| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Gastric adenocarcinoma and/or perforated gastric adenocarcinoma and/or Siewert III adenocarcinoma of the cardia (Appendix 6)
I 10 Histologically evidenced resectable T3 or T4 for which a curative gastrectomy is scheduled, with invasion into the serosa AND/OR lymph node metastasis (determined from data obtained by endoscopic ultrasound and chest, abdomen and pelvis CT scan) AND/OR positive peritoneal cytology (sampled during the preoperative laparoscopy). |
Adenocarcinoma gástrico y / o adenocarcinoma gástrico perforado y / o adenocarcinoma Siewert III de cardias (Apéndice 6)
I 10 Prueba histológica de T3 o T4 resecable para la cual se ha programado una gastrectomía curativa, con invasión a la serosa y / o metástasis ganglionar (determinada a partir de datos obtenidos por ecografía endoscópica y tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis) Y / o citología peritoneal positiva (Muestreadas durante la laparoscopia preoperatoria). |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced gastric adenocarcinoma and/or positive lymph nodes and/or positive cytology |
| Adenocarcinoma gástrico avanzado y / o ganglios linfáticos positivos y / o citología positiva |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Compare overall 5-year survival rates in patients surgically treated for advanced gastric adenocarcinoma (T3, T4 and/or N+ and/or with positive peritoneal cytology), treated either with curative gastrectomy and adjuvant HIPEC, or with curative gastrectomy alone. |
| Comparar las tasas generales de supervivencia a los 5 años en pacientes tratados quirúrgicamente para adenocarcinoma gástrico avanzado (T3, T4 y / o N + y / o con citología peritoneal positiva), tratados con gastrectomía curativa y HIPEC adyuvante o con gastrectomía curativa sola. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Compare 3-year and 5-year recurrence-free survival;
- Study the incidence of locoregional recurrence and compare locoregional recurrence-free 5-year survival;
- Assess and compare treatment-related toxicity (Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0);
- Compare sites of recurrence;
- Identify prognostic factors of overall 5-year survival and recurrence-free 5-year survival;
- Compare patients’ quality of life at preoperative time, M3, M6 and M12 and changes of quality of life |
Comparar la supervivencia sin recurrencia a los 3 y los 5 años;
- Estudiar la incidencia de recurrencia locorregional y comparar la supervivencia locorregional libre de 5 años de supervivencia;
- Evaluar y comparar la toxicidad relacionada con el tratamiento (Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos v4.0);
- Comparar sitios de recurrencia;
- Identificar los factores pronósticos de la supervivencia global a 5 años y de la supervivencia libre de recidiva a los 5 años;
- Comparar la calidad de vida de los pacientes en tiempo preoperatorio, M3, M6 y M12 y cambios en la calidad de vida |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Demography
I 01 18 < age ≤ 75 years old
Health Status
I 02. White blood cells > 3,500/mm3, neutrophils ≥ 1,500/mm3, platelets ≥ 100,000/mm3
I 03. Good renal functions, serum creatinine values being < 1.5 mg/dl and creatinine clearance > 60 ml/min
I 04. Performance Status ≤1, Karnofsky Index ≥ 70% (Appendix 5)
I 05. Serum bilirubin ≤ 2 mg/dl
Regulatory
I 06. Having given written informed consent prior to any procedure related to the study.
I 07. Covered by a Health System where applicable, and/or in compliance with the recommendations of the national laws in force relating to biomedical research
I 08. Not under any administrative or legal supervision
Specific to the study
I 09. Gastric adenocarcinoma and/or perforated gastric adenocarcinoma and/or Siewert III adenocarcinoma of the cardia (Appendix 6)
I 10 Histologically evidenced resectable T3 or T4 for which a curative gastrectomy is scheduled, with invasion into the serosa AND/OR lymph node metastasis (determined from data obtained by endoscopic ultrasound and chest, abdomen and pelvis CT scan) AND/OR positive peritoneal cytology (sampled during the preoperative laparoscopy).
AND/OR
I Females of childbearing age potential and male subjects with partners of childbearing potential using highly effective* contraceptive measures (according to CTFG recommendations). According to the clinical trial facilitation group recommendations, a woman is considered of childbearing potential (WOCBP), i.e. fertile, following menarche and until becoming post-menopausal unless permanently sterile. Permanent sterilisation methods include hysterectomy, bilateral salpingectomy and bilateral oophorectomy. A postmenopausal state is defined as no menses for 12 months without an alternative medical cause. Subjects randomised in the arm with HIPEC should be informed and accept that these requirements should also extend to: - 4 months after the treatment with Oxaliplatin for female subjects, - 6 months after the treatment with Oxaliplatin for male subjects.
* Such methods include: combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral, intravaginal, transdermal) progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral, injectable, implantable), intrauterine device (IUD), intrauterine hormone-releasing system ( IUS), bilateral tubal occlusion, vasectomised partner, sexual abstinence.
|
Demografía
I 01 18 <edad ≤ 75 años de edad
Estado de salud
I 02. Glóbulos blancos> 3.500 / mm3, neutrófilos ≥ 1.500 / mm3, plaquetas ≥ 100.000 / mm3
I 03. Buenas funciones renales, valores de creatinina sérica <1,5 mg / dl y aclaramiento de creatinina> 60 ml / min
I 04. Estado de desempeño ≤1, índice de Karnofsky ≥ 70% (Apéndice 5)
I 05. La bilirrubina sérica ≤ 2 mg / dl
Regulador
I 06. Haber dado su consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
I 07. Cubierto por un Sistema de Salud donde sea aplicable, y / o en cumplimiento de las recomendaciones de las leyes nacionales vigentes relativas a la investigación biomédica
I 08. No bajo ninguna supervisión administrativa o legal
Específicas para el estudio
I 09. Adenocarcinoma gástrico y / o adenocarcinoma gástrico perforado y / o adenocarcinoma Siewert III de la cardia (Apéndice 6)
I 10 Prueba histológica de T3 o T4 resecable para la cual se ha programado una gastrectomía curativa, con invasión a la serosa AND / OR metástasis ganglionar (determinada a partir de datos obtenidos por ecografía endoscópica y tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis) Y / O citología peritoneal positiva (Muestreadas durante la laparoscopia preoperatoria).
Y / o
I 11. Mujeres en edad de procrear y sujetos masculinos con parejas potenciales de procrear utilizando medidas anticonceptivas altamente eficaces (según recomendaciones del CTFG). Según las recomendaciones del grupo de facilitación del ensayo clínico, se considera que una mujer es potencialmente fértil (WOCBP), después de la menarquia y hasta que se convierte en posmenopáusica, a menos que esté permanentemente estéril. Los métodos de esterilización permanente incluyen histerectomía, salpingectomía bilateral y ooforectomía bilateral. Un estado posmenopáusico se define como ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Los sujetos asignados al azar en el brazo con HIPEC deben ser informados y aceptar que estos requisitos también deben extenderse a:
- 4 meses después del tratamiento con oxaliplatino para las mujeres,
- 6 meses después del tratamiento con oxaliplatino para sujetos varones.
* Estos métodos incluyen: anticoncepción hormonal combinada (estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal, transdérmica) anticoncepción hormonal asociada a la inhibición de la ovulación (oral, inyectable, implantable), dispositivo intrauterino (DIU) Sistema de liberación de hormona intrauterina (IUS), oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada, abstinencia sexual. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Medical history and clinical status
E 01. Prior malignant tumors with detectable signs of recurrence
E 02. Gastric stump adenocarcinoma
E 03. Presence of comorbidities, notably serious chronic diseases or organ failure (> ASA 3)
E 04. Peripheral neuropathy grade of ≥ 3 (CTC-AE V4.0) (if appropriate)
General conditions
E 05. Any subject in exclusion period of a previous study according to applicable regulations
E.06. Pregnancy or breastfeeding
E.07. Females of childbearing age potential or male subjects with partners of childbearing potential not using medically accepted contraceptive measures, as judged by the investigator
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Interfering substance
E 08. Contraindication to any drug contained in the chemotherapy régimen. Oxaliplatin is specifically contraindicated if:
known history of hypersensitivity to oxaliplatin or to its excipients.
myelosuppression prior to starting first course, as evidenced by baseline neutrophils <2x109/l and/or platelet count of <100x109/l.
peripheral sensitive neuropathy with functional impairment prior to first course.
severely impaired renal function (creatinine clearance less than 30 ml /min).
Specific to the study
E 09. Life threatening toxicity before surgery
E 10. Distant metastases (liver, lung, ovaries, etc)
E 11. Tumoral infiltration of the head or body of the pancreas
E 12. Patients presenting an adenocarcinoma of the cardia Siewert I or II
E 13. Existence of macroscopic peritoneal implants
E 14. Patients with clinically significant ascites (> 500 cc) even if cytology is negative for cancer cells, in the absence of other non-malignant causes of ascites |
Historial médico y estado clínico
E 01. Tumores malignos previos con signos detectables de recurrencia
E 02. Adenocarcinoma de muñón gástrico
E 03. Presencia de comorbilidades, en particular enfermedades crónicas graves o insuficiencia orgánica (> ASA 3)
E 04. Grado de neuropatía periférica ≥ 3 (CTC-AE V4.0) (si procede)
Condiciones generales
E 05. Cualquier sujeto en periodo de exclusión de un estudio previo de acuerdo con la normativa aplicable
E.06. Embarazo o lactancia
E.07. Las mujeres en edad de procrear potenciales o sujetos masculinos con parejas en edad fértil que no utilizan medidas anticonceptivas médicamente aceptadas, según lo juzgado por el investigador
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Sustancia interferente
E 08. Contraindicación a cualquier fármaco contenido en el régimen de quimioterapia. Oxaliplatino está específicamente contraindicado si:
- existe historia conocida de hipersensibilidad al oxaliplatino o a sus excipientes.
- mielosupresión antes de comenzar el primer curso, como lo demuestran los neutrófilos basales <2x109 / l y / o recuento de plaquetas <100x109 / l.
-neuropatía sensible periférica con deterioro funcional antes del primer curso.
- insuficiencia renal grave (depuración de creatinina inferior a 30 ml / min).
Específicas para el estudio
E 09. Toxicidad potencialmente mortal antes de la cirugía
E 10. Metástasis distantes (hígado, pulmón, ovarios, etc.)
E 11. Infiltración tumoral de la cabeza o del cuerpo del páncreas
E 12. Pacientes que presentan un adenocarcinoma de la cardia Siewert I o II
E 13. Existencia de implantes macroscópicos peritoneales
E 14. Pacientes con ascitis clínicamente significativo (> 500 cc) incluso si la citología es negativa para las células cancerosas, en ausencia de otras causas no malignas de ascitis
Historial médico y estado clínico
E 01. Tumores malignos previos con signos detectables de recurrencia
E 02. Adenocarcinoma de muñón gástrico
E 03. Presencia de comorbilidades, en particular enfermedades crónicas graves o insuficiencia orgánica (> ASA 3)
E 04. Grado de neuropatía periférica ≥ 3 (CTC-AE V4.0) (si procede)
Condiciones generales
E 05. Cualquier sujeto en periodo de exclusión de un estudio previo de acuerdo con la normativa aplicable
E.06. Embarazo o lactancia
E.07. Las mujeres en edad de procrear potenciales o sujetos masculinos con parejas en edad fértil que no utilizan medidas anticonceptivas médicamente aceptadas, según lo juzgado por el investigador
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Sustancia interferente
E 08. Contraindicación a cualquier fármaco contenido en el régimen de quimioterapia
Específicas para el estudio
E 09. Toxicidad potencialmente mortal antes de la cirugía
E 10. Metástasis distantes (hígado, pulmón, ovarios, etc.)
E 11. Infiltración tumoral de la cabeza o del cuerpo del páncreas
E 12. Pacientes que presentan un adenocarcinoma de la cardia Siewert I o II
E 13. Existencia de implantes macroscópicos peritoneales
E 14. Pacientes con ascitis clínicamente significativo (> 500 cc) incluso si la citología es negativa para las células cancerosas, en ausencia de otras causas no malignas de ascitis |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall survival will be measured from the date of surgery to the date of death or to the end of follow-up (5 years). |
| La supervivencia general se medirá desde la fecha de la cirugía hasta la fecha de la muerte o hasta el final del seguimiento (5 años). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
3.2.1 Efficacy
- Three-year and 5-year recurrence-free survivals will be measured from the date of surgery to the date of recurrence or to the end of follow-up (death will be censored).
- Will be considered as recurrence:
- Peritoneal recurrence proven by pathology or cases of clinical evidence (palpable nodules, nodules visible on morphologic exams with significant increased tumor markers);
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- Locoregional recurrence proven by biopsies of lymph node and/or visible nodules;
- Metastatic recurrence (evidence on morphologic exams or proved by pathology).
- Locoregional recurrence will be listed. Five-year locoregional-free survival will be measured from the date of surgery to the date of locoregional recurrence or to the end of follow-up (death and other recurrences will be censored).
- Site of recurrence will be classified into 3 groups:
- Peritoneal;
- Lymph nodes;
- Metastatic (liver, lung, bones).
3.2.2 Safety
- Potential treatment-related toxicity (CTC-AE V4.0) (Appendix 2) (during the 60th postoperative days)
- Potential treatment-related mortality (during the 60th postoperative days)
- Treatment related morbidity (CTC-AE V4.0) with postoperative complications (during the 60th postoperative days)
- Surgical complications:
- Abdominal complications (Grade III and IV - CTC-AE V4.0): digestive fistula, intraperitoneal abscess, intraperitoneal haemorrhage, percutaneous drainage, pancreatatis;
- Extra-abdominal complications (Grade III and IV - CTC-AE V4.0): pulmonary, urinary infection, catheter infection, thromboembolic, renal insufficiency, cardiac failure;
- Postoperative aplasia (Grade III and IV - CTC-AE V4.0).
- Serious adverse events:
- Deaths during the 60th postoperative days;
- Severe haemorrhage (Grade III and IV - CTC-AE V4.0);
- Severe hemodynamic failure (Grade III and IV - CTC-AE V4.0);
- All visceral failure: renal insufficiency necessitate dialysis, respiratory failure needed respiratory assistance, liver failure (bilirubin >10N), brain failure;
- Home parenteral nutrition more than 1 month;
- All infectious complications (intra-abdominal abscess);
- Grade 4 thrombopenia (<25,000), neutropenia (<500 PN), transfusion (more than 4 RBCU);
- Diarrhea > 15 stools per day after 21 days;
- All adverse effect affecting life prognosis or leading to permanent or temporary serious incapacity.
- Every death or complication of grade III/IV of the Common Toxicity Criteria (CTC-AE V4.0) of the National Cancer Institute occurring within 60 days of surgery will be an event for the analysis of postoperative morbidity and mortality. Complications of Grade 3 are those that require special treatment invasive (surgery, drainage, interventional radiology of the gesture) or readmission to hospital. Complications of Grade 4 will be those that require a shift in Intensive Care Unit ICU (presence of at least two organ failure in a broad sense).
3.2.3 Quality of life
Each patient’s quality of life will be assessed in the week preceding surgery, and at three months, six months and twelve months after the date of the first surgery.
The EORTC questionnaires QLQ-C30 and QLQ-STO 22 designed for patients with gastric cancer undergoing a gastrectomy will be used (Appendix 3). |
3.2.1 Eficacia
- Las supervivencias sin recurrencia de tres y cinco años se medirán desde la fecha de la cirugía hasta la fecha de la recurrencia o hasta el final del seguimiento (la muerte será censurada).
- Se considerará como recurrencia:
- Recurrencia peritoneal comprobada por patología o casos de evidencia clínica (nódulos palpables, nódulos visibles en los exámenes morfológicos con marcadores tumorales significativamente incrementados);
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- Recurrencia locorregional probada por biopsias de nódulos linfáticos y / o nódulos visibles;
- Recurrencia metastásica (evidencia en exámenes morfológicos o comprobada por patología).
- Se mostrará la recurrencia locorregional. La supervivencia libre de locorregional a los cinco años se medirá desde la fecha de la cirugía hasta la fecha de recurrencia locorregional o hasta el final del seguimiento (la muerte y otras recurrencias serán censuradas).
- El sitio de recurrencia se clasificará en 3 grupos:
- Peritoneal;
- ganglios linfáticos;
- Metastásico (hígado, pulmón, huesos).
3.2.2 Seguridad
- Toxicidad potencial relacionada con el tratamiento (CTC-AE V4.0) (Apéndice 2) (durante el 60º día postoperatorio)
- Mortalidad potencial relacionada con el tratamiento (durante el 60º día postoperatorio)
- Morbilidad relacionada con el tratamiento (CTC-AE V4.0) con complicaciones postoperatorias (durante el 60º día postoperatorio)
- Complicaciones quirúrgicas:
- Complicaciones abdominales (Grado III y IV - CTC-AE V4.0): fístula digestiva, absceso intraperitoneal, hemorragia intraperitoneal, drenaje percutáneo, pancreatatis;
- Complicaciones extraabdominal (Grado III y IV - CTC-AE V4.0): infección pulmonar, urinaria, infección por catéter, tromboembolismo, insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca;
- Aplasia postoperatoria (Grado III y IV - CTC-AE V4.0).
- Efectos adversos graves:
- Muertes durante los 60 días postoperatorios;
- Hemorragia grave (Grado III y IV - CTC-AE V4.0);
- Insuficiencia hemodinámica severa (Grado III y IV - CTC-AE V4.0);
- Todos los fallos viscerales: insuficiencia renal requieren diálisis, insuficiencia respiratoria, asistencia respiratoria, insuficiencia hepática (bilirrubina> 10 N), insuficiencia cerebral;
- Nutrición parenteral en el hogar por más de 1 mes;
- Todas las complicaciones infecciosas (absceso intraabdominal);
- Trombopenia de grado 4 (<25.000), neutropenia (<500 PN), transfusión (más de 4 RBCU);
- Diarrea> 15 heces por día después de 21 días;
- Todo efecto adverso que afecte al pronóstico de la vida o que dé lugar a una incapacidad grave permanente o temporal.
- Cada muerte o complicación de grado III / IV del Criterio Común de Toxicidad (CTC-AE V4.0) del Instituto Nacional del Cáncer que ocurra dentro de los 60 días de la cirugía será un evento para el análisis de la morbimortalidad postoperatoria. Las complicaciones de grado 3 son aquellas que requieren un tratamiento especial invasivo (cirugía, drenaje, radiología intervencionista del gesto) o readmisión al hospital. Las complicaciones de grado 4 serán aquellas que requieren un cambio en la UCI de la Unidad de Cuidados Intensivos (presencia de al menos dos fallas orgánicas en un sentido amplio).
3.2.3 Calidad de vida
La calidad de vida de cada paciente se evaluará en la semana anterior a la cirugía ya los tres meses, seis meses y doce meses después de la fecha de la primera cirugía.
Se utilizarán los cuestionarios de la EORTC QLQ-C30 y QLQ-STO 22 diseñados para pacientes con cáncer gástrico sometidos a gastrectomía (Apéndice 3). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Sólo cirugía |
| Only surgery |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 33 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| 5 years after last patient recruited |
| 5 años tras la finalización del último paciente reclutado |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 10 |
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