Clinical Trial Results:
A Multicenter, Open-Label, Single-Arm, Phase IIIb, International Study Evaluating the Safety of Obinutuzumab Alone or in Combination with Chemotherapy in Patients with Previously Untreated or Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia
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Summary
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EudraCT number |
2013-000087-29 |
Trial protocol |
IT DE ES FI LV SI IE PT EE GR SE PL SK BE LT FR |
Global end of trial date |
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Results information
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Results version number |
v1 |
This version publication date |
06 Jan 2018
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First version publication date |
06 Jan 2018
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Other versions |
v2 , v3 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
MO28543
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01905943 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
F. HoffmannLa Roche AG
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Sponsor organisation address |
Grenzacherstrasse 124, Basel, Switzerland, CH4070
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Public contact |
F. Hoffmann-La
Roche AG, F. Hoffmann-La
Roche AG, +41 616878333, global.trial_information@roche.com
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Scientific contact |
F. Hoffmann-La
Roche AG, F. Hoffmann-La
Roche AG, +41 616878333, global.trial_information@roche.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Interim
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Date of interim/final analysis |
29 Dec 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
29 Dec 2016
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Global end of trial reached? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the safety and tolerability of obinutuzumab alone or in combination with chemotherapy.
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Protection of trial subjects |
All study subjects were required to read and sign an Informed Consent Form.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
04 Nov 2013
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
30 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 34
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Country: Number of subjects enrolled |
Bosnia and Herzegovina: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 69
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Country: Number of subjects enrolled |
Estonia: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 137
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 117
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 81
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Latvia: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Lithuania: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 37
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 35
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Country: Number of subjects enrolled |
Serbia: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovakia: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovenia: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 67
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 41
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Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 75
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Country: Number of subjects enrolled |
Macedonia, the former Yugoslav Republic of: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Egypt: 12
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Worldwide total number of subjects |
972
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EEA total number of subjects |
608
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
434
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From 65 to 84 years |
523
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85 years and over |
15
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Recruitment
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Recruitment details |
The study was conducted at 195 centers in 31 countries. | ||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
A total of 1131 subjects were screened and 979 subjects were enrolled. Due to compliance issues a site in Romania was closed. Seven subjects were excluded from the analysis, because data integrity was impacted by the site’s non-compliance. Hence, data analysis is reported for 972 enrolled subjects. | ||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Arm title
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Obinutuzumab | ||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received obinutuzumab either alone as single agent, or in combination with chemotherapy (Fludarabine/Cyclophosphamide [FC], Bendamustine or Chlorambucil) at the investigator's discretion. | ||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Obinutuzumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Obinutuzumab was administered by intravenous (i.v.) infusion at a dose of 1000 mg. A treatment cycle was defined as lasting 28 days.
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Investigational medicinal product name |
Bendamustine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Bendamustine: 90 milligram per millilitre square (mg/m^2) I.V. over 60 minutes once daily (QD) Day 1–2 in subjects previously untreated or 70 mg/m^2 I.V. over 60 minutes QD Day 1–2 in subjects with relapsed/refractory disease. In non-fit subjects only, investigators may opt at their own discretion to use lower initial doses of bendamustine, i.e., bendamustine 70 mg/m^2 in previously untreated subjects, and bendamustine 50 mg/m^2 in relapsed/refractory subjects (over 60 minutes qd Day 1–2 for each administration).
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Investigational medicinal product name |
Fludarabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion, Powder for oral suspension
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Routes of administration |
Intravenous use, Oral use
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Dosage and administration details |
Fludarabine 25 mg/m^2 I.V. over 30 minutes QD Day 1–3 or Fludarabine 40 mg/m^2 per os (p.o.) QD Day 1–3 in fit subjects only.
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Investigational medicinal product name |
Cyclophosphamide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion, Powder for oral suspension
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Routes of administration |
Intravenous use, Oral use
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Dosage and administration details |
Cyclophosphamide 250 mg/m^2 I.V. over 15-30 minutes qd Day 1-3 or Cyclophosphamide 250 mg/m^2 p.o. QD Day 1–3 in fit subjects only.
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Investigational medicinal product name |
Chlorambucil
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Chlorambucil 0.5 mg/kg p.o. qd on Day 1 and Day 15 in non-fit subjects only.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Overall Study
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Obinutuzumab
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Reporting group description |
Subjects received obinutuzumab either alone as single agent, or in combination with chemotherapy (Fludarabine/Cyclophosphamide [FC], Bendamustine or Chlorambucil) at the investigator's discretion. | ||
Subject analysis set title |
G mono: Previously Untreated Fit
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Subjects with obinutuzumab monotherapy who were perviously untreated fit. Fit subjects were defined as having a total Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) score <=6 and creatinine clearance (CrCl) >=70 millilitre per minute (mL/min).
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Subject analysis set title |
G mono: Previously Untreated Unfit
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Subjects with obinutuzumab monotherapy who were perviously untreated unfit. Non fit subjects were defined as having a CIRS score >6 and/or CrCl <70 mL/min.
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Subject analysis set title |
G mono: Relapsed/refractory
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Subjects with obinutuzumab montherapy who had documented relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL).
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Subject analysis set title |
G-Benda: Previously Untreated Fit
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Subjects with obinutuzumab in combination with bendamustine who were previously untreated fit. Fit subjects were defined as having a total CIRS score <=6 and CrCl >=70 mL/min.
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Subject analysis set title |
G-Benda: Previously Untreated Unfit
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Subjects with obinutuzumab in combination with bendamustine who were perviously untreated unfit. Non fit subjects were defined as having a CIRS score >6 and/or CrCl <70 mL/min.
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Subject analysis set title |
G-Benda: Relapsed/refractory
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Subjects with obinutuzumab in combination with bendamustine who had documented relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL).
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Subject analysis set title |
G-FC: Previously Untreated Fit
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Subjects with obinutuzumab in combination with fludarabine and cyclophosphamide who were previously untreated fit. Fit subjects were defined as having a total CIRS score <=6 and CrCl >=70 mL/min.
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Subject analysis set title |
G-FC: Previously Untreated Unfit
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Subjects with obinutuzumab in combination with fludarabine and cyclophosphamide who were previously untreated unfit. Non fit subjects were defined as having a CIRS score >6 and/or CrCl <70 mL/min. This is a Protocol deviation: unfit subjects were incorrectly assigned to the G-FC treatment regimen.
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Subject analysis set title |
G-FC: Relapsed/refractory
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Subjects with obinutuzumab in combination with fludarabine and cyclophosphamide who had documented relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL).
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Subject analysis set title |
G-Clb: Previously Untreated Fit
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Subjects with obinutuzumab in combination with chlorambucil who were previously untreated fit. Fit subjects were defined as having a total CIRS score <=6 and CrCl >=70 mL/min. This is a Protocol deviation: a fit subject was incorrectly assigned to G-Clb treatment regimen.
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Subject analysis set title |
G-Clb: Previously Untreated Unfit
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Subjects with obinutuzumab in combination with chlorambucil who were perviously untreated unfit. Non fit subjects were defined as having a CIRS score >6 and/or CrCl <70 mL/min.
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Subject analysis set title |
G-Clb: Relapsed/refractory
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Subjects with obinutuzumab in chlorambucil who had documented relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL).
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End point title |
Number of Subjects with Adverse Events (AEs) [1] | ||||||||||||
End point description |
An adverse event is any untoward medical occurrence in a subject administered a pharmaceutical product and which does not necessarily have to have a causal relationship with the treatment. An adverse event can therefore be any unfavorable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding, for example), symptom, or disease temporally associated with the use of a pharmaceutical product, whether or not considered related to the pharmaceutical product. Preexisting conditions which worsen during a study are also considered as adverse events. AEs, including AEs of Special Interest and AEs of Particular Interest, were reported based on the national cancer institute common terminology criteria for AEs, Version 4.0 (NCI-CTCAE, v4.0). Reported are the number of subjects with AEs, Grade 3-5 AEs, and Serious Adverse Events (SAEs). The safety population was defined as all subjects who have received at least one dose of study medication.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline up to data base lock date at time of primary study completion (up to approximately 3 years)
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistical analyses were performed as this study has only one arm. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Number of Subjects with Adverse Events of Special Interest (AESIs) [2] | ||||||||||||||||
End point description |
The following AEs were defined as AESIs: AEs with the preferred term Tumour Lysis Syndrome (TLS), Infusion-Related Reactions (IRRs) defined as AEs that occurred during or within 24 hours of the completion of obinutuzumab infusion and were assessed as related to obinutuzumab by the Investigator, Infections defined as AEs from System Organ Class (SOC) “Infections and infestations” and AEs with the preferred term Neutropenia. The safety population was defined as all subjects who have received at least one dose of study medication.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline up to data base lock date at time of primary study completion (up to approximately 3 years)
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| Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistical analyses were performed as this study has only one arm. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Number of Subjects with Adverse Events of Particular Interest (AEPIs) [3] | ||||||||||||||||||||||
End point description |
The following AEs were defined as AEPIs: AEs with the preferred term Progressive multifocal leukoencephalopathy, hepatitis B reactivation defined as AEs with preferred term containing “Hepatitis B” or “hepatitis acute, thrombocytopenia defined via Roche MedDRA basket subgroup “haematopoietic thrombocytopenia”, second malignancies defined as AEs from the SOC “Neoplasms benign, malignant and unspecified” starting 6 months after the first study drug intake, second malignancies based on standardised MedDRA queries (SMQ), starting 6 months after the first study drug intake based on the MedDRA SMQ “Malignant or unspecified tumours”, in which benign neoplasms are not included, AEs from the SOC “Cardiac disorders” and hemorrhagic events defined via Roche MedDRA basket subgroup “Haemorrhagic events”. The safety population was defined as all participants who have received at least one dose of study medication.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline up to data base lock date at time of primary study completion (up to approximately 3 years)
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| Notes [3] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistical analyses were performed as this study has only one arm. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Subjects with Minimal Residual Disease (MRD)-Negativity as Assessed by Flow Cytometry | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
MRD-negativity was defined as the presence of less than 1 chronic lymphocytic leukemia (CLL) cell per 10,000 leukocytes, as assessed by flow cytometry 3 months after the last dose of study treatment (i.e. at final response assessment visit). The MRD intent-to-ship (ITS) population included all subjects whose shipment of fresh blood to the central laboratory for purpose of MRD analyses could occur within 48 hours. MRD ITS population was a part of the intent-to-treat population. Number of subjects analyzed indicates subjects who took part in the analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
3 months after the last dose of study treatment (up to approximately 5 years)
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| Notes [4] - Number of subjects analysed for this endpoint. [5] - Number of subjects analysed for this endpoint. [6] - Number of subjects analysed for this endpoint. [7] - Number of subjects analysed for this endpoint. [8] - Number of subjects analysed for this endpoint. [9] - Number of subjects analysed for this endpoint. [10] - Number of subjects analysed for this endpoint. [11] - Number of subjects analysed for this endpoint. [12] - Number of subjects analysed for this endpoint. [13] - No subject was analysed for the reporting group G-clb: previously untreated fit [14] - Number of subjects analysed for this endpoint. [15] - Number of subjects analysed for this endpoint. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Subjects with Overall Response (OR) at Final Response Assessment (FRA) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
OR: percentage of subjects with complete response (CR) or CR with incomplete marrow recovery (CRi), or partial response (PR), determined by investigator based on International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) tumour response criteria. CR: Peripheral blood lymphocytes 4,000/mcL, no significant lymphadenopathy, no hepatomegaly and splenomegaly, no disease symptoms, blood counts: neutrophils >1,500/mcL, platelets > 100,000/mcL, hemoglobin(Hb)> 110 g/L and bone marrow normocellular for age. Cri: CR with persistent cytopenia. PR:>/= 50% decrease in peripheral blood lymphocyte count AND >/= 50% reduction in lymphadenopathy OR >/= 50% reduction of liver enlargement OR >/= 50% reduction of spleen PLUS one of the following: neutrophils >1,500/mcL, platelets > 100,000/mcL, Hb > 110 g/L OR >/= 50% increase in neutrophils, platelets or Hb. ITT population was defined as all subjects enrolled in the study regardless of whether or not they received any study drug.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
3 months after the last dose of study treatment (up to approximately 5 years)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Progression-Free Survival (PFS) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
PFS was defined as time from the date of enrollment until the first documented progressive disease(PD) based on IWCLL tumor response criteria or death from any cause, whichever occurred first. PD: at least one of the following: >/= 50% increase in the absolute number of circulating lymphocytes to at least 5,000/mcL, appearance of new palpable lymph nodes, >/= 50% increase in the longest diameter of any previous site of clinically significant lymphadenopathy, >/= 50% increase in the enlargement of the liver and/or spleen, transformation to more aggressive histology, progression of any cytopenia, decrease of Hb levels by > 20 g/L or to less than 100 g/L, decrease of platelet counts by > 50% or to < 100,000 /mcL, decrease of neutrophil counts by > 50% or to < 1,000/mcL. The ITT population was defined as all subjects enrolled in the study regardless of whether or not they received any study drug. 9.9999 = PFS event not reached at time of analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Day 85, end of treatment or early termination, and follow-up, assessed up to disease progression or death, whichever occurs first (up to approximately 5 years)
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| Notes [16] - PFS not reached at time of analysis. Full range 21.4 to 21.4. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Time to Response (TTR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
TTR was defined as the interval from the date of enrollment to the first documentation of CR or PR based on IWCLL tumor response criteria. CR: Peripheral blood lymphocytes 4,000/mcL, no significant lymphadenopathy, no hepatomegaly and splenomegaly, no disease symptoms, blood counts: neutrophils >1,500/mcL, platelets > 100,000/mcL, hemoglobin > 110 g/L and bone marrow normocellular for age. PR: >/= 50% decrease in peripheral blood lymphocyte count AND >/= 50% reduction in lymphadenopathy OR >/= 50% reduction of liver enlargement OR >/= 50% reduction of spleen PLUS one of the following: neutrophils >1,500/mcL, platelets > 100,000/mcL, hemoglobin > 110 g/L OR >/= 50% increase in neutrophils, platelets or hemoglobin. The ITT population was defined as all subjects enrolled in the study regardless of whether or not they received any study drug.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Day 85, end of treatment or early termination, and follow-up, assessed up to disease progression or death, whichever occurs first (up to approximately 5 years)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Event-Free Survival (EFS) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
EFS: time from enrollment to first event of PD or relapse, as assessed by the investigator based on IWCLL criteria, or start of a non-protocol-specified anti-leukemia therapy or death, whichever occurs first. PD: at least one of the following: >/= 50% increase in the absolute number of circulating lymphocytes to at least 5,000/mcL, appearance of new palpable lymph nodes, >/= 50% increase in the longest diameter of any previous site of clinically significant lymphadenopathy, >/= 50% increase in the enlargement of the liver and/or spleen, transformation to more aggressive histology, progression of any cytopenia, decrease of hemoglobin levels by more than 20 g/L or to less than 100 g/L, decrease of platelet counts by more than 50% or to < 100,000 /mcL, decrease of neutrophil counts by > 50% or to < 1,000/mcL. The ITT population was defined as all subjects enrolled in the study regardless of whether or not they received any study drug. 9.9999 = EFS event not reached at time of analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Day 85, end of treatment or early termination, and follow-up, assessed up to disease progression or death, whichever occurs first (up to approximately 5 years)
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| Notes [17] - EFS event not reached at time of analysis. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Subjects with Best Overall Response (BOR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
BOR was defined as percentage of subjects with best response obtained throughout the trial with CR, CRi, or PR, as determined by the investigator according to IWCLL tumor response criteria. CR: Peripheral blood lymphocytes 4,000/mcL, no significant lymphadenopathy, no hepatomegaly and splenomegaly, no disease symptoms, blood counts: neutrophils >1,500/mcL, platelets > 100,000/mcL, hemoglobin > 110 g/L and bone marrow normocellular for age. Cri: CR with persistent cytopenia. PR: >/= 50% decrease in peripheral blood lymphocyte count AND >/= 50% reduction in lymphadenopathy OR >/= 50% reduction of liver enlargement OR >/= 50% reduction of spleen PLUS one of the following: neutrophils >1,500/mcL, platelets > 100,000/mcL, Hb > 110 g/L OR >/= 50% increase in neutrophils, platelets or Hb. ITT population was defined as all subjects enrolled in the study regardless of whether or not they received any study drug. Number of subjects analysed indicates subjects who took part in the analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Day 85, end of treatment or early termination, and follow-up, assessed up to disease progression or death, whichever occurs first (up to approximately 5 years)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Overall Survival (OS) Event | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
OS was defined as the time from the date of enrollment until the date of death, regardless of the cause of death. The ITT population was defined as all subjects enrolled in the study regardless of whether or not they received any study drug. 9.9999 = OS event not reached at time of analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline until death (Approximately up to 5 years)
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| Notes [18] - OS not reached at time of analysis. Full range 22.3 to 22.3 |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Time to New Anti-Leukemia Therapy (TTNT) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
TTNT was defined as the time between the date of enrollment and first intake of new anti-leukemia therapy. The ITT population was defined as all subjects enrolled in the study regardless of whether or not they received any study drug. 9.9999 = TTNT event not reached at time of analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline until end of study (up to approximately 5 years)
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| Notes [19] - TTNT not reached at time of analysis. Full range 22.3 to 22.3. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Duration of Response (DoR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
DoR was defined as the period from the date of initial confirmed PR or CR until the date of PD or death from any cause. PR: >/= 50% decrease in peripheral blood lymphocyte count AND >/= 50% reduction in lymphadenopathy OR >/= 50% reduction of liver enlargement OR >/= 50% reduction of spleen PLUS one of the following: neutrophils >1,500/mcL, platelets > 100,000/mcL, hemoglobin > 110 g/L OR >/= 50% increase in neutrophils, platelets or hemoglobin. CR: Peripheral blood lymphocytes 4,000/mcL, no significant lymphadenopathy, no hepatomegaly and splenomegaly, no disease symptoms, blood counts: neutrophils >1,500/mcL, platelets > 100,000/mcL, hemoglobin > 110 g/L and bone marrow normocellular for age. PD: as defined in the description for Event-Free Survival outcome measure. The ITT population was defined as all subjects enrolled in the study regardless of whether or not they received any study drug. 9.9999 = event not reached at time of analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Day 85, end of treatment or early termination, and follow-up, assessed up to disease progression or death, whichever occurs first (up to approximately 5 years)
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| Notes [20] - Number of subjects analysed for this endpoint. [21] - Number of subjects analysed for this endpoint. [22] - Number of subjects analysed for this endpoint. [23] - Number of subjects analysed for this endpoint. [24] - Number of subjects analysed for this endpoint. [25] - Number of subjects analysed for this endpoint. [26] - Number of subjects analysed for this endpoint. [27] - Number of subjects analysed for this endpoint. [28] - Number of subjects analysed for this endpoint. [29] - Event not reached at time of analysis. Full range: 18.2 to 18.2 [30] - Number of subjects analysed for this endpoint. [31] - Number of subjects analysed for this endpoint. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From baseline to data cut-off date 29 Dec 2016 (up to 3 years)
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Adverse event reporting additional description |
The safety population was defined as all subjects who have received at least one dose of study medication. AEs that were entered into the database at the time of the database lock were included in the AE analysis. A small set of AEs was not included and will be included at the time of final analysis.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
G-Mono
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Reporting group description |
Subjects received obinutuzumab either alone as single agent. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
G-FC
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Reporting group description |
Subjects received obinutuzumab either alone as single agent, or in combination fludarabine/cyclophosphamide [FC] at the investigator's discretion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
G-Clb
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Reporting group description |
Subjects received obinutuzumab either alone as single agent, or in combination with chlorambucil at the investigator's discretion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
G-Benda
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Reporting group description |
Subjects received obinutuzumab in combination with bendamustine at the investigator's discretion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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17 Mar 2013 |
1. The original protocol was amended to reflect changes in the safety profile of obinutuzumab with regard to a higher incidence of thrombocytopenia and hemorrhagic events during the first cycle in subjects with CLL treated with obinutuzumab plus chlorambucil, as compared to subjects treated with rituximab plus chlorambucil or chlorambucil alone, in the Phase 3 pivotal study NCT01010061
2. Investigators were requested to closely monitor all subjects treated with obinutuzumab for thrombocytopenia and signs of hemorrhage, especially during the first cycle. |
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09 Oct 2014 |
1. To ensure that subject safety was not put at risk by clarifying inconsistencies and thereby reducing protocol violations
2. The amendment also included criteria for defining tumor lysis syndrome (TLS) and additional guidance regarding the risk of TLS, reinforcing adherence to the protocol when treating and monitoring subjects in the study. |
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06 May 2015 |
1. Addition of an interim efficacy analysis in a subgroup of subjects in Cohort 1 treated with obinutuzumab plus bendamustine, amendment of the secondary endpoint regarding response assessment from “ORR at end of treatment” to “CR and ORR at the time of FRA visit” for clarity, addition of Cohort 3 design per recommendations of the study IDMC, and removal of short-duration infusion-related assessments
2. Short-duration infusion was defined as the full 1000 mg obinutuzumab dose administered over 90 minutes, i.e., at a rate of approximately 667 mg/hour, rather than at the prior maximum rate of 400 mg/hour. The exploratory objective to examine the safety and PK profile of subjects who were to receive the short-duration infusion was removed. |
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27 Oct 2015 |
Addition of gastro-intestinal (GI) perforation as an important risk based on data from a trial in subjects with non Hodgkin’s lymphoma (NHL) treated with obinutuzumab in combination with bendamustine. |
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06 Mar 2016 |
1. To implement additional risk minimization measures in subjects with CLL at risk of TLS treated with a combination of obinutuzumab and bendamustine. This followed the occurrence of a second fatal case of TLS in a subject at risk of TLS treated for CLL with obinutuzumab and bendamustine. More detailed criteria, including renal impairment in addition to criteria relating to tumor load, were added to identify subjects in this treatment group considered to be at high risk of TLS. The risk minimization measures included additional monitoring and laboratory assessments during Cycle 1. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
