E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
rheumatoid arthritis and type 2 diabetes mellitus as comorbidity. |
artrite reumatoide e diabete mellito tipo 2 come comorbidità. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
rheumatoid arthritis and diabetes |
Pazienti affetti da artrite reumatoide e diabete. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10037740 |
E.1.2 | Term | RA |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004859 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10012601 |
E.1.2 | Term | Diabetes mellitus |
E.1.2 | System Organ Class | 10027433 - Metabolism and nutrition disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The aim of the study is to assess if daily treatment with Anakinra in patients suffering from Rheumatoid arthritis and having diabetes mellitus as a comorbidity,together with the well-known effect in inducing RA remission has possible related therapeutic potential in the treatment of type 2 diabetes by controlling hemoglobin glycated |
Lo scopo è di verificare se la somministrazione di anakinra in pazienti affetti da Artrite reumatoide, e Diabete come comorbidità, è in grado di determinare un miglioramento del controllo glicemico, oltre che dei segni e sintomi dell’artrite reumatoide. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Evaluation of efficacy and safety in patients suffering from Rheumatoid arthritis and having diabetes mellitus as a comorbidity. |
Valutazione dell' efficacia e della sicurezza di anakinra in pazienti affetti da artrite reumatoide e diabete come comorbidità. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
•Age≥18 years (for males and females; •Previous diagnosis of rheumatoid arthritis fulfilled American College of Rheumatology/EULAR criteria for RA;•diabetes mellitus type II diagnosed according to American Diabetes Association criteria with a duration of more than 6 months;•patients with an inadequate response to previous treatment with methotrexate (determined on the basis of the evaluation of the physician);•BMI<35;•glycated hemoglobin >7%<10%;•Minimum Disease Activity Score-28 (DAS 28)>3.2;•Patients previously treated with other bio, after a wash-out period of 1 months;•Patients don’t have changes in either types or doses of hypoglycaemic medications during the 3-month period preceding the study;•Patients don’t have changes in either types or doses of medications during the 1-month period preceding the study;•absence of signs and symptoms of ischemic heart disease;•Written patients consent after detailed information. |
Criteri di inclusione: •pazienti maschi e femmine di età ≥ 18 anni; •precedente diagnosi di AR che soddisfi i criteri dell’American College or Rheumatology (ACR)/ European League Against Rheumatism (EULAR);•DM2 diagnosticato da almeno 6 mesi secondo i criteri dell’American Diabetes Association (ADA);•pazienti con risposta inadeguata ad un precedente trattamento con metotrexato (determinata sulla base della valutazione del medico;•BMI<35;emoglobina glicata > 7% < 10%;•punteggio minimo Disease Activity Score-28 (DAS 28)>3.2;•per i pazienti trattati precedentemente con un farmaco biologico, sospensione del trattamento per un periodo di almeno un 1 mese prima dell’arruolamento;•per i pazienti in trattamento farmacologico con farmaci ipoglicemizzanti al momento dell’arruolamento, nessuna variazione in termini di farmaco somministrato e di posologia, per un periodo di almeno 3 mesi prima dell’arruolamento;•per i pazienti in trattamento farmacologico con altri farmaci al momento dell’arruolamento, nessuna variazione in termini di farmaco somministrato e di posologia per un periodo di almeno un 1 mese prima dell’arruolamento;•assenza di segni e sintomi riferibili a cardiopatia ischemica;•firma del Consenso informato. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
•Duration of diabetes more than 10 years;•Serious chronic infection or during an acute infection which is currently active;•chronic granulomatous infections (e.g., a previous diagnosis of tuberculosis or a current diagnosis based on chest radiography or laboratory exam);•a history of recurrent infections or a predisposition to infection;•C-peptide <0.5 ng/mL (0.1665 nmol/L);•neutropenia (leukocyte count<2000/mm3) or anemia (hemoglobin level <11g/dl for men and less than 10 g/di for women;•presence of one or more contraindication of anakinra RCP;•presence of one or more contraindication of TNF ihibitor RCP; •presence of one or more contraindication to metrotrexate treatment;•previous heart attack or ischemia;•patients suffering from cardiac insufficiency: grade of NYHA severity III or IV;•Liver insufficiency/liver disease raised liver parameters (ALAT/ASAT);•Pregnancy or female patients with the ability to get pregnant, who do not use any efficacious method of contraception;•Lactation;•Participation in another clinical study util 6 month before enrollment;•Serious depression or other relevant psychiatric disease;•Serious renal injury, known malignancy;•Clinically significant history of alcohol or drug addiction may preclude the subject's participation in the study; in the judgment of the physician;•any condition that, in the opinion of the physician, precludes the possibility of using the study drug (anakinra, Kineret) or control drug (anti-TNF-alpha L04AB ATC) in accordance with the conditions of RCP;•any other condition or laboratory parameter that, in the opinion of the physician, precludes the subject's participation in the study. |
•DM2 diagnosticato da più di 10 anni; •Infezione acuta in atto o infezione cronica grave in fase di riacutizzazione;•Infezioni granulomatose croniche (ad esempio presenza di tubercolosi diagnosticata su base radiografica o mediante specifici esami di laboratorio;•storia clinica di infezioni ricorrenti o presenza di patologie che predispongano a contrarre infezioni;•valori di peptide C<0.5 ng/mL (0.1665 nmol/L);•presenza di neutropenia (leucociti < 2000/mm3 ) o anemia (emoglobina < 11g/dl per l’uomo e 10g/dl per la donna);•presenza di una o più delle Controindicazioni previste dal RCP del farmaco in studio (anakinra);•presenza di una o più delle Controindicazioni previste dal RCP del farmaco di controllo (inibitori del TNF-alfa; ATC L04AB);•presenza di una o più controindicazioni al trattamento con metotrexato;•precedente attacco ischemico o infarto del miocardio; •insufficienza cardiaca di classe NYHA III o IV;•insufficienza epatica o malattia epatica in atto (valori di ALAT/ASAT aumentati di almeno due volte rispetto ai limiti di normalità;•gravidanza in atto o donna in età fertile con non utilizza misure contraccettive;•allattamento; •partecipazione ad un altro studio clinico fino a 6 mesi prima la randomizzazione;•sindrome depressiva grave o altra malattia psichiatrica che, a giudizio del medico, possa precludere la partecipazione del paziente allo studio;• presenza di neoplasie maligne note;•storia clinicamente significativa di abuso di alcolici o di tossicodipendenza che, a giudizio del medico, possa precludere la partecipazione del soggetto allo studio; •qualsiasi condizione che, a giudizio del medico, precluda la possibilità di utilizzare il farmaco in studio (anakinra; Kineret) o il farmaco di controllo (inibitori del TNF-alfa; ATC L04AB) secondo le condizioni previste dal RCP;•qualsiasi altra condizione o parametro di laboratorio che, a giudizio del medico, precluda la partecipazione del soggetto allo studio. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Change from baseline to 3 months, 6 months, 12 months and 24 months of HbA1c. |
Variazione del livello di emoglobina glicata (HbA1c), rispetto alle condizioni basali, dopo 3 mesi, 6 mesi, 12 mesi e 24 mesi di trattamento. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
3 months, 6 months, 12 months and 24 months |
3 mesi, 6 mesi, 12 mesi e 24 mesi |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy signs and symptoms of AR to assess the change from baseline at 3 months, 6 months, 12 months and 24 months of treatment of: • Percentage of patients in remission (European League Against Rheumatism criteria - EULAR) based on the evaluation of the Disability Activity Score (DAS28) and the Simplified Disease Activity Index (ICSD); • Percentage of patients improved (EULAR criteria) based on the assessment of the DAS28 and the ICSD; • Count of tender joints (66 joints); • Count of swollen joints (68 joints); • Administration Health Assessment Questionnaire (HAQ). Laboratory parameters: to assess the change from baseline at 3 months, 6 months, 12 months and 24 months of treatment of: •plasma levels of CRP, ESR, •plasma level of glucose, •plasma levels of trygliceridis, total cholesterol, HDL, LDL •microalbuminuria to assess the change from baseline at 6 months, 12 months of treatment of : • anti-dsDNA antibody and antinuclear antibody (ANAs), to assess the change from baseline at 12 months of treatment of: anti citrulline antibody (anti CCP) and rheumatoid factor. Instrumental parameters: Echocardiographic findings: to assess at baseline, 6 months, 12 months and 24 months of treatment of: •left ventricular functional changes with TDI (Tissue Doppler Imaging) • changes (from baseline) of coronary blood flow by measurement of the aortic strain (Pulse Wave velocity technique) •left ventricular morphological changes by measurement of RWT (relative wall thickness) Other parameters: •Retina injury evaluation •BMI Safety • Assessment of the frequency and intensity of adverse events (AE) in accordance with procedures defined by the study protocol. • Evaluation of laboratory and instrumental parameters •Assessment of vital signs and physical examination. •Evaluation of hypoglycemic episodes |
Efficacia Segni e sintomi dell’AR: Variazione, rispetto alle condizioni basali, dopo 3 mesi, 6 mesi, 12 mesi e 24 mesi di trattamento dei seguenti parametri di laboratorio: •Percentuale dei pazienti in remissione (criteri European League Against Rheumatism - EULAR) in base alla valutazione del Disability Activity Score (DAS28) e del Simplified Disease Activity Index (SDAI); •Percentuale dei pazienti migliorati (criteri EULAR) in base alla valutazione del DAS28 e dello SDAI; •Conta delle articolazioni dolenti (66 articolazioni); •Conta delle articolazioni tumefatte (68 articolazioni); •Somministrazione dell’Health Assessment Questionnaire (HAQ). Parametri di laboratorio Variazione, rispetto alle condizioni basali, dopo 3 mesi, 6 mesi, 12 mesi e 24 mesi di trattamento dei seguenti parametri di laboratorio: •Proteina C reattiva (CRP) e velocità di eritrosedimentazione (ESR); •Livelli plasmatici di glucosio; •Livelli plasmatici di trigliceridi, colesterolo totale, colesterolo HDL, colesterolo LDL; •Microalbuminuria. Variazione, rispetto alle condizioni basali, dopo 6 mesi, 12 mesi di trattamento dei seguenti parametri di laboratorio: •anticorpi anti-DNA a doppia elica (anti-dsDNAs) e anticorpi anti-nucleo (ANAs). Variazione, rispetto alle condizioni basali e dopo 12 mesi di trattamento dei seguenti parametri di laboratorio: •Anticorpi anti-citrullina (anti-CCP) e fattore reumatoide. Parametri strumentali •Variazione dei parametri ecocardiografici: Valutazione, rispetto al basale, dopo 6 mesi, 12 mesi e 24 mesi di trattamento dei seguenti parametri: Variazioni funzionali del ventricolo sinistro valutate mediante TDI (Tissue Doppler Imaging); Variazioni del flusso coronarico valutate mediante Pulse Wave Velocity; Cambiamenti morfologici del ventricolo sinistro valutati mediante Relative Wall Thickness (RWT) Altri parametri clinici •Valutazione della retinopatia diabetica mediante esame del fondo oculare (criteri AMD et al, 2002); •Indice di massa corporea (BMI) Sicurezza •Valutazione della frequenza e dell’intensità degli eventi avversi (AE) secondo le procedure definite dal protocollo di studio. •Valutazione dei parametri di laboratorio e strumentali •Valutazione dei segni vitali e dell’esame obiettivo. •Valutazione degli episodi di ipoglicemia |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
3 months, 6 months, 12 months and 24 months |
3 mesi, 6 mesi, 12 mesi e 24 mesi |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 25 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 36 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |