| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Primary membranous nephropathy |
| Idiopathische membraneuze nefropathie |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| MEMBRANOUS NEPHROPATHY |
| membraneuze nefropathie |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Symptoms and general pathology [C23] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027170 |
| E.1.2 | Term | Membranous nephropathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004857 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The proportion of patients reaching CR defined as a reduction of proteinuria since baseline level to a value equal or lower than 0.5 g/24 h proteinuria plus stable renal function (eGFR >= 45 ml/min/1.73m2) or PR defined as a reduction of proteinuria since baseline level to a value less than 3.5 g/24 h and 50% lower than baseline proteinuria plus stable renal function (eGFR >= 45 ml/min/1.73m2) at 24 months of study treatment. |
Het percentage patienten dat een complete remissie (CR) bereikt, gedefinieerd als een afname van proteïnurie vanaf baseline tot een waarde gelijk aan of lager dan 0,3 gram/24hr met stabiele nierfunctie (eGFR ≥ 45 ml/min/1.73m2) en het percentage patiënten met een
partiële remissie (PR) gedefinieerd als een afname van proteïnurie vanaf baseline tot een waarde kleiner dan 3,5 gram/24hr en 50% lager dan baseline proteïnurie plus stabiele nierfunctie (eGFR ≥ 45 ml/min/1.73m2). Deze uitkomsten worden op 24 maanden
vergeleken. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The proportion of patients with LR defined as a reduction of proteinuria since baseline level > 50% but to a value > 3.5g/24 h. at 12, 18 and 24 months of study treatment.
The number of patients with an increase >= 50% of SCr from baseline at 12, 18 and 24 months (end of the follow-up).
The time of renal survival (status free of increase >= 50% of baseline SCr) in both arms overall after the study.
The proportion of patients with preserved renal function (estimated GFR >= 45ml/min) in both treatment arms after the treatment period.
The proportion of patients with relapse (defines as the reappearance of proteinuria > 3.5 gr/24h and at least 50% increase over the lowest baseline value in at least three consecutive visits in those patients who previously presented a PR or CR) and the time to relapse after the treatment period.
Serum antibodies anti-PLA2R levels before of treatment and at 12 and 24 months of study in both treatment arms. |
Het percentage patiënten met een beperkte respons gedefinieerd als een afname van proteïnurie vanaf baseline > 50% maar met een waarde groter dan 3,5 gram/24hr, op 12, 18 en 24 maanden na start behandeling.
Het aantal patiënten met een toename van het serum kreatinine van >= 50% vanaf baseline op 12,18 en 24 maanden (end-of follow-up).
De tijd van renale overleving (status vrij van >=50% toename van serum kreatinine) in beide studie armen gedurende de totale studie.
Het percentage patiënten met behouden nierfunctie (eGFR ≥45 ml/min) in beide studiearmen na de behandelperiode.
Het aantal patiënten met een recidief nefrotisch syndroom ( gedefinieerd als opnieuw optreden van proteinurie > 3,5 gram/24 hr en minstens 50% toename vaanf de laagste waarde tijdens ten minste 3 bezoeken) na eerder bereikte PR of CR en de tijd tot een recidief NS na einde van de behandeling.
De titer van serum anti-PLA2R antistoffen voor en na behandeling in beide armen (0, 12 en 24 maanden).
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Patients are willing and are able to read and correctly understand the patient?s information sheet and give their consent for participation in the study (by correctly signing and dating the informed consent form document, which has been previously approved by an Ethics Committee/ International Review Board), before initiating any protocol-specific selection procedure
- Ability to understand study procedures and to comply with them for the entire length of the study.
- Age over 18 years.
- Biopsy-proven primary MN whitin the last two years. Patients with nephrotic syndrome relapse after remission (either spontaneous or induced by immunosupression) can be included without a new renal biopsy, provided that they meet all the other inclusion/exclusion criteria.
- Estimated GFR >= 45 ml/min/1.73m2.
- Nephrotic-range proteinuria (>4 g/day and remaining >50% of the baseline value) accompanied by hypoalbuminemia (<3 g/dL) during at least a six-month period before screening.
- Treatment with an ACEI or ARB for at least 2 months before screening, with a controlled blood pressure in at least last three months (target < 140/90 mmHg).
- Negative urine pregnancy test for female potentially fertile. |
- Patienten die bereid zijn en in staat zijn om de schriftelijke patientinformatie te lezen en te begrijpen en die hun toestemming voor deelname aan de studie kunnen geven ( door het informed consent document correct te tekenen en te dateren), voor start van de screeenings- en selectieprocedure.
- Vermogen om studie procedures te begrijpen en zich hieraan te houden gedruende de hele studie periode
- Leeftijd ouder dan 18 jaar.
- Biopsie bewezen idiopathische MN gediagnosticeerd in de afgelopen 2 jaar. Patiënten met een recidief nefrotisch syndroom na eerdere remissie (zowel spontaan of geïnduceerd door immuun-suppressieve therapie) kunnen geïncludeerd worden zonder nieuwe nierbiopsie, mits zij aan alle andere in- en exclusiecriteria voldoen.
- Geschatte GFR >= 45 ml/min/1.73m2 bij tenminste 2 metingen binnen 2 weken voor randomisatie.
- Nephrotic-range proteïnurie (>4 g/dag en persisterend >50% van de baseline waarde) met daarbij een hypoalbuminemie (<30 g/L) gedurende minimaal 6 maanden voor screening.
-Behandeling met een ACE-remmer of ARB gedurende minstens 2 maanden voor screening met een gereguleerde bloeddruk gedurende minstens 3 maanden (target < 140/90 mmHg).
- Negatieve urine zwangerschapstest test voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Diagnosis of secondary causes of membranous nephropathy: diagnosis of type 1 or 2 diabetes mellitus, malignancy (cancer), systemic infections (which include viral, malaria, B and C hepatitis, leprosy and syphilis), systemic autoimmune diseases (e.g. Systemic Lupus Erythematosus; SLE), amyloidosis, or any other acute or chronic inflammatory disease.
- HIV infection.
- Moderate or severe liver disease (AST and ALT > 2.5x upper range limit and total bilirrubin > 1.5 x upper range limit).
- Patients are taking part in any other study with an investigational study and/or are receiving or have received treatment with another investigational drug or intervention (within the first month prior to the study).
- Suspected or known hypersensitivity, allergy and/or immunogenic reaction history of either rituximab, cyclosporine, tacrolimus, corticosteroids, CYC or any of their ingredients (which include excipients) and of any other drug from the same pharmacotherapeutic group (i.e. calcineurin inhibitors, specific monoclonal antibodies or alkylating agents).
- Previous treatment with corticosteroids or any other immunosuppressive drug in the two-year period before screening.
- Patients who were non responders to previous immunosuppressors.
- Women showing a positive pregnancy test or during lactation period or plans to become pregnant. Women not using contraceptive methods during the complete study.
- Inability or unwillingness of individual or legal guardian/representative to give written informed consent.
- Any other medical unstable, uncontrolled, or severe condition or any other relevant laboratory test finding which, at the investigator?s own discretion, could possibly increase the associated risk of the patient?s participation in the study.
- Current drug or alcohol use or dependence that, in the opinion of the site investigator, would interfere with adherence to study requirements |
- Diagnose van een secundaire oorzaak voor membraneuze nefropathie: type 1 of 2 diabetes mellitus, maligniteit, systemische infecties (inclusief virale infecties, malaria, hepatitis B en C, lepra en syfilis), systemische autoimmuun ziekten (bijv Systemische Lupus Erythematosus; SLE), amyloidose, of elke andere acute of chronische inflammatoire ziekte.
- HIV infectie.
- Matige of ernstige leverziekte (ASAT en ALAT > 2.5x bovengrens van normaal en totaal bilirubine > 1.5 x bovegrens van normaal).
- Patienten die deelnemen in welke andere onderzoekstudie dan ook, of die behandeling krijgen met een andere studiemedicatie of interventie, of hebben gekregen minder dan een maand voor de huidige studie.
- Vermoede of bekende overgevoeligheid, allergie en/of immunogene reactie in de voorgeschiedenis voor ofwel rituximab, ciclosporine, tacrolimus, corticosteroiden, cyclofosfamide of één van hun ingredienten (inclusief vulstoffen) en voor enige ander medicament uit dezelfde farmacotherapeutische groep (bijv. calcineurine remmers, specifieke monoclonale antistoffen of alkylerende middelen).
- Eerdere behandeling met corticosteroiden of enige ander immunosuppressief medicament in de 2 jaar voor screenig.
- Patienten die gefaald hebben op eerdere immuunsuppressieve therapie (non-responders).
- Vrouwen met een ppositieve zwangerschapstest, gedurende een borstvoedingsperiode, of met plannen om zwanger te worden. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen contraceptiva gebruiken gedurende de volledige studie
- Onvermogen of onbereidheid om geschreven informed consent te geven.
- Elke andere medische, instabiele, ongecontroleerde of ernstige conditie of elke andere relevante bevinding bij laboratorium onderziek, die, na afweging door de onderzoeker, mogelijk het risico voor de patient bij deelname aan de studie verhoogd. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The proportion of patients reaching complete remission (CR) and partial remission (PR) at 24 months of study treatment. |
| Het percentage patiënten dat een complete en/of partiële remissie bereikt heeft 24 maanden na start behandeling. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 24 months after start of treatment |
| 24 maanden na start behandeling |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
a) The number of patients with an increase of serum creatinine ≥ 50% at the end of follow-up (renal survival).
b) The proportion of patients with an nephrotic syndrome relapses in those patients who previously presented a PR or CR.
c) The time to NS relapses in both arms after the treatment period.
d) The number of patients with limited response at 12, 18 and 24 months of study treatment.
e) The percentage of patients with preserved renal function (eGFR≥45 ml/min) after the treatment period.
f) Serum antibodies anti-PLA2R levels before, and after treatment study in both arms (0,12, and 24 months).
g) Status of immune cells (CD4+, and CD8+ T cells and CD19+ B cells) before and after the treatment study in both arms (0,12, and 24 months).
h) Proportion of patients with drug-related adverse events during the study
- To evaluate the number (percentage) of patients with preserved renal function (estimated GFR>45 ml/min/1,73m2) after the treatment period at 12, 18 and 24 months in both treatment arms.
- To evaluate the number of patients with LR (defined as a reduction of proteinuria since baseline level > 50% but to a value > 3.5g/24 h at 12, 18 and 24 months of study treatment) in both groups.
- To evaluate the number of patients with >= 50% increases of SCr from baseline at the end of the follow up.
- To evaluate the number and severity of side effects in both treatment arms during the study.
- To determine the status of serum antibodies anti-PLA2R levels before the treatment and after the treatment period at 12 and 24 months in both treatment arms.
- To determine the status of immune cells (CD4+ and CD8 T cells and CD19+ B cells) before the treatment and after the treatment period at 12 and 24 months in both arms.
- To identify known and potential novel clinical, laboratory and histologic predicting factors of response to treatment, relapse and renal outcomes. |
a) Het aantal patiënten met een toename van het serum kreatinine van > 50% aan het einde van de follow-up (renale overleving).
b) Het aantal patiënten met een recidief nefrotisch syndroom na eerder bereikte PR of CR.
c) De tijd tot een recidief NS na einde van de behandeling in beide groepen.
d) Het aantal patiënten met een beperkte respons (gedefinieerde "limited respons") op 12, 18 en 24 maanden na start behandeling.
e) Het percentage patiënten met behouden nierfunctie (eGFR≥45 ml/min) na de behandelperiode
f) De titer van serum anti-PLA2R antistoffen voor en na behandeling in beide armen (0, 12 en 24 maanden).
g) Status van immuuncellen (CD4+ en CD8+ T cellen en CD19+ B cellen) voor en na behandeling in beide armen (0, 12 en 24 maanden).
h) Het percentage patiënten met medicatie-gerelateerde bijwerkingen in de studie |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 0, 12, 18 and 24 months |
| 0, 12, 18, en 24 maanden |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The sponsor may suspend or cancel the study in accordance with GCPs, in whole or in part, at any time for any reason. If the investigator decides to suspend or cancel the study, he/she shall promptly notify the sponsor and the Ethics Committee with a detailed written explanation. The investigator will then give back to the sponsor the required study materials. |
| De sponsor/verrichter van het onderzoek kan de studie schorsen of beeindigen in lijn met de regels voor GCP, zowel gedeeltelijk als in zijn geheel, op elk moment en met elke reden. Indien de onderzoeker beslist om de studie te schorsen of te beeindigen, zal hij/zij direct de Commissie Mensgebonden Onderzoek hiervan op de hoogte stellen met een gedetaileerde schriftelijke verklaring. De onderzoeker zal dan aan de sponsor/verrichter de vereiste studie materialen teruggeven. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
Print
