| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Primary membranous nephropathy |
| Nefropatía membranosa primaria |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| MEMBRANOUS NEPHROPATHY |
| NEFROPATIA MEMBRANOSA |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Symptoms and general pathology [C23] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027170 |
| E.1.2 | Term | Membranous nephropathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004857 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The proportion of patients reaching CR defined as a reduction of proteinuria since baseline level to a value equal or lower than 0.5 g/24 h proteinuria plus stable renal function (eGFR >= 45 ml/min/1.73m2) or PR defined as a reduction of proteinuria since baseline level to a value less than 3.5 g/24 h and 50% lower than baseline proteinuria plus stable renal function (eGFR >= 45 ml/min/1.73m2) at 24 months of study treatment. |
| Evaluar si es que la terapia secuencial con tacrolimus por 9 meses (6 meses de terapia plena y 3 meses de dosis descendente), seguido por una dosis de RTX, lleva a un mayor increemento en la proporción de pacientes con MN primaria, con CR definida como una reducción de la proteinuria desde el nivel basal, a un valor d e proteinuria igual o menor que 0.5 g/24 horas con función renal estable (eGFR >= 45ml/min/1.73m2) y la proporción de pacientes con PR, definida como una reducción de la proteinuria basal a un valor menor que 3.5 g/24 h, siendo 50% menor que el valor basal, con función renal estable (eGFR >= 45 ml/min/1.73m2), cuando se compara con pacientes que reciben el tratamiento cíclico con corticoesteroides y CYC por 6 meses. Esto será evaluado después de 24 meses. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The proportion of patients with LR defined as a reduction of proteinuria since baseline level > 50% but to a value > 3.5g/24 h. at 12, 18 and 24 months of study treatment.
The number of patients with an increase >= 50% of SCr from baseline at 12, 18 and 24 months (end of the follow-up).
The time of renal survival (status free of increase >= 50% of baseline SCr) in both arms overall after the study.
The proportion of patients with preserved renal function (estimated GFR >= 45ml/min) in both treatment arms after the treatment period.
The proportion of patients with relapse (defines as the reappearance of proteinuria > 3.5 gr/24h and at least 50% increase over the lowest baseline value in at least three consecutive visits in those patients who previously presented a PR or CR) and the time to relapse after the treatment period.
Serum antibodies anti-PLA2R levels before of treatment and at 12 and 24 months of study in both treatment arms. |
Evaluar el número de recaídad del NS (definida como la reaparición de proteinuria > 3.5 g/24h y al menos un 50% de incremento sobre el valor basal más bajo, en al menos 3 visitas consecutivas, en aquellos pacientes quienes previamente presentaron PR o CR) después del tratamiento, a los 12, 18 y 24 meses en ambos grupos de tratamiento.
Evaluar el tiempo para la remisión después del tratamiento, a los 12, 18 y 24 meses en ambos grupos de tratamiento.
Evaluar el número (porcentaje) de pacientes con función renal preservada (GFR estimado >=45 ml/min/1,73m2) después del período de tratamiento, a los 12, 18 y 24 meses, en ambos grupos de tratamiento.
Evaluar el número y la gravedad de los efectos adversos en ambos grupos de tratamiento, durante el estudio.
Determinar el estatus de los niveles séricos de los anticuerpos anti-PLA2R, antes del tratamiento y después del periodo de tratamiento, a los 12 y 24 meses, en ambos grupos de tratamiento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Patients are willing and are able to read and correctly understand the patient?s information sheet and give their consent for participation in the study (by correctly signing and dating the informed consent form document, which has been previously approved by an Ethics Committee/ International Review Board), before initiating any protocol-specific selection procedure
- Ability to understand study procedures and to comply with them for the entire length of the study.
- Age between 18-75 years.
- Biopsy-proven primary MN whitin the last two years. Patients with nephrotic syndrome relapse after remission (either spontaneous or induced by immunosupression) can be included without a new renal biopsy, provided that they meet all the other inclusion/exclusion criteria.
- Estimated GFR >= 45 ml/min/1.73m2.
- Nephrotic-range proteinuria (>4 g/day and remaining >50% of the baseline value) accompanied by hypoalbuminemia (<3 g/dL) during at least a six-month period before screening.
- Treatment with an ACEI or ARB for at least 2 months before screening, with a controlled blood pressure in at least last three months (target < 140/90 mmHg).
- Negative urine pregnancy test for female potentially fertile. |
- Que los pacientes esten dispuestos a participar y sean capaces de leer y comprender correctamente la hoja de información al paciente y den su consentimiento para la participación en el estudio (firmando y cumplimentando correctamente el documento del consentimiento informado, el cual debe haber sido previamente aprobado por el Comité de Ética/Comité de Revisión Internacional), antes de iniciar cualquier procedimiento de selección, específico del protocolo.
- Capacidad para comprender los procedimientos del estudio y cumplir con ellos, por el tiempo que tome todo el estudio.
- Edad mayor de 18 años.
- MN primaria demostrada ppor biosia, dentro de los últimos 2 años. Los pacientes con recaída del síndrome nefrótico después de la remisión (tanto espontánea o inducida por inmunosupresión), pueden ser incluidos sin una nueva biopsia renal, comprobando que reunen todos los demás criterios de inclusió/exclusión.
- GFR estimada >= 45 ml/min/1.73m2.
- Proteinuria en rango nefrótico(>4 g/day y persistiendo >50% del valor basal), acompañado de hipoalbuminemia (<3 g/dL), durante al menos un período de 6 meses previo a la selección.
- Tratamiento con un ACEI o un ARB por al menos 2 meses antes de la selección/inclusión, con una presión sanguínea controlada en al menos los últimos 3 meses (objetivo < 140/90 mmHg).
- Prueba de embarazo en orina negativa para mujeres potencialmente fértiles. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Diagnosis of secondary causes of membranous nephropathy: diagnosis of type 1 or 2 diabetes mellitus, malignancy (cancer), systemic infections (which include viral, malaria, B and C hepatitis, leprosy and syphilis), systemic autoimmune diseases (e.g. Systemic Lupus Erythematosus; SLE), amyloidosis, or any other acute or chronic inflammatory disease.
- HIV infection.
- Moderate or severe liver disease (AST and ALT > 2.5x upper range limit and total bilirrubin > 1.5 x upper range limit).
- Patients are taking part in any other study with an investigational study and/or are receiving or have received treatment with another investigational drug or intervention (within the first month prior to the study).
- Suspected or known hypersensitivity, allergy and/or immunogenic reaction history of either rituximab, cyclosporine, tacrolimus, corticosteroids, CYC or any of their ingredients (which include excipients) and of any other drug from the same pharmacotherapeutic group (i.e. calcineurin inhibitors, specific monoclonal antibodies or alkylating agents).
- Previous treatment with corticosteroids or any other immunosuppressive drug in the two-year period before screening.
- Patients who were non responders to previous immunosuppressors.
- Women showing a positive pregnancy test or during lactation period or plans to become pregnant. Women not using contraceptive methods during the complete study.
- Inability or unwillingness of individual or legal guardian/representative to give written informed consent.
- Any other medical unstable, uncontrolled, or severe condition or any other relevant laboratory test finding which, at the investigator?s own discretion, could possibly increase the associated risk of the patient?s participation in the study.
- Current drug or alcohol use or dependence that, in the opinion of the site investigator, would interfere with adherence to study requirements |
- Diagnostico de causas secunarias de nefropatía membranosa: diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1 o 2, malignidad (cáncer), infecciones sistémicas (las cuales incluyen virales, malaria, hepatitis B y C, lepra y sífilis), enfermedades autoinmunes sistémicas (ej: lupus eritematoso sistémico; LES), amiloidosis o cualquier otra enfermedad inflamatoria aguda o crónica.
- Infección por VIH.
- Enfermedad hepática moderada o grave (AST y ALT > 2.5 veces por encima del límite superior y bilirrubina total > 1.5 veces el límite superior).
- Pacientes que esten participando en cualquier otro estudio, con unestudio de investigación y/o estén recibiendo o hayan recibido tratamiento con otro fármaco o intervención de investigación (dentro del primer mes previo al estudio).
- Hipersensibilidad, alergia y/o historia de reacción inmunogénica, conocida o sospechada al rituximab, ciclosporina, tacrolimus, corticoesteroides, CYC o cualquiera de sus ingredientes (lo cual inclute excipientes) y de cualquier otra forma de fármaco del mismo grupo fármacoterapéutico (ej: inhibidores de la calcineurin, anticuerpos monoclonales específicos o agentes alquilantes).
- Tratamiento previo con corticoesteroides ocualquier otro fármaco inmunosupresor en los seis meses previos al período de selección/inclusión.
- ratamiento previo con rituximab u otro agente biológico en los 2 años previos al período de selección/inclusión.
- Pacientes quienes fueron no respondedores a inmunosupresores previos.
- Mujeres con prueba de embarazo positiva o durante el período de lactancia o que planean embarazarse. Mujeres que no esten utilizando metodos anticonceptivos durante. La duración total del estudio.
- Incapacidad o no disposición del individuo o de su representante legal a dar el consentimiento informado por escrito.
- Cualquier otra condición médica inestable, no controlada o grave, o cualquier otro hallazgo de laboraorio relevante que, a criterio del propio investigador, podría incrementar probablemente, el riesgo asociado de la participación del paciente en el estudio.
- Uso o dependencia actual a drogas o alcoholque, en opinión del investigador de cada sitio, interferiría con la adherencia a los requierimientos del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| To evaluate whether sequential therapy with tacrolimus for 9 months (6 months of full therapy and 3 months of tapering doses) followed by a dose of RTX leads to a greater increase in the proportion of primary MN patients with CR defined as a reduction of proteinuria since baseline level to a value equal or lower than 0.5 g/24 h proteinuria plus stable renal function (eGFR >= 45 ml/min/1.73m2) and the proportion of patients with PR defined as a reduction of proteinuria since baseline level to a value less than 3.5 g/24 h and 50% lower than baseline proteinuria plus stable renal function (eGFR >= 45 ml/min/1.73m2) when compared with patients receiving cyclical treatment with corticosteroids and CYC for 6 months. This will be assessed after 24 months. |
| La proporción de pacientes que alcanzan CR, definida como una reducción de la proteinuria desde el valor basal, a un valor igual o menor que 0.5 g/24 horas más función renal estable (eGFR >= 45 ml/min/1.73m2) o PR, definida como una reducción de la proteinuria, desde el nivel basal a un valor menor que 3.5 g/24 horas y 50% menor que la proteinuria basal, más función renal estable (eGFR >= 45 ml/min/1.73m2), a los 24 meses del estudio del tratamiento |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| To evaluate whether sequential therapy with tacrolimus for 9 months (6 months of full therapy and 3 months of tapering doses) followed by a dose of RTX leads to a greater increase in the proportion of primary MN patients with CR defined as a reduction of proteinuria since baseline level to a value equal or lower than 0.5 g/24 h proteinuria plus stable renal function (eGFR >= 45 ml/min/1.73m2) and the proportion of patients with PR defined as a reduction of proteinuria since baseline level to a value less than 3.5 g/24 h and 50% lower than baseline proteinuria plus stable renal function (eGFR >= 45 ml/min/1.73m2) when compared with patients receiving cyclical treatment with corticosteroids and CYC for 6 months. This will be assessed after 24 months. |
| La proporción de pacientes que alcanzan CR, definida como una reducción de la proteinuria desde el valor basal, a un valor igual o menor que 0.5 g/24 horas más función renal estable (eGFR >= 45 ml/min/1.73m2) o PR, definida como una reducción de la proteinuria, desde el nivel basal a un valor menor que 3.5 g/24 horas y 50% menor que la proteinuria basal, más función renal estable (eGFR >= 45 ml/min/1.73m2), a los 24 meses del estudio del tratamiento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- To evaluate whether sequential therapy with tacrolimus followed by a cycle of RTX leads to a greater increase in the proportion of primary MN patients with CR and PR of NS compared to corticosteroids and CYC after the treatment at 12 and 18 months.
- To evaluate the number of NS relapses (defined as the reappearance of proteinuria > 3.5 g/24h and at least 50% increase over the lowest baseline value in at least three consecutive visits in those patients who previously presented with PR or CR) after the treatment at 12, 18 and 24 months in both treatment arms.
- To evaluate the time to NS relapses after the treatment at 12, 18 and 24 months in both treatment arms.
- To evaluate the time to remission after the treatment at 12, 18 and 24 months in both treatment arms.
- To evaluate the number (percentage) of patients with preserved renal function (estimated GFR>45 ml/min/1,73m2) after the treatment period at 12, 18 and 24 months in both treatment arms.
- To evaluate the number of patients with LR (defined as a reduction of proteinuria since baseline level > 50% but to a value > 3.5g/24 h at 12, 18 and 24 months of study treatment) in both groups.
- To evaluate the number of patients with >= 50% increases of SCr from baseline at the end of the follow up.
- To evaluate the number and severity of side effects in both treatment arms during the study.
- To determine the status of serum antibodies anti-PLA2R levels before the treatment and after the treatment period at 12 and 24 months in both treatment arms.
- To determine the status of immune cells (CD4+ and CD8 T cells and CD19+ B cells) before the treatment and after the treatment period at 12 and 24 months in both arms.
- To identify known and potential novel clinical, laboratory and histologic predicting factors of response to treatment, relapse and renal outcomes. |
- La proporción de pacientes con LR, definida como la reducción de proteinuria desde el nivel basal, > 50% pero a un valor > 3.5g/24 horas, a los 12, 18 y 24 meses del estudio del tratamiento.
- El número de pacientes con un incremento >= 50% de la SCr, desde el valor basal, hasta los 12, 18 y 24 meses (final del seguimiento).
- El tiempo de supervivencia renal (estatus libre del evento de incremento >=50% de la Scr basal) en ambos grupos, después del estudio.
- La proporción de pacientes con función renal preservada (GFR estimada > 45 ml/min) en ambos grupos, después del período de tratamiento.
- La proporción de pacientes con recaída (definida como la reaparición de proteinuria > 3.5 gr/24 horas y al menos 50% de incremento sobre el valor basal más bajo en al menos 3 visitas consecutivas, en aquellos pacientes quienes previamente presentaron una PR o una CR) y el tiempo para la recaída, después del período de tratmiento.
- Niveles séricos de los anticuerpos anti-PLA2R levels antes del tratamiento y a los 12 y 24 meses de estudio, en ambos grupos de tratamiento.
- Células inmunitarias en sangre (células T CD4+ y CD8 T y células B CD19+ B), antes del tratamiento y después de 12 y 24 meses de estudio, en ambos grupos.
- La proporción de pacientes con eventos adversos relacionados a los fármacos y eventos adversos graves. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- To evaluate the number of NS relapses (defined as the reappearance of proteinuria > 3.5 g/24h and at least 50% increase over the lowest baseline value in at least three consecutive visits in those patients who previously presented with PR or CR) after the treatment at 12, 18 and 24 months in both treatment arms.
- To evaluate the time to NS relapses after the treatment at 12, 18 and 24 months in both treatment arms.
- To evaluate the time to remission after the treatment at 12, 18 and 24 months in both treatment arms.
- To evaluate the number (percentage) of patients with preserved renal function (estimated GFR>45 ml/min/1,73m2) after the treatment period at 12, 18 and 24 months in both treatment arms. |
- La proporción de pacientes con LR, definida como la reducción de proteinuria desde el nivel basal, > 50% pero a un valor > 3.5g/24 horas, a los 12, 18 y 24 meses del estudio del tratamiento.
- El tiempo de supervivencia renal (estatus libre del evento de incremento >= 50% de la Scr basal) en ambos grupos, después del estudio.
- La proporción de pacientes con función renal preservada (GFR estimada > 45 ml/min) en ambos grupos, después del período de tratamiento.
La proporción de pacientes con recaída (definida como la reaparición de proteinuria > 3.5 gr/24 horas y al menos 50% de incremento sobre el valor basal más bajo en al menos 3 visitas consecutivas, en aquellos pacientes quienes previamente presentaron una PR o una CR) y el tiempo para la recaída y despues tratamiento. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 21 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The sponsor may suspend or cancel the study in accordance with GCPs, in whole or in part, at any time for any reason. If the investigator decides to suspend or cancel the study, he/she shall promptly notify the sponsor and the Ethics Committee with a detailed written explanation. The investigator will then give back to the sponsor the required study materials. |
| El patrocinador podría suspender o cancelar el estdio de acuerdo con GCP, en su totalidad o en parte, en cualquier momento y por cualquier razón. Si el investigador decide suspender o cancelar el estudio, el/ella deberá notificar rápidamente al patrocinador y al Comité de Ética, con un explicación escrita detallada. El investigador devolverá después al patrocinador los materiales de estudio requeridos. pertinentes. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
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