E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Diabetic Nephropathy |
Nefropatia diabetica |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Type 2 Diabetes and Nephropathy |
Diabetes tipo 2 y nefropatia |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Hormonal diseases [C19] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10061835 |
E.1.2 | Term | Diabetic nephropathy |
E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The study objective is to evaluate the effect of atrasentan compared with placebo on time to doubling of serum creatinine or the onset of end stage renal disease (ESRD) in type 2 diabetic subjects with nephropathy who are treated with the maximum tolerated labeled dose (MTLD) of a Renin Angiotensin System (RAS) inhibitor. |
el objetivo del ensayo es evaluar el efecto de atrasentan en comparación con el placebo en el tiempo de duplicación de la creatinina sérica o la aparición de enfermedad renal en fase terminal (ERT) en sujetos con diabetes tipo 2 y nefropatía que reciben tratamiento con la dosis máxima tolerada diaria indicada (MTLDD, por sus siglas en inglés) de un inhibidor del sistema renina angiotensina (SRA). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The study will additionally assess the effects of atrasentan compared with placebo on cardiovascular morbidity and mortality, urine albumin excretion, changes in estimated glomerular filtration rate (eGFR), as well as on the impact on quality of life in type 2 diabetic subjects with nephropathy. |
Asimismo, el ensayo evaluará los efectos de atrasentan en comparación con el placebo en la morbimortalidad cardiovascular, la excreción de albúmina en orina y los cambios en la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe), así como el impacto en la calidad de vida en los sujetos con diabetes tipo 2 y nefropatía. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
- pharmacogenetic study - 24 hour urine study |
Estudio farmacogenético Estudio de recogida de orina de 24 horas |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject has type 2 diabetes and has been treated with at least one anti-hyperglycemic medication and ACEi/or ARB (RAS inhibitor) for at least 3 months prior to the Screening Period. 2. HbA1c ? 12%. 3. For entry into the Run-In Period the subject must satisfy the following criteria based on the Screening laboratory values: ? Estimated GFR 25 to 75 mL/min/1.73 m2 and a UACR ? 300 and < 5,000 mg/g (The number of subjects with eGFR between 60 to 75 mL/min/1.73 m2 will be capped to 10% of the total population); ? Serum albumin ? 3.0 g/dL (30 g/L); ? BNP ? 200 pg/mL (200 ng/L); ? SBP > 110 and <160 mmHg; ? Serum Potassium > 3.5 (3.5 mmol/L) and ? 5.5 mEq/L (5.5 mmol/L); Subjects on a MTLDD of a RAS inhibitor for ? 4 weeks and on a diuretic at the time of screening and who satisfy the above criteria may proceed to the last visit in Run-In Period (R6); Subjects already on a MTLDD of a RAS inhibitor for ? 4 weeks and not on a diuretic (unless medically contraindicated) at the time of Screening will start with a diuretic and proceed to Run-In for at least 2 weeks. 4. For entry into the Enrichment Period the subject must satisfy the following criteria based on the last visit of the Run-In Period: ? RAS inhibitor at the MTLDD for the previous 4 weeks with no adjustments of the dose; ? Subjects that were on a MTLDD RAS inhibitor and not on a diuretic (unless medically contraindicated) at the time of Screening must have been in Run-In for at least 2 weeks. 5. For entry into the Double-Blind Treatment Period, the subject must satisfy the following criteria based on the last visit of the Enrichment Period: ? RAS inhibitor at the MTLDD for the previous 6 weeks during the Enrichment Period with no adjustments of the dose; ? Diuretic at any dose unless medically contraindicated or clinically intolerable in the investigator's judgement (i.e., hypotension or hypokalemia); ? Weight change < 3 kg and absolute serum BNP < 300 pg/mL (300 ng/L) at Enrichment Week 6 from the beginning of Enrichment; ? Subjects must not have an AKI event at the end of the Enrichment period, as defined by an increase from baseline in serum Creatinine > 0.5 mg/dL and > 20% increase at Enrichment Week 6 (visit E5) from baseline. |
1. El sujeto tiene diabetes tipo 2 y ha utilizado al menos un medicamento hipoglucemiante, e iECA o BRA (inhibidor del SRA) durante al menos 3 meses antes del período de selección. El sujeto no puede tener diabetes tipo 1, definido por una aparición antes de los 35 años, que haya requerido tratamiento crónico con insulina en los 12 meses siguientes al diagnóstico de la diabetes tipo 1. 2. HbA1c ? 12%. 3. Para entrar en el período de inclusión, el sujeto deberá satisfacer los siguientes criterios, basados en los valores de laboratorio en la selección: ? Tasa de filtración glomerular estimada de 25 a 75 ml/min/1,73 m2 y UACR ? 300 y < 5000 mg/g (la cantidad de sujetos con TFGe entre 60 y 75 ml/min/1,73 m2 se limitará al 10% de la población total); ? Albúmina sérica ? 3,0 g/dl (30 g/l); ? PNC ? 200 pg/ml (200 ng/l); ? PS > 110 y < 160 mmHg; ? Potasio sérico > 3,5 (3,5 mmol/l) y ? 5,5 meq/l (5,5 mmol/l); Los sujetos que reciban la dosis máxima tolerada diaria indicada de un inhibidor del SRA durante ? 4 semanas y diuréticos en el momento de la selección, y que satisfagan los criterios anteriores podrán continuar con la última visita del período de inclusión (R6); Los sujetos que ya reciban la dosis máxima tolerada diaria indicada de un inhibidor del SRA durante ? 4 semanas y no tomen diuréticos en el momento de la selección, comenzarán con un diurético (a menos que estén contraindicados desde el punto de vista médico) y pasarán a la inclusión durante 2 semanas como mínimo. 4. Para entrar en el período de enriquecimiento, el sujeto deberá satisfacer los siguientes criterios, basados en la última visita del período de inclusión: ? Inhibidor del SRA a la MTLDD durante las 4 semanas previas sin ajuste de dosis; ? Los sujetos que recibían la MTLDD de un inhibidor del SRA y no tomaban diuréticos (a menos que estuviera contraindicado desde el punto de vista médico) en el momento de la selección, deben haber estado en inclusión durante al menos 2 semanas. 5. Para entrar en el período de tratamiento doble ciego, el sujeto deberá satisfacer los siguientes criterios, basados en la última visita del período de enriquecimiento: ? Inhibidor del SRA a la MTLDD en las 6 semanas previas durante el período de enriquecimiento sin ajustes de la dosis; ? Diurético a cualquier dosis, a menos que esté contraindicado desde el punto de vista médico o sea intolerable desde el punto de vista clínico a criterio del investigador (es decir, hipotensión o hipopotasiemia); ? Variación en el peso < 3 kg y PNC sérico absoluto < 300 pg/ml (300 ng/l) en la semana de enriquecimiento 6 desde el comienzo del enriquecimiento; ? Los sujetos no deberán tener lesiones renales agudas al final del período de enriquecimiento, definidas por un aumento en la creatinina sérica > 0,5 mg/dl desde el inicio del ensayo y un aumento de > 20% en la semana de enriquecimiento 6 (visita E5) desde el inicio del ensayo. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject has a history of moderate or severe peripheral edema, pulmonary edema or facial edema unrelated to trauma or a history of myxedema in the prior 6 months to Screening. 2. Subject has a history of pulmonary hypertension requiring oxygen therapy, and/or endothelin receptor antagonist or phosphodiesterase therapy or any lung diseases requiring oxygen therapy (e.g., chronic obstructive pulmonary disease, emphysema, pulmonary fibrosis). 3. Subject has a documented diagnosis of heart failure, previous hospitalization for heart failure or current or constellation of symptoms (dyspnea on exertion, pedal edema, orthopnea, paroxysmal nocturnal dyspnea) felt to be compatible with heart failure, that was not explained by other causes, and for which there was a change in medication or other management directed at heart failure. 4. Subject has known non-diabetic kidney disease (other than kidney stones). 5. Subject has a history of symptomatic hypotension within the last 6 months. |
1. El sujeto tiene antecedentes de edema periférico moderado o grave, edema pulmonar o edema facial no relacionado con un traumatismo, o antecedentes de mixedema en los 6 meses previos a la selección. 2. El sujeto tiene antecedentes de hipertensión pulmonar que requiere tratamiento con oxígeno, un antagonista del receptor de endotelina o fosfodiesterasa, o cualquier enfermedad pulmonar que requiera tratamiento con oxígeno (p.ej., enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, fibrosis pulmonar). 3. El sujeto tiene un diagnóstico documentado de insuficiencia cardíaca, ingreso hospitalario previo por insuficiencia cardíaca, o se considera que sus síntomas actuales o constelación de síntomas (disnea por esfuerzo, edema maleolar, ortopnea, disnea nocturna paroxística) son compatibles con una insuficiencia cardíaca que no fue explicada por otras causas, y para la cual hubo un cambio en la medicación u otro tratamiento para la insuficiencia cardíaca. 4. El sujeto tiene una enfermedad renal no diabética conocida (que no sean cálculos renales). 5. El sujeto tiene antecedentes de hipotensión sintomática en los últimos 6 meses. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Time to the first occurrence of a component of the composite renal endpoint: doubling of serum creatinine (confirmed by a 30-day serum creatinine) or the onset of ESRD (needing chronic dialysis or renal transplantation or renal death). |
Tiempo hasta la primera aparición de un componente del criterio de valoración renal combinado: duplicación del valor de creatinina sérica (confirmado por creatinina sérica de 30 días) o la aparición de enfermedad renal en fase terminal (que requiera diálisis crónica o trasplante renal, o cause la muerte renal). |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
End points are monitored throughout the study |
Los criterios son monitorizados durante todo el estudio |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
? Change from baseline to Month 24 post-randomization visit on UACR. ? Time to a 30% eGFR reduction after 3 months post-randomization treatment. ? Time to cardio-renal composite endpoint: doubling of serum creatinine, ESRD, CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke. ? Time to the CV composite endpoint: CV death, nonfatal myocardial infarction and nonfatal stroke. |
? Cambio en el UACR desde el inicio del ensayo hasta la visita posterior a la aleatorización del mes 24. ? Tiempo hasta una reducción del 30% en la TFGe después de 3 meses de tratamiento posterior a la aleatorización. ? Tiempo hasta el criterio de valoración cardio-renal combinado: duplicación del valor de creatinina sérica, ERT, muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal. ? Tiempo hasta el criterio de valoración cardiovascular combinado: muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular no mortal. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
End points are monitored throughout the study |
Los criterios son monitorizados durante todo el estudio |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 21 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 200 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Belgium |
Brazil |
Bulgaria |
Canada |
Chile |
China |
Czech Republic |
Denmark |
Finland |
France |
Germany |
Greece |
Hong Kong |
Ireland |
Italy |
Japan |
Korea, Republic of |
Malaysia |
Netherlands |
New Zealand |
Norway |
Portugal |
Puerto Rico |
Spain |
Sweden |
Israel |
Mexico |
Peru |
Poland |
Romania |
Russian Federation |
Singapore |
Slovakia |
South Africa |
Switzerland |
Taiwan |
Turkey |
Ukraine |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Ultima visita del último paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |