days 1, 8, 22, and 29. On days 1 to 4 of each cycle, melphalan was administered at 9 mg/m² and prednisone was administered at 60 mg/m². | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Carfilzomib, Melphalan, Prednisone
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Reporting group description |
Participants received carfilzomib administered in combination with melphalan and prednisone for nine 42-day cycles. Carfilzomib was administered as an intravenous (IV) infusion on days 1, 2, 8, 9, 22, 23, 29, and 30 of each 42-day cycle. The carfilzomib dose was at 20 mg/m² on cycle 1, days 1 and 2 followed by 36 mg/m² thereafter. On days 1 to 4, melphalan was administered at 9 mg/m² and prednisone was administered at 60 mg/m². | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Bortezomib, Melphalan, Prednisone
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Reporting group description |
Participants received bortezomib in combination with melphalan and prednisone for nine 42-day cycles. Bortezomib was administered either IV or subcutaneously at 1.3 mg/m² during cycles 1 to 4 on days 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, and 32 followed by 1.3 mg/m² during cycles 5 to 9 on days 1, 8, 22, and 29. On days 1 to 4 of each cycle, melphalan was administered at 9 mg/m² and prednisone was administered at 60 mg/m². | ||
Reporting group title |
Carfilzomib, Melphalan, Prednisone
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Reporting group description |
Participants received carfilzomib administered in combination with melphalan and prednisone for nine 42-day cycles. Carfilzomib was administered as an intravenous (IV) infusion on days 1, 2, 8, 9, 22, 23, 29, and 30 of each 42-day cycle. The carfilzomib dose was at 20 mg/m² on cycle 1, days 1 and 2 followed by 36 mg/m² thereafter. On days 1 to 4, melphalan was administered at 9 mg/m² and prednisone was administered at 60 mg/m². | ||
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End point title |
Progression-Free Survival (PFS) | ||||||||||||
End point description |
Progression-free survival was defined as the time from randomization to the earlier of documented disease progression or death due to any cause. PFS was analyzed using Kaplan-Meier methods. The duration of PFS was censored for participants with no baseline and/or post-baseline disease assessments, who started a new anti-cancer therapy before documentation of disease progression or death, death or disease progression after missed disease assessment of 100 consecutive days or longer, or who were alive without documentation of disease progression before the data cutoff date, including lost to follow-up prior to disease progression. Participants were evaluated for disease response and progression according to the International Myeloma Working Group Uniform Response Criteria (IMWG-URC), determined centrally using a validated computer algorithm in a blinded manner.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From randomization until the data cut-off date of 15 July 2016; median follow-up time for PFS was 21.6.and 22.2 months in the bortezomib and carfilzomib arms respectively.
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Statistical analysis title |
Analysis of Progression-free Survival | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The inferential test associated with the primary analysis of PFS was assessed against an overall 1-sided significance level of α=0.025.
The hazard ratio (Carfilzomib/Bortezomib) was estimated using a Cox proportional hazards model stratified by ISS stage, choice of route of bortezomib administration, region and age.
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Comparison groups |
Bortezomib, Melphalan, Prednisone v Carfilzomib, Melphalan, Prednisone
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Number of subjects included in analysis |
955
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.159 [1] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.906
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.746 | ||||||||||||
upper limit |
1.101 | ||||||||||||
| Notes [1] - Log-rank p-value (1-sided) stratified by ISS stage, choice of route of bortezomib administration, region and age. The p-value boundary for PFS analysis was 0.02141. |
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End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
Overall survival (OS) was defined as the time from randomization to the date of death (whatever the cause). Participants who were alive or lost to follow-up as of the data analysis cut-off date were censored on the date the patient was last known to be alive. Median overall survival was estimated using the Kaplan-Meier method.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization until the data cut-off date of 15 July 2016; median follow-up time for OS was 22.2 and 22.5 months in the bortezomib and carfilzomib arms respectively.
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Statistical analysis title |
Analysis of Overall Survival | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Based on the pre-specified multiplicity adjustment method, secondary endpoints were to be tested only if the results of the primary endpoint were significant. The p-values for all secondary endpoints are descriptive only.
The hazard ratio (Carfilzomib/Bortezomib) was estimated using a Cox proportional hazards model stratified by ISS stage, choice of route of bortezomib administration, region and age.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Bortezomib, Melphalan, Prednisone v Carfilzomib, Melphalan, Prednisone
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
955
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.8934 [2] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.211
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.896 | ||||||||||||
upper limit |
1.637 | ||||||||||||
| Notes [2] - Log-rank p-value (1-sided) stratified by ISS stage, choice of route of bortezomib administration, region and age. |
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End point title |
Overall Response Rate | ||||||||||||
End point description |
Disease response was evaluated according to the IMWG-URC using a validated computer algorithm. Overall response was defined as the percentage of participants with a best overall response of stringent complete response (sCR), complete response (CR), very good partial response (VGPR), or partial response (PR). sCR: As for CR, normal serum free light chain (SFLC) ratio and no clonal cells in bone marrow (BM). CR: No immunofixation on serum and urine, disappearance of any soft tissue plasmacytomas and < 5% plasma cells in BM biopsy; VGPR: Serum and urine M-protein detectable by immunofixation but not electrophoresis or ≥ 90% reduction in serum M-protein with urine M-protein <100 mg/24 hours. A ≥ 50% reduction in the size of soft tissue plasmacytomas if present at baseline. PR: ≥ 50% reduction of serum M-protein and reduction in urine M-protein by ≥ 90% or to < 200 mg/24 hours. A ≥ 50% reduction in the size of soft tissue plasmacytomas if present at baseline.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Disease response was assessed every 3 weeks during the first 54 weeks and every 6 weeks thereafter until PD or the data cut-off date of 15 July 2016; median follow-up time was 21.6.and 22.2 months in the bortezomib and carfilzomib arms respectively.
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||||||||||||
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Statistical analysis title |
Analysi of Overall Response Rate | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Based on the pre-specified multiplicity adjustment method, secondary endpoints were to be tested only if the results of the primary endpoint were significant. The p-values for all secondary endpoints are descriptive only.
Odds ratio (Carfilzomib/Bortezomib) was estimated using the Mantel-Haenszel method stratified by ISS stage, choice of route of bortezomib administration, region and age.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Bortezomib, Melphalan, Prednisone v Carfilzomib, Melphalan, Prednisone
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
955
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0218 [3] | ||||||||||||
Method |
Stratified Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.412
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
1.01 | ||||||||||||
upper limit |
1.973 | ||||||||||||
| Notes [3] - Cochran-Mantel-Haenszel Chi-square test stratified by ISS stage, choice of route of bortezomib administration, region and age. |
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|
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End point title |
Complete Response Rate | ||||||||||||
End point description |
Complete response rate was defined as the percentage of participants in each treatment group who achieved a sCR or CR per the IMWG-URC as their best response. sCR: As for CR, normal serum free light chain (SFLC) ratio and no clonal cells in bone marrow (BM). CR: No immunofixation on serum and urine, disappearance of any soft tissue plasmacytomas and < 5% plasma cells in BM biopsy.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Disease response was assessed every 3 weeks during the first 54 weeks and every 6 weeks thereafter until PD or the data cut-off date of 15 July 2016; median follow-up time was 21.6.and 22.2 months in the bortezomib and carfilzomib arms respectively.
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Statistical analysis title |
Analysis of Complete Response rate | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Based on the pre-specified multiplicity adjustment method, secondary endpoints were to be tested only if the results of the primary endpoint were significant. The p-values for all secondary endpoints are descriptive only.
Odds ratio (Carfilzomib/Bortezomib) was estimated using the Mantel-Haenszel method stratified by ISS stage, choice of route of bortezomib administration, region and age.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Bortezomib, Melphalan, Prednisone v Carfilzomib, Melphalan, Prednisone
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
955
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.1388 [4] | ||||||||||||
Method |
Stratified Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.179
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.875 | ||||||||||||
upper limit |
1.589 | ||||||||||||
| Notes [4] - Cochran-Mantel-Haenszel Chi-square test stratified by ISS stage, choice of route of bortezomib administration, region and age. |
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|||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants With ≥ Grade 2 Peripheral Neuropathy | ||||||||||||
End point description |
Neuropathy events were defined as Grade 2 or higher peripheral neuropathy as specified by peripheral neuropathy Standardised Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) Query, narrow (scope) (SMQN) terms. Peripheral neuropathy was assessed by neurologic exam and graded according to National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03: Grade 1: Asymptomatic; Grade 2: Moderate symptoms, limiting instrumental activities of daily living (ADL) Grade 3: Severe symptoms; limiting self-care ADL; Grade 4: Life-threatening consequences, urgent intervention indicated; Grade 5: Death.
The safety population included all randomized participants who received at least 1 dose of any study treatment (i.e., carfilzomib, bortezomib, melphalan, or prednisone).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the first dose of any study drug up to 30 days after the last dose of any study drug as of the data cut-off date of 15 July 2016; median duration of treatment was 52 weeks in both treatment groups.
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Statistical analysis title |
Analysis of Neuropathy Events | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Based on the pre-specified multiplicity adjustment method, secondary endpoints were to be tested only if the results of the primary endpoint were significant. The p-values for all secondary endpoints are descriptive only.
Unstratified odds ratio (Carfilzomib/Bortezomib) was estimated.
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Comparison groups |
Bortezomib, Melphalan, Prednisone v Carfilzomib, Melphalan, Prednisone
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
944
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [5] | ||||||||||||
Method |
Pearson Chi-Square test | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.048
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.026 | ||||||||||||
upper limit |
0.088 | ||||||||||||
| Notes [5] - Based on the pre-specified multiplicity adjustment method, secondary endpoints were to be tested only if the results of the primary endpoint were significant. The p-values for all secondary endpoints are descriptive only. |
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End point title |
European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Core Module (EORTC QLQ-C30) Global Health Status/Quality of Life (QOL) Scores | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The EORTC QLQ-C30 is a validated self-rating questionnaire including 30 items used to assess the overall quality of life in cancer patients. It consists of 15 domains: 1 global health status (GHS) scale, 5 functional scales (Physical, Role, Cognitive, Emotional, Social), and 9 symptom scales/items (Fatigue, Nausea and Vomiting, Pain, Dyspnea, Sleep Disturbance, Appetite Loss, Constipation, Diarrhea, Financial Impact). The EORTC QLQ-C30 Global Health Status/QOL scale was scored between 0 and 100, with higher scores indicating better Global Health Status/QOL.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, weeks 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42 and 48
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Statistical analysis title |
Analysis of QLQ-C30 Global Health Status/QoL | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Treatment groups were compared using a linear mixed model for repeated measures (MMRM). The model included the fixed, categorical effects of treatment (all baseline responses were modeled with a dummy treatment), the randomization stratification factors – ISS stage, choice of route of bortezomib administration, region, age, and random effects of subject intercept and coefficient on time.
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Comparison groups |
Bortezomib, Melphalan, Prednisone v Carfilzomib, Melphalan, Prednisone
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Number of subjects included in analysis |
955
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [6] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed Effects Model for Repeated Measure | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Least squares mean difference | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
4.99
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
3.48 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
6.51 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
0.773
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| Notes [6] - Based on the pre-specified multiplicity adjustment method, secondary endpoints were to be tested only if the results of the primary endpoint were significant. The p-values for all secondary endpoints are descriptive only. |
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End point title |
Number of Participants with Adverse Events | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Adverse events (AEs)were graded using National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), version 4.03, where GRADE 1 = Mild; GRADE 2 = Moderate; GRADE 3 = Severe; GRADE 4 = Life-threatening; GRADE 5 = Fatal. A serious adverse event is an adverse event that met 1 or more of the following criteria: • Death • Life-threatening • Required inpatient hospitalization or prolongation of an existing hospitalization • Resulted in persistent or significant disability/incapacity • Congenital anomaly/birth defect • Important medical event that jeopardized the participant and may have required medical or surgical intervention to prevent 1 of the outcomes listed above. Treatment-related adverse events are adverse events considered related to at least 1 investigational product by the investigator, including those with unknown relationship.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the first dose of study medication until 30 days after the last dose; the median duration of treatment was 11.99 months for Bortezomib, Melphalan, and Prednisone and 12.04 months for the Carfilzomib, Melphalan, and Prednisone group.
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From the first dose of study medication until 30 days after the last dose; the median duration of treatment was 11.99 months for Bortezomib, Melphalan, and Prednisone and 12.04 months for the Carfilzomib, Melphalan, and Prednisone group.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Carfilzomib, Melphalan, Prednisone
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Reporting group description |
Participants received carfilzomib administered in combination with melphalan and prednisone for nine 42-day cycles. Carfilzomib was administered as an intravenous (IV) infusion on days 1, 2, 8, 9, 22, 23, 29, and 30 of each 42-day cycle. The carfilzomib dose was at 20 mg/m² on cycle 1, days 1 and 2 followed by 36 mg/m² thereafter. On days 1 to 4, melphalan was administered at 9 mg/m² and prednisone was administered at 60 mg/m². | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Bortezomib, Melphalan, Prednisone
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Reporting group description |
Participants received bortezomib in combination with melphalan and prednisone for nine 42-day cycles. Bortezomib was administered either IV or subcutaneously at 1.3 mg/m² during cycles 1 to 4 on days 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, and 32 followed by 1.3 mg/m² during cycles 5 to 9 on days 1, 8, 22, and 29. On days 1 to 4 of each cycle, melphalan was administered at 9 mg/m² and prednisone was administered at 60 mg/m². | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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20 Mar 2013 |
Major changes included:
•increased the time required for contraception in women of childbearing potential and men
•excluded subjects with acute diffuse infiltrative pulmonary disease or pericardial disease
•excluded subjects with hypersensitivity to melphalan or excipients of Alkeran
•removed cytogenetics from the disease response assessments
•removed proteomic analysis from the biomarker analyses
•clarified the timing of bone marrow samples
•clarified methods for whole genome sequencing or whole exome sequencing |
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30 Sep 2013 |
Major changes included:
•allowed bone marrow biopsy sample or bone marrow aspirate slides for study entry, to be taken within 30 days before randomization, and for establishment of complete response
•clarified that carfilzomib will be infused over 30 5 minutes, followed by a post-infusion flush within 30 minutes
•clarified the disease response categories for IMWG-URC
•specified that inferential analyses were not planned for duration of response |
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21 Nov 2013 |
•Amendment identical to Amendment 2 with the exception that the following was removed from the clarification to IMWG-URC: “All response categories (CR, sCR, VGPR, PR) and disease progression require 2 consecutive assessments from samples collected 4 hours apart before the institution of any new therapy”. (This statement was removed). |
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02 May 2014 |
Major changes included:
•included MRD and PFS2 as exploratory objectives and endpoints
•allowed screening bone marrow biopsy or bone marrow aspirate slides to be taken within 45 days before randomization
•clarified that intravenous hydration post-carfilzomib infusion was not mandatory in cycle 1
•excluded plasmapheresis as a concomitant procedure during screening through active follow-up
•clarified that FISH analysis was only conducted in countries that met tissue transportation requirements to a laboratory acceptable to the sponsor |
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02 Nov 2015 |
Major changes included:
•revised testing procedures and multiplicity adjustment method for secondary endpoints
•clarified that IRC-assessed PFS was a supportive analysis
•updated the guidelines for carfilzomib- and melphalan-related nonhematologic toxicities
•aligned risk and discomfort language
•included an additional analysis method for MRD assessment
•changed OS testing from noninferiority testing to superiority testing
•removed FACT/GOG-NTx score from the definition of the neuropathy event endpoint and added it as an exploratory endpoint |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
