| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| prodromal Alzheimer's Disease |
| Enfermedad de Alzheimer prodrómica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| early Alzheimer?s Disease |
| Enfermedad de Alzheimer de temprana |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10001897 |
| E.1.2 | Term | Alzheimer's disease (incl subtypes) |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
-To assess the efficacy of two doses of MK-8931 based on overall clinical progression in subjects with prodromal Alzheimer's Disease (AD).
-To assess the safety and tolerability of two doses of MK-8931 in the treatment of subjects with prodromal AD. |
-Evaluar la eficacia de dos dosis de MK-8931 a tenor de la progresión clínica global en pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) prodrómica.
-Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de dos dosis de MK-8931 en el tratamiento de pacientes con EA prodrómica. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| -To assess the efficacy of two doses of MK-8931 in slowing clinical decline and disease progression in subjects with prodromal AD. |
| -Evaluar la eficacia de dos dosis de MK-8931 para retrasar el deterioro clínico y la progresión de la enfermedad en pacientes con EA prodrómica. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
The substudies are embedded in the main-study protocol. The main objectives are as follows:
-To assess the effect of MK-8931 on CSF total tau in subjects included in the CSF substudy.
-To assess the effect of MK-8931 on the composite cortical amyloid standard uptake value ratio (SUVR) assessed with amyloid tracer [18F]Flutemetamol using PET imaging in subjects included in the PET substudy.
-To support the development of a CSF based companion diagnostic. |
Los subestudios están incluídos dentro del estudio principal. Los objetivos primordiales son los siguientes:
- Evaluar el efecto del MK-8931 en las concentraciones totales de proteína tau en el LCR en sujetos incluídos en el subestudio de LCR.
- Evaluar el efecto del MK-8931 en el cociente del valor compuesto de captación cortical normalizada de amiloide evaluado con el marcador del amiloide [18F]flutemetamol usando la prueba de PET en sujetos incluidos en el subestudio de PET
- Respaldar el desarrollo de un análisis diagnóstico en LCR de apoyo |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Each subject must:
-Be > or = to 50 and < or = to 85 years of age at the Screening Visit.
-Meet the following criteria for a diagnosis of prodromal AD:
Each subject must report a history of subjective memory decline with gradual onset and slow progression for at least one year before Screening, that is either corroborated by an informant who knows the subject well or is documented in medical records.
Each subject must have objective impairment in episodic memory at Screening that is > or = to 1.0 SD below the appropriate population mean as measured by the screening memory test [Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status (RBANS)]. An RBANS delayed memory index score of < or = to 85 is required for entry. (Note: the proportion of subjects with RBANS delayed memory index scores ranging from 79 to 85 (approximately 1.5 to 1.0 SD below the appropriate population mean), inclusive, will not exceed 15-30% of the total number randomized).
Each subject must have general cognitive function and activities of daily living sufficiently intact, based on clinical assessment, so as not to meet criteria for mild AD dementia (based on DSM-IV-TR and NINCDS-ADRDA criteria).
Each subject must have a positive amyloid imaging PET scan using [18F]flutametamol at Screening or positive CSF tau:A?42 ratio at Screening (see Trial Manuals for details). PET is the primary inclusion tool for the trial. Subjects who fail to meet inclusion criteria based on PET but qualify based on CSF will be enrolled in a separate CSF subgroup of the trial. (Refer to Protocol Section 7.1.3.4 for direction regarding initiation of CSF collection in the trial.)
-Have an MMSE score > or = to 24 at Screening.
-Be able to read at a 6th grade level or equivalent, as determined by the investigator, and must have a history of academic achievement and/or employment sufficient to exclude mental retardation.
-If receiving an acetylcholinesterase inhibitor, memantine, medical food/supplement, and/or herbal medications for AD, be on a stable dose for at least the three months before Screening, and the subject must be willing to remain on the same dose for the duration of the trial. The treatment and dose that the subject is receiving at Screening must not be changed during the trial unless medically necessary. Additional treatments [including herbal medications] for AD that are not specified in the protocol must not be initiated during the trial. The subject and trial partner must agree that they do not plan to discontinue treatment or initiate additional AD treatments during the trial unless medically necessary. (See Protocol Section 5.5.2 for additional details regarding use of other AD therapy.)
-Have a reliable and competent trial partner/informant who must have a close relationship with the subject, have face to face contact at least three days a week for a minimum of six waking hours a week, be willing to accompany the subject to all trial visits, and be willing to monitor compliance of the administration of the trial medication. The trial partner/informant should understand the nature of the trial and adhere to trial requirements (e.g., dose, visit schedules, receive phone calls, and evaluations).
-Have results of clinical laboratory tests (complete blood count [CBC], blood chemistries, thyroid stimulating hormone [TSH], and urinalysis) within normal limits or clinically acceptable to the investigator at Screening.
-Have results of a physical examination, vital signs, and ECG within normal limits or clinically acceptable to the investigator at Screening. |
Para poder participar en este ensayo, los pacientes deberán:
-Tener mas o igual a 50 y menos o igual a 85 años en la visita de selección.
-Cumplir los siguientes criterios para el diagnóstico de EA prodrómica:
Cada paciente deberá comunicar antecedentes de deterioro subjetivo de la memoria de aparición gradual y progresión lenta durante al menos un año antes de la selección, lo cual deberá ser corroborado por un informador que conozca bien al paciente o estar documentado en la historia clínica.
Cada paciente deberá presentar un deterioro objetivo de la memoria episódica en el momento de selección que sea mayor o igual a 1,0 DE por debajo de la media poblacional correspondiente, determinada mediante la prueba de memoria de selección [Batería repetible para la evaluación del estado neuropsicológico (RBANS)]. Para la inclusión en el ensayo, se requiere una puntuación en el índice de memoria diferida RBANS menor o igual a 85. (Nota: La proporción de pacientes con una puntuación en el índice de memoria diferida RBANS de entre 79 y 85 (entre 1,5 y 1,0 DE por debajo de la media poblacional correspondiente), ambos inclusive, no superará el 15-30 % del número total aleatorizado).
Cada paciente deberá tener una función cognitiva general y unas actividades cotidianas suficientemente intactas, basándose en la evaluación clínica, como para no cumplir los criterios de demencia por EA leve (según los criterios del DSM-IV-TR y NINCDS-ADRDA).
Cada paciente deberá tener un escaner PET con imagen amiloide positiva utilizando [18F]flutametamol en el momento de selección o un cociente tau:A?42 en LCR positivo en el momento de selección (véanse los manuales del ensayo para obtener información detallada). La herramienta de inclusión principal de este ensayo será la PET. Los pacientes que no cumplan los criterios de inclusión basados en la PET, pero que sí cumplan los basados en el LCR, formarán parte de un subgrupo de LCR independiente del ensayo. (En la sección 7.1.3.4 se recogen instrucciones en relación con el inicio de la obtención de LCR en el ensayo.)
Tener una puntuación MMSE > o = a 24 en el momento de selección.
-Saber leer a un nivel de 6º grado o equivalente, según lo determinado por el investigador, y tener antecedentes de logros académicos y/o empleo suficientes para descartar un retraso mental.
-Cuando un paciente esté tomando un inhibidor de la acetilcolinesterasa, memantina, suplementos alimenticios médicos y/o productos de fitoterapia para la EA, la dosis deberá haberse mantenido estable durante al menos 3 meses antes de la selección y el paciente deberá estar dispuesto a continuar con la misma dosis durante todo el ensayo. El tratamiento y la dosis que esté recibiendo el paciente en el momento de selección no podrán modificarse durante el ensayo salvo que sea médicamente necesario. Durante el ensayo no podrán iniciarse otros tratamientos (incluidos productos de fitoterapia) para la EA que no se especifiquen en el protocolo. El paciente y el acompañante deberán coincidir en que no planean suspender el tratamiento ni empezar a recibir otros tratamientos para la EA durante el ensayo a menos que sea médicamente necesario. (Véase la sección 5.5.2 para obtener más detalles sobre el uso de otros tratamientos para la EA.)
-Contar con un acompañante/ informador para el ensayo fiable y competente que deberá tener una relación estrecha con el paciente, mantener encuentros cara a cara al menos 3 días por semana durante un mínimo de 6 horas de vigilia por semana, estar dispuesto a acompañar al paciente a todas las visitas del ensayo y estar dispuesto a controlar el cumplimiento de la administración de la medicación del ensayo. El acompañante /informador deberá comprender la naturaleza del ensayo y cumplir los requisitos del mismo (por ejemplo, dosis, fechas de las visitas, recepción de llamadas telefónicas y evaluaciones).
-Contar con resultados dentro de los límites normales en las pruebas analíticas (hemograma completo, bioquímica sanguínea, tirotropina [TSH] y análisis de orina)o resultados que sean clínicamente aceptables para el investigador en el momento de selección.
-Contar con resultados dentro de los límites normales en la exploración física, las constantes vitales y el ECG o resultados que sean clínicamente aceptables para el investigador en el momento de selección. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
-Has a Rosen modified Hachinski Ischemia Score > 4 at Screening
-Has a known history of stroke or evidence from screening MRI scan that is clinically important in the investigator's opinion.
-Meets the criteria for a diagnosis of dementia, including probable or possible AD, based on DSM IV TR or NINCDS ADRDA criteria at Screening or Baseline.
-Has evidence of a clinically relevant neurological disorder other than the disease being studied at Screening, including but not limited to: vascular dementia, parkinsonism, frontotemporal dementia, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, progressive supranuclear palsy, neurosyphilis, dementia with Lewy bodies, other types of dementia, mental retardation, hypoxic cerebral damage, cognitive impairment due to other disorders, or head trauma with loss of consciousness that led to persistent cognitive deficits.
? Has evidence of a clinically relevant or unstable psychiatric disorder, based on DSM IV TR criteria, including schizophrenia or other psychotic disorder, bipolar disorder, major depression, or delirium. Major depression in remission is not exclusionary.
? Has evidence of a current episode of major depression based on investigator's judgment. A score on the 15-item Geriatric Depression Scale (GDS) of 5 or more requires an assessment by an appropriate health care professional to evaluate for the presence of major depression. Subjects with a score of 5 or more who are not diagnosed with major depression following such an assessment may be included in the trial.
? Has an MRI scan obtained at Screening that shows evidence of a neurological disorder other than prodromal AD or > 4 cerebral microhemorrhages a single area of superficial siderosis, evidence of a prior macrohemorrhage, > 3 lacunar infarcts over 10 mm each, any cortical infarct over 10 mm, or any other clinically significant finding (e.g., any lesion that may account for their cognitive impairment, including but not limited to brain tumor, severe white matter disease with a rating of 3 on the age-related white matter changes (ARWMC) scale, arteriovenous malformation, cavernous hemangioma, or any infarct in a strategic subcortical location).
? Has a history of hepatitis or liver disease that, in the opinion of the investigator, has been active within the six months prior Screening.
? Has a recent or ongoing, uncontrolled, clinically significant medical condition within three months of the Screening Visit (such as, but not limited to, diabetes, hypertension, thyroid or endocrine disease, congestive heart failure, angina, cardiac or gastrointestinal disease, dialysis, or abnormal renal function with estimated creatinine clearance < 30 mL/min) other than the condition being studied such that, in the judgment of the investigator, participation in the trial would pose a significant medical risk to the subject. Controlled co-morbid conditions (including diabetes, hypertension, heart disease, etc.) are not exclusionary if stable within three months of the Screening Visit. All concomitant medications, supplements, or other substances must be kept as stable as medically possible during the trial. Note: urinary tract infections at screening are not exclusionary if adequately treated (as documented by repeat urinalysis) prior to baseline.
? Has a history or current evidence of long QT syndrome, QTC interval ? 470 milliseconds (for male subjects) or ? 480 milliseconds (for female subjects), or torsades de pointes. (Note: Determination of QTc interval at Screening will be based on the average of three measurements, using the Fridericia formula for correction.)
? Has a history of malignancy occurring within the five years immediately before Screening, except for a subject who has been adequately treated for
o basal cell or squamous cell skin cancer,
o in situ cervical cancer, or
o localized prostate carcinoma; or
o who has undergone potentially curative therapy with no evidence of recurrence for ? 3 year post therapy, and who is deemed at low risk for recurrence by her/his treating physician.
? Has one of the following:
o clinically significant vitamin B12 or folate deficiency in the six months immediately before Screening, or
o vitamin B12 or folate deficiency in addition to increased serum homocysteine or methylmelonic acid levels at Screening as determined by central laboratory normal values. |
-Presenten una puntuación de isquemia de Hachinski modificada por Rosen mayor a 4 en el momento de selección
-Tengan antecedentes de ictus o signos en la RM de selección que, en opinión del investigador, son clínicamente importantes.
-Cumplan los criterios diagnósticos de demencia, incluida EA probable o posible, del DSM IV-TR o el NINCDS-ADRDA [20] en la visita de selección o basal.
-Tengan datos de un trastorno neurológico clínicamente importante diferente de la enfermedad en estudio en el momento de selección, entre los que figuran: demencia vascular, parkinsonismo, demencia frontotemporal, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, parálisis supranuclear progresiva, neurosífilis, demencia con cuerpos de Lewy, otros tipos de demencia, retraso mental, lesión cerebral hipóxica, deterioro cognitivo debido a otros trastornos o traumatismo craneoencefálico con pérdida de conocimiento que produjo déficit cognitivos persistentes.
-Tengan datos de un trastorno psiquiátrico inestable o clínicamente importante, según los criterios del DSM-IV-TR, como esquizofrenia u otro trastorno psicótico, trastorno bipolar, depresión mayor o delirium. La depresión mayor en remisión no será motivo de exclusión.
-Tengan datos de un episodio presente de depresión mayor, a juicio del investigador. Una puntuación en la Escala de depresión geriátrica de 15 apartados (GDS, Geriatric Depression Scale) de 5 o más exigirá una evaluación por parte de un profesional sanitario apropiado para valorar la presencia de una depresión mayor. Los pacientes con una puntuación de 5 o superior que no sean diagnosticados de depresión mayor tras dicha evaluación podrán participar en el ensayo.
-Cuenten con una RM obtenida en el momento de selección que muestre signos de un trastorno neurológico distinto de la EA prodrómica o más de 4 microhemorragias cerebrales , un foco aislado de siderosis superficial, signos de una macrohemorragia previa, más de 3 infartos lagunares superiores a 10 mm cada uno, cualquier infarto cortical superior a 10 mm o cualquier otro hallazgo clínicamente significativo (por ejemplo, cualquier lesión que pueda explicar su deterioro cognitivo, como un tumor cerebral, enfermedad grave de la sustancia blanca con una valoración de 3 en la escala de alteraciones de la sustancia blanca relacionadas con la edad (ARWMC, age-related white matter changes), malformación arteriovenosa, hemangioma cavernoso o cualquier infarto en una localización subcortical estratégica).
-Tengan antecedentes de hepatitis o hepatopatía que, en opinión del investigador, ha estado activa en los seis meses previos a la selección.
-Tengan una afección médica de importancia clínica, no controlada, reciente o activa en los tres meses previos a la visita de selección (como, por ejemplo, diabetes, hipertensión, enfermedad tiroidea o endocrina, insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho, cardiopatía, enfermedad digestiva, diálisis o disfunción renal con un aclaramiento de creatinina calculado < 30 ml/min) diferente de la enfermedad en estudio, de manera que, en opinión del investigador, su participación en el ensayo les supondría un riesgo médico importante. Las enfermedades coexistentes controladas (como diabetes, hipertensión, cardiopatía, etc) no serán motivo de exclusión siempre que se hayan mantenido estables en los tres meses previos a la visita de selección. Todos los medicamentos concomitantes, suplementos u otras sustancias tendrán que mantenerse tan estables como sea médicamente posible durante el ensayo. Nota: Las infecciones urinarias presentes en el momento de selección no serán motivo de exclusión en caso de tratarse debidamente (documentado mediante un análisis de orina repetido) antes de la visita basal.
-Tengan antecedentes o indicios presentes de síndrome del QT largo, intervalo QTc > o = a 470 ms (en varones) o ? 480 ms (en mujeres) o torsades de pointes. (Nota: La determinación del intervalo QTc en el momento de selección se basará en el promedio de tres mediciones, utilizando la fórmula de corrección de Fridericia.)
-Tengan antecedentes de una neoplasia maligna en los cinco años inmediatamente anteriores a la selección, excepto si han recibido un tratamiento adecuado por un carcinoma basocelular o espinocelular de piel, cáncer de cuello uterino in situ o carcinoma de próstata localizado o se han sometido a un tratamiento potencialmente curativo sin signos de recidiva durante > o = a 3 años después del tratamiento y el médico encargado de su tratamiento considera que tiene un riesgo bajo de recidiva.
-Presenten una de las circunstancias siguientes:
Carencia de vitamina B12 o folato clínicamente importante en los seis meses inmediatamente anteriores a la selección.
Carencia de vitamina B12 o folato, además de un aumento de las concentraciones séricas de homocisteína o ácido metilmalónico en el momento de selección, según lo determinado por los valores normales del laboratorio central. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the change from Baseline in the Clinical Dementia Rating Sum of Boxes (CDR SB) score at Week 104. |
| Variación con respecto al momento basal de la escala CDR-SB al cabo de 104 semanas |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline and Week 104 |
| Momento basal y semana 104 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints are:
-the time to progression to probable AD dementia
-the mean difference between the last (Week 104) and first (Week 13) postdose timepoint in CDR-SB
-the change from Baseline at Week 104 in the 3-domain composite cognition score (CCS-3D)
-the change from Baseline at Week 104 in total hippocampal volume
-the change from Baseline at Week 104 in CSF total tau
-the change from Baseline at Week 104 in composite cortical amyloid SUVR assessed with amyloid tracer [18F]Flutemetamol using PET imaging
-the change from Baseline at Week 104 in the Alzheimer?s Disease Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory (mild cognitive impairment [MCI] version) (ADCS ADLMCI) score |
-Tiempo hasta la progresión a probable demencia por EA
-Diferencia media entre el último (semana 104) y el primer (semana 13) momento posterior a la administración en la escala CDR-SB.
-Variación entre el momento basal y la semana 104 de la variación de la puntuación CCS-3D.
-Variación entre el momento basal y la semana 104 del volumen total del hipocampo.
-Variación entre el momento basal y la semana 104 de la concentración total de proteína tau en LCR.
-Variación entre el momento basal y la semana 104 del cociente del valor compuesto de captación cortical normalizada de amiloide evaluado mediante PET con el marcador del amiloide [18F]flutemetamol.
-Variación entre el momento basal y la semana 104 de la puntuación ADCS-ADLMCI. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-progression to probable AD dementia: Weeks 2, 6, 13, 26, 39, 52, 65, 78, 91, 104
-Mean difference in CDR-SB: Weeks 13 and 104
-CCS-3D: Baseline, Week 104
-Total hippocampal volume: Screening, Week 104
-CSF total tau: Screening, Week 104
-Cortical amyloid SUVR: Screening, Week 104
-ADCS-ADLMCI: Screening, Week 104 |
-Tiempo hasta la progresión a probable demencia por EA: Semanas 2, 6, 13, 26, 39, 52, 65, 78, 91, 104
-Diferencia media entre el último y el primer momento posterior a la administración en la escala CDR-SB: Semana 104 y Semana 13
-Variación de la puntuación CCS-3D: Momento basal y semana 104
-Variación n total del hipocampo: momento basal y semana 104
-Variación de la concentración total de proteína tau en LCR: momento basal y semana 104.
-Variación del cociente del valor compuesto de captación cortical normalizada de amiloide evaluado mediante PET con el marcador del amiloide [18F]flutemetamol momento basal y semana 104.
-Variación momento basal y semana 104. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 55 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Czech Republic |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Japan |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Norway |
| South Africa |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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