| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| recurrent or refractory solid tumor |
| tumores sólidos en recaída o refractarios |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| subjects with solid tumors that have come back after disappearing or that don't respond to any treatment |
| personas con tumores sólidos en recaída o que no responden a ningún tratamiento |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065147 |
| E.1.2 | Term | Malignant solid tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase I:
determine the pediatric MTD/RP2D, safety and tolerability of nab-paclitaxel administered intravenously over 30min on Days 1, 8, and 15 of a 28-day cycle in patients ? 6 months and < 18 years old with recurrent or refractory solid tumors
Phase II:
assess the antitumor activity by the overall response rate (ORR) of nab-paclitaxel given at the RP2D in patients ? 6 months and ? 21 years old with several discrete recurrent or refractory solid tumor types such as
neuroblastoma, rhabdomyosarcoma, and a mixed solid tumor group (e.g., nonrhabdomyosarcoma soft tissue sarcomas, melanoma, or tumors in which the drug showed activity during the Phase 1
portion of the study and/or in preclinical studies). |
Parte de fase 1:
Determinar la dosis pediátrica máxima tolerada (DMT)/dosis
pediátrica recomendada para la fase 2 (DRF2), la seguridad y la tolerabilidad.
Parte de fase 2:
Determinar la actividad antitumoral de la DRF2 mediante la tasa de
respuesta global (TRG). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase I:
- To evaluate pharmacokinetics (PK).
- To characterize the ORR
Phase II:
- To characterize duration of response (DOR).
- To characterize the disease control rate (DCR).
- To characterize progression-free survival (PFS).
- To characterize 1-year survival.
- To confirm safety.
- To evaluate PK. |
Parte de fase 1:
Evaluar la farmacocinética (FC) y determinar la TRG.
Parte de fase 2:
Determinar la duración de la respuesta (DR), la tasa de control de la enfermedad (TCE), la supervivencia sin progresión (SSP) y la supervivencia al cabo de 1 año. Confirmar la seguridad y evaluar la FC. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient is male or female, meeting the following age requirements at the time the informed consent document (and assent form, if applicable) is signed.
a. Phase 1: patient is >= 6 months to < 18 years of age
b. Phase 2: patient is >= 6 months to <= 21 years of age
2. Patient has a confirmed solid tumor diagnosis according to the following:
a. Phase 1: patient has a recurrent or refractory solid tumor that has progressed or did not respond to standard therapy, or for which no standard anticancer therapy exists
b. Phase 2: patient has one of the following tumor types and has failed first or second-line treatment or has evidence of refractory disease
i. Group 1: neuroblastoma
ii. Group 2: rhabdomyosarcoma
iii. Group 3: mixed solid tumors, including nonrhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma, melanoma, or other tumor types identified during the Phase 1 portion or in preclinical studies
3. The patient has a Lansky/ Karnofsky performance status score of >= 70%
4. The patient has adequate serum chemistry levels, evidenced by the following laboratory values
a. AST (SGOT), ALT (SGPT) <= 2.5 × upper limit of normal range (ULN)
b. Total bilirubin <= 1.5 × ULN
c. Creatinine <= 1.5 × ULN
5. The patient has adequate bone marrow function, evidenced by the following:
a. Absolute neutrophil count >= 1.0 × 10^9 cells/L
b. Platelets >= 80 × 10^9 cells/L (transfusion independent, defined as not receiving platelet transfusions within 7 days prior to laboratory sample)
c. Hemoglobin >= 8 g/dL (transfusion is permitted to fulfill this criterion)
6. The patient (when applicable) or patient's parent(s) or legal guardian(s) understand(s) and voluntarily signed an informed consent document prior to any study-related assessments/ procedures being conducted. Where locally applicable, the patient also understands and voluntarily provides his/her assent prior to any study-related assessments/procedures being conducted.
7. Male patients of childbearing potential must use a condom during sexual intercourse and shall not father a child during the study and for 6 months after the last dose of study medication.
8. Female patients of childbearing potential [defined as all female patients >= 12 years old or who have reached menarche, whichever occurs first] must have both of the following:
a. Agree to the use of two physician-approved contraceptive methods simultaneously or practice complete abstinence while on study medication and for 3 months following the last dose of study medication
i. True abstinence: When this is in line with the preferred and usual lifestyle of the patient. Periodic abstinence (e.g., calendar, ovulation, symptothermal, postovulation methods) and withdrawal are not acceptable methods of contraception.
ii. Acceptable contraceptive methods include: oral, injectable, or implantable hormonal contraceptive; tubal ligation; intra-uterine device; barrier contraceptive with spermicide; or vasectomized partner) including at least one barrier method.
b. Have negative serum pregnancy test result at screening confirmed by negative urine pregnancy dipstick within 72 hours prior to first dose of IP (if serum test occurred > 72 hours from first dose); pregnancy test with sensitivity of at least 25 mIU/mL |
1. Pacientes de ambos sexos, que cumplan los siguientes requisitos de edad en el momento
de la firma del documento de consentimiento informado (y asentimiento, si procede).
a. Fase 1: el paciente es ? 6 meses y < 18 años de edad.
b. Fase 2: el paciente es ? 6 meses y ? 21 años de edad.
2. El paciente tiene un diagnóstico de tumor sólido confirmado con arreglo a lo siguiente:
a. Fase 1: el paciente tiene un tumor sólido en recaída o refractario que ha
progresado o que no respondió al tratamiento habitual, o para el que no existe
ningún tratamiento anticanceroso de referencia.
b. Fase 2: el paciente tiene uno de los siguientes tipos de tumor con fracaso del
tratamiento de primera o segunda línea, o presenta evidencias de enfermedad
refractaria.
i. Grupo 1: neuroblastoma
ii. Grupo 2: rabdomiosarcoma
iii. Grupo 3: tumores sólidos misceláneos como sarcomas de tejidos blandos
distintos del rabdomiosarcoma, melanoma, u otros tipos de tumores
identificados en la parte de fase 1 o en los estudios preclínicos
3. El paciente tiene una puntuación en el estado funcional de Lansky/Karnofsky ? 70 %.
4. El paciente tiene valores de bioquímica sérica adecuados, definidos por lo siguiente:
a. AST (SGOT) y ALT (SGPT) ? 2,5 × límite superior de la normalidad (LSN)
b. Bilirrubina total ? 1,5 x LSN
c. Creatinina ? 1,5 × LSN
5. El paciente tiene una función medular adecuada, evidenciada por lo siguiente:
a. Recuento absoluto de neutrófilos ? 1,0 × 10^9/l
b. Plaquetas ? 80 × 10^9/l (no dependiente de transfusiones, definido como ausencia
de transfusiones de plaquetas en los 7 días previos a la obtención de la muestra)
c. Hemoglobina ? 8 g/dl (se permite la transfusión para cumplir este criterio)
6. El paciente (si procede) o su(s) progenitor(es) o representante legal ha entendido y
firmado voluntariamente el documento de consentimiento informado antes de que se
realice cualquier evaluación o procedimiento relacionado con el estudio. Si lo exige la
normativa local, el paciente también ha entendido y otorgado voluntariamente su
asentimiento antes de que se realice cualquier evaluación o procedimiento relacionado
con el estudio.
7. Los varones en edad fértil deberán utilizar preservativo durante las relaciones sexuales y
no podrán engendrar durante el estudio y hasta 6 meses después de la última dosis de la
medicación del estudio.
8. Las pacientes en edad fértil [definidas como todas las pacientes ? 12 años o que hayan
tenido la menarquia, lo que ocurra antes] deben cumplir las dos condiciones siguientes:
a. Comprometerse a utilizar de forma simultánea dos métodos anticonceptivos
aprobados por el médico o practicar la abstinencia sexual completa mientras estén
recibiendo la medicación del estudio y hasta 3 meses después de la última dosis
de la medicación del estudio.
i. Abstinencia completa: si se adecua al tipo de vida preferido y habitual de
la paciente. La abstinencia periódica (p. ej., métodos del calendario, de la
ovulación, sintotérmico y de postovulación) y el método de retirada no son
métodos anticonceptivos aceptables.
ii. Son métodos anticonceptivos aceptables los siguientes: anticonceptivos
hormonales orales, inyectables o en implantes, ligadura de trompas,
dispositivo intrauterino, anticonceptivo de barrera con espermicida o
vasectomía de la pareja, con al menos un método de barrera.
b. Tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero de la selección,
que se confirmará con una prueba de embarazo negativa con tira reactiva en orina
en las 72 horas previas a la primera administración del PEI si la prueba en suero
se realizó más de 72 horas antes de la misma; la prueba de embarazo debe tener
una sensibilidad de al menos 25 mUI/ml. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. The patient has a primary brain tumor(s) or brain metastasis (unless metastasis is treated and stable for > 28 days). In patients who are symptomatic, a brain scan is required to exclude metastasis.
2. The patient has received therapeutic dose chemotherapy or radiotherapy <= 21 days prior to start of IP.
3. The patient has received maintenance dose chemotherapy (e.g., low dose cyclophosphamide) <= 7 days from the first dose of IP.
4. The patient has received any investigational therapy <= 28 days prior to start of IP.
Investigational therapy is defined as any medicinal product that is not approved in the country of treatment for any indication, adult or pediatric
5. The patient has received any biological therapy <= 7 days prior to the start of IP, or monoclonal antibody <= 3 half-lives or 28 days, whichever is shorter, prior to the first dose of IP.
6. The patient has had major surgery or significant trauma <= 14 days prior to start of IP.
7. The patient has not recovered from the acute toxic effects of prior chemotherapy, radiation, or major surgery/significant trauma.
8. The patient has had minor surgery <= 7 days from the start of study treatment (excluding the placement of central/
peripheral lines, skin biopsy).
9. The patient has a known history of stroke, myocardial infarction, peripheral vascular disease, or recent (within 3 months) uncontrolled deep venous thrombosis.
10. The patient has a known history or current diagnosis of HIV infection, regardless of treatment status.
11. The patient has an uncontrolled intercurrent illness including but not limited to ongoing or active infection requiring antibiotic, antifungal, or antiviral therapy, symptomatic heart failure, cardiac arrhythmia, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements.
12. The patient has any significant medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric illness that would prevent the patient from participating in the study.
13. The patient has any condition, including the presence of laboratory abnormalities, that places him/her at unacceptable risk if he/she were to participate in the study.
14. The patient has any condition that confounds the ability to interpret data from the study.
15. The patient or parent(s)/guardian(s) is/are unable to comply with the study visit schedule and other protocol requirements, in the opinion of the investigator. |
1. El paciente tiene un tumor cerebral primario o metástasis cerebral (a menos que la
metástasis se haya tratado y se haya mantenido estable durante > 28 días). En los
pacientes que presenten síntomas, se requiere una prueba de imagen cerebral para
descartar metástasis.
2. El paciente ha recibido quimioterapia en dosis terapéuticas o radioterapia ? 21 días antes
del inicio del PEI.
3. El paciente ha recibido quimioterapia en dosis de mantenimiento (por ejemplo,
ciclofosfamida en dosis bajas) ? 7 días antes de la primera administración del PEI.
4. El paciente ha recibido cualquier tratamiento en investigación ? 28 días antes del inicio
del PEI. Tratamiento en investigación se define como cualquier medicamento que no esté
aprobado en ese país para ninguna indicación, pediátrica o en adultos.
5. El paciente ha recibido cualquier tratamiento biológico ? 7 días antes del inicio del PEI, o
anticuerpo monoclonal ? 3 semividas o 28 días, lo que sea más corto, antes de la primera
administración del PEI.
6. El paciente se ha sometido a una intervención de cirugía mayor o ha sufrido un
traumatismo importante ?14 días antes del inicio del PEI.
7. El paciente no se ha recuperado de los efectos tóxicos agudos de una quimioterapia o
radioterapia previa, o de una intervención de cirugía mayor o un traumatismo importante
8. El paciente se ha sometido a una intervención de cirugía menor ? 7 días antes del inicio
del tratamiento del estudio (excepto colocación de vías centrales/periféricas o biopsia
cutánea).
9. El paciente tiene antecedentes conocidos de ictus, infarto de miocardio, vasculopatía
periférica o trombosis venosa profunda no controlada reciente (en los 3 meses previos).
10. El paciente tiene antecedentes o un diagnóstico actual de infección por el VIH,
independientemente de la situación de tratamiento.
11. El paciente presenta una enfermedad intercurrente no controlada, como por ejemplo,
infección activa o en curso que requiera antibióticos, antimicóticos o antivirales,
insuficiencia cardiaca sintomática, arritmia cardiaca o enfermedad psiquiátrica o
condiciones sociales que podrían limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio.
12. Cualquier enfermedad, anomalía analítica o trastorno psiquiátrico que impediría al
paciente participar en el estudio.
13. El paciente presenta cualquier trastorno, incluida la presencia de anomalías analíticas,
que entrañe un riesgo inaceptable para el paciente en caso de participar en el estudio.
14. El paciente presenta cualquier trastorno que altere la capacidad de interpretar los datos
del estudio.
15. El paciente o su(s) progenitor(es)/representante legal no puede cumplir el calendario de
visitas del estudio u otros requisitos del protocolo, en opinión del investigador. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase I:
Incidence of DLTs and the incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs).
Phase II:
ORR (CR + PR) confirmed no less than 4 weeks after the criteria for response are first met, based on RECIST version 1.1 criteria |
Parte de fase 1:
incidencia de TLD y de acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento (AAAT).
Parte de fase 2:
TRG (RC + RP) confirmada no menos de 4 semanas después de que los criterios de respuesta se cumplan por primera vez, según los criterios RECIST, versión 1.1. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase I:
Initial 1-2 cycles of treatment
Phase II:
Expected 12-16 weeks after starting treatment; longer depending on the patient |
Parte de fase 1:
en los ciclos 1 y 2 iniciales
Parte de fase 2:
Entre 12 y 16 semanas después del comienzo del tratamiento; esto puede ser más tarde dependiendo del paciente |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase I:
1) PK parameters including the maximum observed concentration in blood (Cmax), area under the blood concentration-time curve (AUC), clearance and volume of distribution (Vss).
2) ORR
Phase II:
1) DoR in patients with a confirmed objective CR or partial response (PR). DCR is the percentage of patients with a confirmed objective CR or PR, or stable disease for at least 16 weeks.
2) PFS based on investigator assessment of response using RECIST 1.1 guidelines
3) Survival at 1 year
4) The incidence of TEAEs
5) Population PK parameters |
Parte de fase 1:
1) Parámetros farmacocinéticos (FC) como concentración máxima observada en sangre (Cmáx), área bajo la curva concentración-tiempo (AUC), aclaramiento y volumen de distribución (Vee).
2) TRG.
Parte de fase 2:
1) DR en pacientes con una respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) objetiva confirmada. TCE es el porcentaje de pacientes con RC o RP objetiva confirmada o con enfermedad estable durante al menos 16 semanas.
2) SSP basada en la evaluación de la respuesta por el investigador según los RECIST 1.1.
3) Supervivencia al cabo de 1 año.
4) Incidencia de AAAT.
5) Parámetros de FC poblacional. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase I:
1) and 2) Up to 4 days after the first treatment.
Phase II:
1)Until progression according to RECIST 1.
Expected 24 weeks after treatment starts; longer depending on the patient.
2)Until PFS event
3)1 Year after starting treatment
4)Up to 28 days after stopping study treatment
5)Up to 4 days after the first treatment. |
Parte de fase 1:
1) y 2) hasta 4 dias después del primer tratamiento
Parte de fase 2:
1) hasta la progression de la enfermedad según los RECIST 1.1. Unas 24 semanas después del inicio del tratamiento; o más tarde dependiendo del paciente.
2) Hasta SSP
3) 1 año después del inicio del tratamiento
4) hasta 28 días después de la interrupción del tratamiento
5) hasta 4 días después del primer tratamiento |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| fase 1: diseño "rolling-6" de aumento escalonado de la dosis; fase 2: tratamiento con la DMT/DRF2 |
| phI: rolling-6 dose escalation; phII: treatment with MTD/RP2D |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| France |
| Italy |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
After the EOT visit, all patients will be followed for survival until death, lost to follow-up, or one year after EOT, whichever occurs first.
The study will end when all patients have completed the posttreatment follow-up (max 1 year) or have died, whichever occurs first |
Después de la visita de final del tratamiento (FDT), se hará un seguimiento de la supervivencia de todos los pacientes hasta su muerte o su pérdida para el seguimiento o hasta un año después del FDT, lo que ocurra antes.
El ensayo acabará cuando todos los pacientes hayan completado el seguimiento después de la FDT (máx 1 año) o hayan muerto, lo que ocurra antes. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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