E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Type 2 Diabetes mellitus |
Захарен Диабет Тип 2 |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Diabetes Type 2 |
Диабет Тип 2 |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | SOC |
E.1.2 | Classification code | 10027433 |
E.1.2 | Term | Metabolism and nutrition disorders |
E.1.2 | System Organ Class | 10027433 - Metabolism and nutrition disorders |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10012613 |
E.1.2 | Term | Diabetes mellitus non-insulin-dependent |
E.1.2 | System Organ Class | 10027433 - Metabolism and nutrition disorders |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to determine the effect of dapagliflozin relative to placebo on cardiovascular outcome when added to current background therapy in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) with either established cardiovascular disease or at least two cardiovascular risk factors.
|
Първичната цел е да се установи ефекта на дапаглифлозин, сравнен с плацебо, върху сърдечно-съдовите събития, когато е добавен към стандартната терапия при пациенти със ЗДТ2 и с: установено сърдечно съдово заболяване или с налични поне два сърдечно-съдови рискови фактори.
|
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objective is to determine whether treatment with dapagliflozin relative to placebo when added to current background therapy in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) with either established cardiovascular disease or at least two cardiovascular risk factors results in a reduction of:
- Renal composite endpoint: Confirmed sustained ≥40% decrease in eGFR to eGFR <60 ml/min/1.73m2 and/or ESRD (dialysis ≥90 days or kidney transplantation, confirmed sustained eGFR of <15 mL/min/1.73m2) and/or renal or CV death
- All-cause mortality
|
- Комбинирана крайна точка свързана с бъбречната функция : Потвърдено задържане на намаляването с ≥ 40% на eGFR до eGFR < 60 ml/min/1.73 m2 и/или терминален стадий на бъбречна недостатъчност (диализа ≥ 90 дни или бъбречна трансплантация с потвърдено задържане на стойностите на eGFR < 15 ml/min/1.73 m2 ) и/или бъбречна или сърдечно-съдова смърт.
-Смърт по каквато и да е причина
|
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
For inclusion in the study patients should fulfill the following criteria:
1. Provision of informed consent prior to any study specific procedures (including run-in)
2. Female or male aged ≥ 40 years
3. Diagnosed with T2DM
4. High Risk for CV event defined as having either established CV disease and/or multiple risk factors:
- Established CV Disease
OR
No known cardiovascular disease AND at least two cardiovascular risk factors in addition to T2DM, defined as:
- Age ≥ 55 years in men and ≥ 60 in women
AND presence of at least 1 of the following additional risk factors
- Dyslipidemia
- Hypertension
- Current Tobacco use
|
1. Подписано информирано съгласие,преди каквито и да било процедури по изпитването (вкл. период на въвеждане)
2. Жени или мъже ≥ 40 г.
3. Поставена диагноза Захарен Диабет Тип 2
4. Висок риск от сърдечно-съдови инциденти, пациентът има или доказана сърдечно-съдова болест и/или множество рискови фактори:
- Доказана сърдечно-съдова болест
- ИЛИ
- Не е известно да има сърдечно-съдова болест И има поне 2 сърдечно-съдови рискови фактора в допълнение към ЗД тип 2, дефинирани като:
- Възраст ≥ 55 г. за мъжете и ≥ 60 г. за жените
И наличие на поне един от следните допълнителни рискови фактора
- Дислипидемия
- Хипертония
- Тютюнопушене |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Use of the following excluded medications:
- Current or recent (within 24 months) treatment with pioglitazone and/or use of pioglitazone for a total of 2 years or more during lifetime
- Current or recent (within 12 months) treatment with rosiglitazone
- Previous treatment with any SGLT2 inhibitor
- Any patient currently receiving chronic (>30 consecutive days) treatment with an oral steroid at a dose equivalent to oral prednisolone ≥10 mg (e.g., betamethasone ≥1.2 mg, dexamethasone ≥1.5 mg, hydrocortisone ≥40 mg) per day
2. Acute cardiovascular event[e.g., acute coronary syndrome (ACS), transient ischemic attack (TIA), stroke, any revascularization, decompensated HF, sustained ventricular tachycardia <8 weeks prior to randomization. Patients with acute cardiovascular events can be enrolled in the run-in period as long as randomization does not occur within 8 weeks of the event.
3. Systolic BP> 180 or diastolic BP > 100 mmHg at randomization. Patient should be excluded if either the systolic BP is elevated (> 180 mmHg) or the diastolic BP is elevated (> 100 mmHg) on both measurements
4. Diagnosis of Type 1 diabetes mellitus, MODY, or secondary diabetes mellitus
5. History of bladder cancer or history of radiation therapy to the lower abdomen or pelvis at any time
6. History of any other malignancy within 5 years (with the exception of successfully treated non-melanoma skin cancers)
7. Chronic cystitis and/or recurrent urinary tract infections (3 or more in the last year)
8. Any conditions that, in the opinion of the Investigator, may render the patient unable to complete the study including but not limited to cardiovascular (NYHA class IV CHF, recurrent ventricular arrhythmias) or non-cardiovascular disease (e.g., active malignancy with the exception of basal cell carcinoma, cirrhosis, chronic lung disease, severe autoimmune disease) and/or a likely fatal outcome within 5 years
9. Pregnant or breast-feeding patients
Patients will be excluded during run-in and should not be randomized if the following are observed from laboratory or observation during enrollment and run-in assessments:
10. HbA1c ≥12% or HbA1c<6.5% from the central laboratory (nb, the proportion of subjects with an HbA1c between 6.5 % and < 7.0 % will be capped at approximately 5 % of the study)
11. AST or ALT >3x ULN or Total bilirubin >2.5 x ULN
12. CrCl < 60 ml/min (based on the Cockroft-Gault equation)
|
Употреба на някои от следните медикаменти
- Настоящо или скорошно (в рамките на 24 месеца) лечение с pioglitazone и/или употреба на pioglitazone в продължение на 2 години или повече когато и да е било.
- Настоящо или скорошно (в рамките на 12 месеца) лечение с roziglitazone
- Предишно лечение с SGLT2 инхибитор
- Пациент, който понастоящем е на хронично (> 30 последователни дни) лечение с пер орален стероид в доза еквивалентна на орален prednisolone ≥ 10 мг. (betamethasone ≥ 1.2 мг. , dexamethasone ≥ 1.5 мг., hydrocortisone ≥ 40 мг., ) дневно.
2. Остро сърдечно-съдово събитие, напр. остър коронарен синдром (ACS), транзиторна исхемична атака (TIA), инсулт, някаква реваскуларизация, декомпенсирана СН, продължителна тахикардия < от 8 седмици преди рандомизация. Пациенти с остро сърдечно-съдово събитие могат да бъдат включени в периода на въвеждане, само ако рандомизацията няма да бъде направена в рамките на 8 седмици след появата на събитието.
3. Систолно кръвно налягане > 180 или диастолно кръвно налягане > 100 mmHg измерено на визита „Рандомизация”. Пациентът не трябва да бъде рандомизиран ако систолното кръвно налягане е повишено (> 180 mmHg) или диастолното кръвно налягане е повишено (> 100 mmHg) при двете измервания.
4. Диагноза ЗД Тип 1, MODY или вторичен ЗД.
5. Анамнеза за карцином на пикочния мехур или когато и да било проведена лъчева терапия на долната част на корема или тазовата област.
6. Анамнеза за малигнено заболяване през последните 5 години ( с изключение на успешно лекуван не-меланомен кожен карцином).
7. Хроничен цистит и/или повтарящи се инфекции на уринарния тракт (3 или повече през последната година).
8. Състояние, което по преценка на изследователя може да възпрепятства пациента да завърши изпитването, включително сърдечно-съдово заболяване напр. СН NYHA IV, повтаряща се вентрикуларна аритмия или не сърдечно-съдово заболяване напр. активно малигнено заболяване (с изключение на базоцелуларен карцином, цироза, хронично белодробно заболяване, тежка автоимунна болест) и/или очаквана смърт в близките 5 години.
9. Жени, които са бременни или кърмят.
Пациентите ще бъдат изключвани от изпитването в периода на въвеждане и не трябва да бъдат рандомизирани, ако по време на включване или в периода на въвеждане се установят следните лабораторни резултати:
10. HbA1c ≥ 12% или HbA1c < 6.5 % измерен в централна лаборатория ( съотношението на пациенти с HbA1c между 6,5% и <7% ще бъде приблизително 5% от всички пациенти в изпитването)
11. ASAT или ALAT > 3 х ULN или тоталния билирубин > 2.5 х ULN
12. CrCL < 60 ml/min ( изчислена по формулата на Cockroft – Gault) |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The co-primary outcome variables of the study are the composite endpoint of cardiovascular death, myocardial infarction, or ischemic stroke (time to first event) and the composite endpoint of hospitalization for heart failure or CV death (time to first event). All components of these composites will be adjudicated. |
Ко-първични главни променливи са комбинираната крайна точка от сърдечно-съдова смърт, инфаркт на миокарда или исхемичен инсулт (времето до поява на първо събитие) и комбинираната крайна точка от хоспитализация по повод на сърдечна недостатъчност или сърдечно-съдова смърт (времето до поява на първо събитие). Всички компоненти на тези комбинации ще бъдат оценявани.
|
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
This will be evaluated at the pre-specified interim analysis and when the study has been completed.
|
Това ще бъде оценявано на предварително определени междинни анализи и когато изпитването завърши. |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary outcome variables include:
- Renal composite endpoint: Confirmed sustained ≥40% decrease in eGFR to eGFR <60 ml/min/1.73m2 and/or ESRD (dialysis ≥90 days or kidney transplantation, confirmed sustained eGFR of <15 mL/min/1.73m2) and/or renal or CV death (time to first event)
- All-cause mortality (time to event)
|
Вторичните променливи включват:
- Комбинирана крайна точка свързана с бъбречната функция : Потвърдено задържане на намаляването с ≥ 40% на стойностите на eGFR до eGFR < 60 ml/min/1.73 m2 (използвайки CKD-EPI формула) и/или терминален стадий на бъбречна недостатъчност (диализа ≥ 90 дни или бъбречна трансплантация, с потвърдено задържане на стойностите на eGFR < 15 ml/min/1.73 m2 ) и/или бъбречна или сърдечно-съдова смърт ( времето до появата на първо събитие)
- Смърт по каквато и да е причина (времето до поява на първо събитие)
|
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary endpoints will be evaluated when the study has been completed. |
Вторичните крайни точки ще бъдат оценени когато изпитването приключи. |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 35 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 310 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Brazil |
Canada |
China |
European Union |
Hong Kong |
India |
Israel |
Japan |
Korea, Republic of |
Mexico |
Philippines |
Russian Federation |
South Africa |
Taiwan |
Thailand |
Turkey |
Ukraine |
United States |
Vietnam |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of the study is defined as the last visit of the last patient undergoing the study. |
Край на изпитването, според протокола, е дефинирано като: Последна визита на последния пациент, участващ в изпитването. |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |