E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Non-Hodgkin's Follicular and Non-Follicular indolent lymphomas, relapsed/refractory |
Linfomi non Hodgkin indolenti follicolari e non follicolari, recidivati/refrattari |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Indolent Lymphoma |
Linfomi indolenti |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 16.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10051812 |
E.1.2 | Term | Small cell lymphocytic lymphoma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 16.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10003908 |
E.1.2 | Term | B-cell small lymphocytic lymphoma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 16.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10029460 |
E.1.2 | Term | Nodal marginal zone B-cell lymphoma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 16.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10025342 |
E.1.2 | Term | Lymphoplasmacytoid lymphoma/immunocytoma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 16.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10065856 |
E.1.2 | Term | Non-Hodgkin's lymphoma unspecified histology indolent |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 16.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10047801 |
E.1.2 | Term | Waldenstrom's macroglobulinaemia |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of Ofatumumab in combination with Bendamustine
in previously treated (>=1 chemotherapy lines, at least one rituximab-containing) indolent
follicular and non follicular non Hodgkin’s lymphomas. |
Valutare l'attività della combinazione Ofatumumab - Bendamustina in pazienti precedentemente trattati con una o più linee di chemioterapia (almeno una contenente rituximab) affetti da linfoma non Hodgkin indolente follicolare e non follicolare.
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To further characterize the efficacy profile of Ofatumumab-Bendamustine in combination (duration of response, time to next treatment, progression free survival and overall survival, minimal residual disease in follicular lymphoma subtypes).
- To evaluate safety |
Valutazione del profilo di sicurezza e di efficacia (PFS - OS, tempo al trattamento successivo, durata di risposta, valutazione della MRD solo nei pazienti con linfoma follicolare e correlazione con i parametri clinici) della combinazione Ofatumumab-Bendamustina. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed written informed consent obtained according to local guidelines
2. Histologically documented diagnosis of grade I-II-IIIa follicular lymphoma or defined according to WHO guidelines 2008. Re-biopsy suggested if transformation to aggressive subtype is suspected OR histologically documented indolent non follicular lymphoma: small lymphocytic lymphoma, lymphoplasmacytoid/lymphoplasmacytic lymphoma, Waldenstrom macroglobulinemia, nodal marginal zone lymphoma
3. Relapsed or refractory disease after >=1 chemotherapy
lines, at least one rituximab-containing. Both patients with rituximab–sensitive and rituximab-refractory disease in any previous line are admitted.
Refractoriness to rituximab is defined as no objective response or documented progression within 6 months of a) receiving the first dose of a full-course single agent rituximab or b) completion of rituximab maintenance therapy or progression before the next rituximab dose or c) completion of a full course
rituximab in combination with chemotherapy . Previous high dose therapy and autologous stem cell transplantation (ASCT) is also admitted. Previous allogeneic transplantation is excluded.
4. Age >= 18 years
5. ECOG performance status 0-2
6. Locally available histological material
7. Clinical indication for treatment as determined by the investigator
8. No prior treatment with bendamustine and/or ofatumumab
9. Measurable disease by CT scan
10. Life expectancy of at least 3 months
11. Laboratory values:
· Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
unless due to marrow involvement by lymphoma -
In this case patient can be included upon
physicians’s decision
· Platelet count : ≥ 100 x 109/L unless due to marrow
involvement by lymphoma. In this case patient can
be included upon physicians’s decision
· Serum creatinine within normal range
· Serum total bilirubin ≤ 1.5 x ULN (or ≤ 3.0 x ULN, if patient has Gilbert syndrome), unless due to lymphoma involvement of the liver. In case of liver
involvement, patient can be included upon
physicians’s decision.
· AST/SGOT and ALT/SGPT ≤ 2.5 x upper limit of normal (ULN) or ≤ 5.0 x ULN if the transaminase elevation is due to disease involvement of the liver
· alkaline phosphatase ≤ 2.5 times ULN (unless due to disease involvement of the liver or bone). In case of liver or bone involvement, patient can be
included upon physicians’s decision
12. Adequate cardiac function : LVEF > 50% through
echocardiography or MUGA scan
13. Resolution of all acute toxic effects (excluding alopecia) of any prior therapy to NCI CTCAE (Version 4.03) Grade ≤ 1
14. Not pregnant or nursing
15. Negative pregnancy test
16. Fertile patients must use effective contraception during the study and 3 months after the end of treatment.
17. Negative HIV test
18. No other prior malignancies except for adequately treated basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma
of the skin, carcinoma in situ of the cervix, or other cancer from which the patient has been disease-free for
≥ 5 years unless approved by the Sponsor Principal Investigator |
1) Firma del consenso informato scritto in accordo con le linee guida locali
2) Diagnosi documentata istologicamente di linfoma follicolare di grado
I-II-IIIa o definito in base alle linee guida WHO del 2008.
Se si sospetta la trasformazione in un sottotipo aggressivo è consigliata la re-biopsia oppure la diagnosi documentata istologicamente di linfoma indolente non follicolare: piccolo linfoma linfocitico, linfoma, linfoplasmacitoide/linfoplasmacitico, macroglobulinemia di Waldenstrom, linfoma della zona marginale nodale.
3) Malattia refrattaria o progredita dopo una o più linee di chemioterapia, almeno una delle quali contenente rituximab. Sono ammessi sia pazienti con malattia sensibile al rituximab sia pazienti con malattia refrattaria al rituximab in una delle linee di trattamento precedente. La refrattarietà al rituximab è definita come l'assenza di risposta oppure una documentata progressione entro 6 mesi da a) la prima dose di un ciclo completo di rituximab come agente singolo, b) il completamento della terapia di mantenimento con rituximab oppure la progressione prima della dose successiva di rituximab, oppure c) il completamento di un ciclo completo di rituximab in combinazione con chemioterapia. Sono ammessi precedenti terapie ad alte dosi e trapianto autologo di cellule staminali (ASCT). Non è ammesso il precedente trapianto allogenico.
4) Età ≥ 18 anni
5) ECOG performance status 0-2
6) Materiale istologico disponibile localmente
7) Indicazione clinica per il trattamento decisa dallo sperimentatore
8) Nessun trattamento precedente con Bendamustina e/o Ofatumumab
9) Malattia misurabile tramite CT scan
10) Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
11) Valori di laboratorio:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, eccetto a causa del coinvolgimento del midollo da parte del linfoma. In questo caso il paziente può essere incluso per decisione del medico.
• Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L, eccetto a causa del coinvolgimento del midollo da parte del linfoma
• Creatinina sierica entro range di normalità
• Bilirubina sierica ≤ 1.5 x ULN (o ≤ 3.0 x ULN se il paziente ha la Sindrome di Gilbert), a meno che sia dovuto a coinvolgimento del fegato da parte del linfoma. In questo caso di coinvolgimento del fegato il paziente può essere incluso per decisione del medico.
• AST/SGOT e/o ALT/SGPT ≤ 2.5 x upper limit of normal (ULN), o ≤ 5.0 x ULN se l'innalzamento delle transaminasi è dovuto al coinvolgimento della malattia
• Fosfatasi alcalina ≤2.5 ULN ( a meno che non riguardi il coinvolgimento del fegato e dell’osso). Nel caso di coinvolgimento del fegato e dell’osso, il paziente può essere incluso per decisione del medico.
12) Adeguata funzione cardiaca: LVEF > 50% attraverso ecocardiografia o MUGA scan
13) Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti (esclusa l’alopecia) derivanti da precedenti terapie di grado ≤1 NCI CTCAE (versione 4.03)
14) Non in gravidanza o durante l’allattamento
15) Test di gravidanza negativo
16) Pazienti in età fertile devono utilizzare un contraccettivo efficace durante lo studio e fino a 3 mesi dopo la fine del trattamento
17) Test per HIV negativo
18) Nessun altro tumore maligno precedente ad eccezione di carcinoma a cellule basali adeguatamente trattato, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma in situ della cervice, o altro cancro da cui il paziente è libero da almeno 5 anni, salvo approvazione del protocollo da parte dello sperimentatore principale del centro promotore. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Diagnosis of mucosa associated marginal zone
lymphoma, splenic marginal lymphoma or chronic
lymphocytic leukaemia
2. Evidence of histological transformation to an
aggressive histological subtype
3. Previous allogeneic stem cell transplantation
4. Subjects who have current active hepatic or biliary
disease (with exception of patients with Gilbert's
syndrome, asymptomatic gallstones, liver
involvement by lymphoma or stable chronic liver
disease per investigator assessment)
5. Treatment with any known non-marketed drug
substance or experimental therapy within 5 terminal
half lives or 4 weeks prior to enrollment, whichever is
longer, or currently participating in any other
interventional clinical study.
6. Prior treatment with anti-CD20 monoclonal antibody or alemtuzumab within 1 month prior to start the
therapy
7. Chronic or current infectious disease requiring
systemic antibiotics, antifungal, or antiviral treatment
such as, but not limited to, chronic renal infection,
chronic chest infection with bronchiectasis,
tuberculosis and active Hepatitis C (see below).
8. History of significant cerebrovascular disease in the
past 6 months or ongoing event with active symptoms
or sequelae
9. Clinically significant cardiac disease including
unstable angina, acute myocardial infarction within
six months prior to randomization, congestive heart
failure (NYHA III-IV), and arrhythmia unless
controlled by therapy, with the exception of extra
systoles or minor conduction abnormalities.
10. Significant concurrent, uncontrolled medical
condition including, but not limited to, renal, hepatic,
gastrointestinal, endocrine, pulmonary, neurological,
cerebral or psychiatric disease which in the opinion of
the investigator may represent a risk for the patient.
11. Any concurrent medical condition requiring long term
use (> 1 month) of systemic corticosteroids
12. Any concurrent medical or psychiatric condition
which might impair administration of therapy or
preclude the ability to give informed consent
13. Known hypersensitivity to study drugs, mannitol, or
any excipients
14. Positive serology for Hepatitis B (HB) defined as a
positive test for HBsAg. In addition, if negative for
HBsAg but HBcAb positive (regardless of HBsAb status), a HBV DNA test will be performed and if positive the subject will be excluded. HBV DNA –negative cases can be included provided that HBV monitoring is performed during treatment and follow up period.
15. Positive serology for hepatitis C (HC) defined as a positive test for HCVAb, in which case reflexively perform a HCVRNA test to confirm the result. Cases with no signs of active chronic hepatitis (= HCV RNA NEG) are admitted.
16. Women of childbearing potential, including women whose last menstrual period was less than one year
prior to screening, unable or unwilling to use adequate contraception from study start to one year after the last dose of protocol therapy. Adequate contraception
is defined as hormonal birth control, intrauterine device, double barrier method or total abstinence.
17. Male subjects unable or unwilling to use adequate contraception methods from study start to one year after the last dose of protocol therapy. |
1) Diagnosi di linfoma associato alla regione marginale della mucosa, linfoma marginale splenico o leucemia linfocitica cronica.
2) Evidenza di trasformazione istologica in un sottotipo aggressivo
3) Precedente trapianto allogenico di cellule staminali
4) Soggetti con una malattia epatica o biliare attiva in corso ( con l’eccezione di pazienti con sindrome di Gilbert, calcoli biliari asintomatici, coinvolgimento del fegato da parte del linfoma o malattia cronica stabile del fegato accertate dallo sperimentatore)
5) Trattamento con qualsiasi farmaco noto non commercializzato o terapia sperimentale entro 5 emivite terminali o 4 settimane precedenti all'arruolamento, qualunque sia il periodo più lungo, o attuale partecipazione in qualsiasi altro studio clinico interventistico
6) Trattamento precedente con anticorpo monoclonale anti-CD20 o Alemtuzumab entro 1 mese dall'inizio della terapia
7) Malattia infettiva cronica o in corso che richieda antibiotici sistemici, antifungini o trattamento antivirale, come ad esempio: infezioni renali croniche, infezioni croniche toraciche con bronchiectasie, tubercolosi e epatite C attiva (vedi sotto).
8) Storia di malattia cerebrovascolare significativa negli ultimi 6 mesi o in corso con sintomatologia attiva o con seguito.
9) Malattia cardiaca clinicamente significativa inclusa l’angina instabile, infarto miocardio acuto nei sei mesi prima della randomizzazione, insufficienza cardiaca congestiza (NYHA III-IV), e aritmia senza una terapia di controllo, con l’eccezione di extrasistole o disturbi minori della conduzione.
10) Condizione medica significativa contemporanea incontrollata compresa, ma non limitata a, malattia renale, epatica, gastrointestinale, endocrina, polmonare, neurologica, cerebrale o psichiatrica che, a parere dell'investigatore, potrebbe rappresentare un rischio per il paziente
11) Qualsiasi condizione medica concomitante che richieda assunzione a lungo termine (> 1 mese) di corticosteroidi sistemici
12) Qualsiasi condizione medica o psichiatrica concomitante che possa pregiudicare la somministrazione della terapia o precludere la capacità di
dare un consenso informato
13) Ipersensibilità nota ai farmaci in studio, a mannitolo o qualsiasi eccipiente
14) Sierologia positiva per epatite B (HB) definita con un test positivo per HBsAg. Inoltre i soggetti negativi per HBsAg ma positivi per HBcAb (indipendentemente dallo stato di HBsAb), devono sottoporsi ad un test del DNA per HBV e se questo risultasse positivo i sogetti devono essere esclusi dallo studio, se negativo il paziente può essere arruolato purchè venga effettuato regolare monitoraggio.
15) Sierologia positiva per epatite C (HC) definiti con il test HCVAb; in questo caso effettuare il test HCVRNA per confermare i risultati. Sono ammessi i casi senza alcun segno di epatite cronica attiva (= HCV RNA NEG)
16) Donne in potenziale età fertile, incluse donne il cui ultimo periodo mestruale ha avuto luogo meno di un anno prima dello screening, incapaci o riluttanti all'utilizzo di adeguati metodi contraccettivi dall'inizio dello studio fino ad un anno dopo l'ultima dose della terapia da protocollo. Contraccezione adeguata è descritta come controllo ormonale delle nascite, dispositivo intrauterino, metodo a doppia barriera o astinenza totale.
17) I soggetti maschi incapaci o riluttanti all'utilizzo di adeguati metodi contraccettivi adeguati dall'inizio dello studio fino ad un anno dopo l'ultima dose della terapia da protocollo. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall response rate (CR+ PR) defined as per Cheson criteria. |
Tasso di risposta globale (risposta completa più risposta parziale, CR+PR) definita secondo i criteri di Cheson. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Response will be evaluated during treatment, at the end of treatment and during follow up. |
La risposta verrà valutata durante il trattamento, alla fine del trattamento e durante il follow up. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Toxicities as outlined in NCI-CTCAE
version 4.03, Duration of response defined for
patients in CR or PR, Time to Next Treatment,
progression free survival, overall survival,
MRD evaluation in FL patients only and
correlation with PFS and OS. |
Tollerabilità secondo i criteri NCI-CTCAE versione 4.03, durata della risposta definita per i pazienti in CR o PR, tempo al trattamento successivo (TTNT), sopravvivenza libera da progressione, sopravvivenza globale, valutazione di MRD solo nei pazienti con linfoma follicolare e correlazione con PFS e OS.
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
During treatment and follow up. |
Durante il trattamento e il follow up. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 31 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the study is defined as the date of the last
visit of the last patient, including follow up. |
La fine dello studio è definita come la data dell'ultima visita dell'ultimo paziente, incluso il follow up. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |