| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Alcohol-induced liver decompensation (AILD) |
| Descompensación hepática inducida por el alcohol |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Liver disease |
| Enfermedad Hepática |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Metabolic Phenomena [G03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10019755 |
| E.1.2 | Term | Hepatitis chronic active |
| E.1.2 | System Organ Class | 10019805 - Hepatobiliary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to evaluate safety and efficacy of ELAD with respect to overall survival (OS) of subjects with a clinical diagnosis of alcohol-induced liver decompensation (AILD) up to Study Day 91. This will be assessed using a Kaplan-Meier survival analysis of the ITT population utilizing a log-rank test. |
| El objetivo principal del estudio es evaluar la seguridad y eficacia del sistema ELAD® en relación con la supervivencia general (SG) de los pacientes con un diagnóstico clínico de descompensación hepática inducida por el alcohol (DHIA) hasta el día 91 del estudio. Esto se evaluará utilizando un análisis de supervivencia de Kaplan-Meier de la población con intención de tratar (ITT) utilizando la prueba del orden logarítmico. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives are to determine the proportion of survivors at Study Days 28 and 91.
Exploratory objectives are to evaluate the ability of ELAD to stabilize liver function, measured using the MELD-based TTP, and the proportion of progression-free survivors (PFS). Progression is defined as death or the first observed increase of at least 5 points from End of Study Day 1 MELD score (for both the ELAD and Control groups) until at least 24 hours after the ELAD Treatment Period is ended (end of Day 7 for Controls) and up to both End of Study Days 28 and 91 following Randomization. In the rare case that ELAD therapy is started prior to the End of Study Day 1, the -3 hour laboratory values will be used to calculate the MELD score for that subject to compare the progression to a pre-ELAD value. |
El objetivo secundario es evaluar la proporción de supervivientes en los días 28 y 91 del estudio.
Los objetivos exploratorios son evaluar la capacidad del sistema ELAD® para estabilizar la función hepática, medida utilizando el tiempo hasta la progresión conforme al modelo de hepatopatía en estadio terminal (MELD) y la proporción de supervivientes sin progresión (SSP). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must meet ALL inclusion criteria to be eligible for the study per the VTI-208 Screening Forms:
1. Age ? 18 years;
2. Total bilirubin ? 8 mg/dL;
3. A clinical diagnosis of alcohol-induced liver decompensation (AILD), based upon evidence (by lab test, medical history, or family interview) of a clinical judgment of a temporal (6 weeks or less) and causal relationship between use of alcohol and this onset of symptoms;
4. Subjects meeting inclusion criteria 1 through 3 will be classified as having either:
a. Severe acute alcoholic hepatitis (AAH), with:
i. Medical history of alcohol abuse; AND
ii. Maddrey score of ? 32; AN
iii. AAH documented by either:
1. Confirmatory liver biopsy, OR
2. Two or more of the following:
a. Hepatomegaly,
b. AST > ALT,
c. Ascites,
d. Leukocytosis (WBC count above lab normal at site), OR
b. Alcohol-induced decompensation of chronic liver disease that is not acute alcoholic hepatitis (as defined above), with:
i. MELD score of 18-35; AND
ii. Underlying chronic liver disease documented by:
1. Liver biopsy, AND/OR
2. Laboratory findings, AND/OR
3. Medical history;
5. Not eligible for liver transplant during this hospitalization;
6. Subject or designated representative must provide Informed Consent;
7. Subject must be eligible for Standard of Care treatment as defined in the protocol. |
Para ser idóneos para el estudio, los pacientes deben cumplir TODOS los criterios de inclusión conforme a los formularios de selección del estudio VTI-208:
1. edad igual o superior a 18 años;
2. bilirrubina total igual o superior a 8 mg/dl;
3. diagnóstico clínico de descompensación hepática inducida por el alcohol (DHIA), basado en pruebas (mediante análisis de laboratorio, antecedentes médicos o entrevista familiar) o una opinión clínica de una relación causal y temporal (de 6 semanas o inferior) entre el uso de alcohol y este inicio de los síntomas;
4. los pacientes que cumplan con los criterios de inclusión uno a tres se clasificarán como pacientes que sufren uno de los siguientes trastornos:
a. Hepatitis alcohólica aguda (HAA) grave, con:
i. antecedentes médicos de alcoholismo; Y
ii. puntuación de Maddrey igual o superior a 32; Y
iii. HAA documentada mediante uno de los siguientes:
1. biopsia hepática confirmatoria, O
2. dos o más de los siguientes:
a. hepatomegalia,
b. AST > ALT,
c. ascitis,
d. leucocitosis (cantidad de leucocitos superior a la normal para el laboratorio en el centro), O
b. descompensación inducida por el alcohol de hepatopatía crónica que no es hepatitis alcohólica aguda (según se definió arriba), con:
i. puntuación MELD entre 18 y 35; Y
ii. hepatopatía crónica subyacente documentada por:
1. biopsia hepática, Y/O
2. hallazgos de laboratorio, Y/O
3. antecedentes médicos;
5. no idóneo para un trasplante de hígado durante esta hospitalización;
6. el paciente, o el representante que designe, deben proporcionar el consentimiento informado;
7. el paciente debe ser idóneo para tratamiento estándar según se define en el protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects must NOT meet any of the following exclusion criteria per the VTI-208 Screening Forms:
1. Platelet count < 40,000/mm3;
2. International Normalization Ratio (INR) > 3.5;
3. MELD Score > 35;
4. AST > 500 IU/L;
5. Evidence of infection unresponsive to antibiotics;
6. Evidence of reduction in total bilirubin of 20% or more in the previous 72 hours, if available. Bilirubin measurements must be taken at least 12 hours after any procedure known to artificially alter serum bilirubin (e.g., administration of packed red blood cells, plasma exchange);
7. Evidence of hemodynamic instability as defined by the following:
a. Systolic blood pressure < 90 mmHg with evidence of diminished perfusion unresponsive to fluid resuscitation and/or low-dose pressor support; OR
b. Mean arterial pressure (MAP) < 60 mmHg with evidence of diminished perfusion unresponsive to fluid resuscitation and/or low-dose pressor support; OR
c. Requirement for escalating doses of vasopressor support prior to Screening; OR
d. Subject at maximum vasopressor dose at Screening;
8. Evidence of active bleeding or of major hemorrhage defined as requiring ? 2 units packed red blood cells to maintain a stable hemoglobin occurring within 48 hours of Screening;
9. Clinical evidence of liver size reduction due to cirrhosis (liver size < 10 cm when measured laterally on the mid clavicular line by ultrasound, or liver volume < 750 cc as determined by CT), unless Investigator interpretation of the clinical evidence indicates liver size of < 10 cm or volume < 750 cc is not considered reduced for the individual subject;
10. Occlusive portal vein thrombosis impairing hepatopetal flow, or evidence of bile duct obstruction;
11. Evidence by physical exam, history, or laboratory evaluation, of significant concomitant disease with expected life expectancy of less than 3 months, including, but not limited to:
a. Severe acute or chronic cardiovascular, central nervous system, or pulmonary disease;
b. Cancer that has metastasized or has not yet been treated;
12. Subject has chronic end-stage renal disease requiring chronic hemodialysis for more than 8 weeks (not classified as hepatorenal syndrome);
13. Subject has liver disease related to homozygous hemachromotosis, Wilson?s Disease, has non-alcoholic fatty liver disease, or Budd-Chiari Syndrome;
14. Pregnancy as determined by ?-human chorionic gonadotropin (HCG) results, or lactation;
15. Participation in another investigational drug, biologic, or device study within one month of enrollment, except for observational studies;
16. Previous liver transplant;
17. Previous participation in a clinical trial involving ELAD;
18. Have a Do Not Resuscitate or a Do Not Intubate (DNR/DNI) directive (or such local equivalent) or any other Advanced Directive limiting Standard of Care in place;
19. Refusal to participate in the VTI-208E follow-up study;
20. Inability to provide an address for follow-up home health visits. |
Los pacientes NO deben cumplir ninguno de los criterios de exclusión para ser idóneos para el estudio conforme a los formularios de selección de VTI-208:
1. cantidad de trombocitos inferior a 40.000/mm3;
2. índice internacional de normalización (IIN) superior a 3,5;
3. puntuación de MELD superior a 35;
4. AST superior a 500 UI/l;
5. pruebas de infección que no responde a los antibióticos;
6. pruebas de reducción de la bilirrubina total del 20 % o más en las 72 horas anteriores, si se dispone de ellas. deben tomarse mediciones de bilirrubina al menos 12 horas después de todo procedimiento que se sepa que altera de forma artificial la bilirrubina sérica (por ejemplo, la administración de eritrocitos concentrados o la plasmaféresis);
7. Pruebas de inestabilidad hemodinámica según se define por los siguientes datos:
a. presión arterial sistólica inferior a 90 mmHg con pruebas de disminución de la perfusión que no responde a la reanimación con líquidos ni al respaldo con hipertensores en dosis bajas; O
b. presión arterial media (PAM) inferior a 60 mmHg con pruebas de disminución de la perfusión que no responde a la reanimación con líquidos ni al respaldo con hipertensores en dosis bajas; O
c. requisito de dosis en aumento de apoyo con hipertensores antes de la selección; O
d. paciente que utiliza la dosis máxima de hipertensores en el momento de la selección;
8. pruebas de hemorragia activa o de hemorragia importante, que se define como hemorragia que exige al menos 2 unidades de concentrado de eritrocitos para mantener la estabilidad de la hemoglobina en las 48 horas siguientes a la selección;
9. pruebas clínicas de reducción del tamaño del hígado debido a la cirrosis (tamaño del hígado inferior a 10 cm cuando se mide lateralmente en la línea clavicular media mediante ecografía, o volumen del hígado inferior a 750 cc según la determinación mediante TAC), a menos que la interpretación del investigador de las pruebas clínicas indique que un tamaño inferior a 10 cm o un volumen inferior a 750 cc del hígado no se consideran reducción para el paciente particular;
10. trombosis oclusiva de la vena porta que impide el flujo hacia el hígado o pruebas de obstrucción del conducto colédoco;
11. pruebas, mediante exploración física, anamnesis o evaluación en laboratorio, de enfermedad concomitante significativa con una esperanza de vida prevista inferior a 3 meses, lo que incluye, entre otras:
a. prueba de enfermedad cardiovascular, del sistema nervioso central o pulmonar aguda o crónica grave;
b. cáncer con metástasis o sin tratar;
12. paciente con nefropatía crónica en estadio terminal que requiere hemodiálisis crónica durante más de 8 semanas (no clasificada como síndrome hepatorrenal);
13. el paciente sufre hepatopatía relacionada con hemacromotosis homocigótica, enfermedad de Wilson, hepatopatía grasa no alcohólica o síndrome de Budd-Chiari;
14. embarazo según los resultados de la prueba de gonadotropina coriónica humana ? (GCH) o lactancia;
15. participación en otro estudio sobre fármacos, bioterapia o dispositivo en fase de investigación en el mes anterior a la inclusión, a excepción de estudios observacionales;
16. trasplante de hígado anterior;
17. participación anterior en un ensayo clínico con ELAD;
18. han firmado una directiva anticipada de no reanimación o no intubación (NR/NI, o el equivalente local), o alguna otra directiva avanzada que limita la atención habitual que se utiliza;
19. negativa a participar en el estudio de seguimiento de VTI-208E;
20. incapacidad de proporcionar una dirección para las visitas de seguimiento sanitario a domicilio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall survival will be assessed using a Kaplan-Meier survival analysis of the ITT population utilizing a log-rank test to evaluate the null hypothesis of equality of survival curves through Study Day 91. The model will be stratified by the pre-specified stratified randomization factor. Model-based estimates (and confidence limits) of median survival by treatment group and hazard rates along with the hazard ratio and its confidence limits will be produced. This analysis will also be carried out on the Per-Protocol (PP) population as a sensitivity analysis. Two-tailed alpha for the log-rank test will be set at 0.05. The statistical analysis plan will outline the methods used to account for missing data in this and all other analyses. |
| La supervivencia general se evaluará mediante un análisis de supervivencia de Kaplan-Meier de la población ITT utilizando una prueba de rangos logarítmicos para evaluar la hipótesis nula de la igualdad de las curvas de supervivencia hasta el día 91 del estudio. El modelo se estratificará mediante el factor de aleatorización estratificado especificado con anterioridad. Se producirán cálculos aproximados (y límites de confianza) basados en modelos de la mediana de la supervivencia por grupo de tratamiento y las razones de riesgo junto con los cocientes de riesgos instantáneos y sus límites de confianza. Este análisis también se llevará a cabo en la población por protocolo como un análisis de sensibilidad. El valor de ? bilateral para la prueba de rangos logarítmicos se fijará en 0,05. El plan de análisis estadístico esbozará los métodos usados para tratar los datos que falten en este y todos los demás análisis. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary objective of the study is to evaluate safety and efficacy of ELAD with respect to overall survival (OS) of subjects with a clinical diagnosis of alcohol-induced liver decompensation (AILD) up to Study Day 91. |
| El objetivo principal del estudio es evaluar la seguridad y eficacia del sistema ELAD® en relación con la supervivencia general (SG) de los pacientes con un diagnóstico clínico de descompensación hepática inducida por el alcohol (DHIA) hasta el día 91 del estudio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| A chi-square test will be used to evaluate the proportion of subjects who survived at End of Study Day 28 and End of Study Day 91 based on the ITT population. Two-tailed alpha will be set at 0.05. These variables will also be analyzed using a Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test stratified by the stratified randomization factor to compare the proportion of subjects who have survived at End of Study Day 28 and End of Study Day 91 (28 and 91 days following Randomization, respectively). This analysis will also be carried out on the PP population as a sensitivity analysis. CMH analyses are considered sensitivity analyses to help evaluate consistency across subgroups based on the stratification factor. Two-tailed alpha will be set at 0.05 for each test. |
| Se utilizará una prueba de ? cuadrado para evaluar la proporción de pacientes que sobrevivió al final de los días 28 y 91 del estudio basándose en la población ITT. El ? bilateral se establecerá en 0,05. Estas variables también se analizarán usando una prueba de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) estratificada por el factor de aleatorización estratificado para comparar la proporción de pacientes que han sobrevivido al final de los días 28 y 91 del estudio (días 28 y 91 después de la aleatorización, respectivamente). Este análisis también se realizará en la población por protocolo como análisis de sensibilidad. Los análisis CMH se consideran análisis de sensibilidad para contribuir a evaluar la uniformidad entre los subgrupos basándose en el factor de estratificación. El valor de ? bilateral se establecerá en 0,05 para cada prueba. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of Study Day 28 and Day 91. |
| días 28 y 91 del estudio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| tratamiento estándar para la DHIA (según se define en el protocolo) |
| Standard of care treatment for AILD (as defined in the protocol) |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Germany |
| New Zealand |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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