E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Type 2 Diabetes mellitus |
Cukrzyca typu 2 |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Diabetes Type 2 |
Cukrzyca typu 2 |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | SOC |
E.1.2 | Classification code | 10027433 |
E.1.2 | Term | Metabolism and nutrition disorders |
E.1.2 | System Organ Class | 10027433 - Metabolism and nutrition disorders |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10012613 |
E.1.2 | Term | Diabetes mellitus non-insulin-dependent |
E.1.2 | System Organ Class | 10027433 - Metabolism and nutrition disorders |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to determine the effect of dapagliflozin relative
to placebo on cardiovascular outcome when added to current
background therapy in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM)
with either established cardiovascular disease or at least two
cardiovascular risk factors. |
Celem pierwszorzędowym jest ocena wpływu dapaglifozyny, w porównaniu z placebo, na układ sercowo-naczyniowy, przy łącznym stosowaniu z bieżącym leczeniem podstawowym u pacjentów z cukrzycą typu 2. (T2DM) ze stwierdzoną chorobą układu krążenia lub co najmniej dwoma czynnikami ryzyka schorzenia sercowo-naczyniowego. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objective is to determine whether treatment with
dapagliflozin relative to placebo when added to current background
therapy in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) with either
established cardiovascular disease or at least two cardiovascular risk
factors results in a reduction of:
- Renal composite endpoint: Confirmed sustained ≥40% decrease in
eGFR to eGFR <60 ml/min/1.73m2 and/or ESRD (dialysis ≥90 days or
kidney transplantation, confirmed sustained eGFR of <15
mL/min/1.73m2) and/or renal or CV death
- All-cause mortality |
Celem drugorzędowym jest określenie, czy leczenie dapagliflozyną, w porównaniu z placebo, dołączone do bieżącego leczenia podstawowego u pacjentów z cukrzycą typu 2. ze stwierdzoną chorobą układu krążenia lub co najmniej dwoma czynnikami ryzyka schorzenia sercowo-naczyniowego spowoduje zmniejszenie częstości występowania:
- złożonego punktu końcowego obejmującego zmiany w funkcjonowaniu nerek:
Potwierdzony utrzymujący się na poziomie ≥40% spadek wartości współczynnika przesączania kłębuszkowego (eGFR) do <60 ml/min/1.73m2 i/lub końcowe stadim choroby nerek (ESRD) (dializy≥90 dni lub przeszczep nerki, wartość eGFR potwierdzona na poziomie <15 mL/min/1.73m2) i/lub zgon z powodu choroby nerek lub z przyczyn sercowo naczyniowych
- umieralności chorych z różnych przyczyn |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
For inclusion in the study patients should fulfill the following criteria:
1. Provision of informed consent prior to any study specific procedures (including run-in)
2. Female or male aged ≥ 40 years
3. Diagnosed with T2DM (See Appendix E for details)
4. High Risk for CV event defined as having either established CV disease and/or multiple risk factors:
- Established CV Disease (See Appendix E for details)
OR
No known cardiovascular disease AND at least two cardiovascular risk factors in addition to T2DM, defined as:
- Age ≥ 55 years in men and ≥ 60 in women
AND presence of at least 1 of the following additional risk factors (see Appendix E for details)
- Dyslipidemia
- Hypertension
- Current Tobacco use |
Do badania mogą być włączani pacjenci, którzy spełniają wszystkie poniższe kryteria:
1. Wyrażenie świadomej zgody przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem (w tym także w okresie wstępnym badania).
2. Kobiety lub mężczyźni w wieku ≥40 lat.
3. Rozpoznanie cukrzycy typu 2. (szczegóły przedstawiono w załączniku E).
4. Wysokie ryzyko wystąpienia zdarzenia sercowo-naczyniowego, zdefiniowanego jako wcześniej zdiagnozowana choroba układu sercowo-naczyniowego i/lub wiele czynników ryzyka:
‒ zdiagnozowana wcześniej choroba układu sercowo-naczyniowego (szczegóły przedstawiono w załączniku E)
ALBO
Niezdiagnozowana choroba układu sercowo-naczyniowego ORAZ co najmniej dwa czynniki ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego oprócz cukrzycy typu 2. zdefiniowanych jako:
‒ Wiek ≥ 55 lat u mężczyzn lub ≥ 60 lat u kobiet
ORAZ występowanie co najmniej 1 spośród następujących dodatkowych czynników ryzyka (szczegóły przedstawiono w załączniku E):
‒ Dyslipidemia
‒ Nadciśnienie tętnicze
‒ Palenie tytoniu (aktualnie) |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Use of the following excluded medications:
- Current or recent (within 24 months) treatment with pioglitazone
and/or use of pioglitazone for a total of 2 years or more during lifetime
- Current or recent (within 12 months) treatment with rosiglitazone
- Previous treatment with any SGLT2 inhibitor
- Any patient currently receiving chronic (>30 consecutive days)
treatment with an oral steroid at a dose equivalent to oral prednisolone
≥10 mg (e.g., betamethasone ≥1.2 mg, dexamethasone ≥1.5 mg,
hydrocortisone ≥40 mg) per day
2. Acute cardiovascular event[e.g., acute coronary syndrome (ACS),
transient ischemic attack (TIA), stroke, any revascularization,
decompensated HF, sustained ventricular tachycardia <8 weeks prior to
randomization. Patients with acute cardiovascular events can be enrolled
in the run-in period as long as randomization does not occur within 8
weeks of the event.
3. Systolic BP> 180 or diastolic BP > 100 mmHg at randomization.
Patient should be excluded if either the systolic BP is elevated (> 180
mmHg) or the diastolic BP is elevated (> 100 mmHg) on both
measurements
4. Diagnosis of Type 1 diabetes mellitus, MODY, or secondary diabetes
mellitus
5. History of bladder cancer or history of radiation therapy to the lower
abdomen or pelvis at any time
6. History of any other malignancy within 5 years (with the exception of
successfully treated non-melanoma skin cancers)
7. Chronic cystitis and/or recurrent urinary tract infections (3 or more in
the last year)
8. Any conditions that, in the opinion of the Investigator, may render the
patient unable to complete the study including but not limited to
cardiovascular (NYHA class IV CHF, recurrent ventricular arrhythmias)
or non-cardiovascular disease (e.g., active malignancy with the
exception of basal cell carcinoma, cirrhosis, chronic lung disease, severe
autoimmune disease) and/or a likely fatal outcome within 5 years
9. Pregnant or breast-feeding patients
Patients will be excluded during run-in and should not be randomized if
the following are observed from laboratory or observation during
enrollment and run-in assessments:
10. HbA1c ≥12% or HbA1c<6.5% from the central laboratory (nb, the
proportion of subjects with an HbA1c between 6.5 % and < 7.0 % will be
capped at approximately 5 % of the study)
11. AST or ALT >3x ULN or Total bilirubin >2.5 x ULN
12. CrCl < 60 ml/min (based on the Cockroft-Gault equation) |
1. Stosowanie następujących metod leczenia wykluczających z udziału w badaniu:
• Aktualne lub w przeszłości (w okresie ostatnich 24 miesięcy) stosowanie pioglitazonu i/lub stosowanie pioglitazonu łącznie przez 2 lata lub więcej w całym okresie życia.
• Aktualne lub w przeszłości (w okresie ostatnich 12 miesięcy) leczenie rozyglitazonem.
• Wcześniejsze leczenie dowolnym inhibitorem SGLT2.
• Każdy pacjent aktualnie otrzymujący długotrwałe (>30 kolejnych dni) leczenie doustnym steroidem w dawce równoważnej ≥10 mg doustnego prednizolonu (np. ≥1,2 mg betametazonu, ≥1,5 mg deksametazonu, ≥40 mg hydrokortyzonu) na dobę.
2. Ostre zdarzenie sercowo-naczyniowe [np. ostry zespół wieńcowy (OZW), przemijający napad niedokrwienny (TIA), udar mózgu, rewaskularyzacja, niewyrównana niewydolność serca, utrwalony częstoskurcz komorowy w okresie <8 tygodni przed randomizacją. Pacjenci z ostrymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi mogą być kwalifikowani do udziału w okresie wstępnym, jeżeli randomizacja nie nastąpi w ciągu 8 tygodni od zdarzenia.
3. Skurczowe ciśnienie krwi >180 lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg w chwili randomizacji. Pacjenta należy wyłączyć z udziału, jeżeli w obu pomiarach (patrz sekcja 6.4.8.1 protokołu) wynik wskazuje na podwyższenia wartości skurczowego ciśnienia krwi (>180 mmHg) lub rozkurczowego ciśnienia krwi (>100 mmHg).
4. Rozpoznanie cukrzycy typu 1. cukrzycy typu MODY lub cukrzycy wtórnej.
5. Rak pęcherza moczowego w wywiadzie lub radioterapia w obrębie podbrzusza lub miednicy w dowolnym czasie w wywiadzie.
6. Jakakolwiek inna choroba nowotworowa w wywiadzie w okresie ostatnich 5 lat (z wyjątkiem skutecznie leczonego nieczerniakowego raka skóry).
7. Przewlekłe zapalenie pęcherza moczowego i/lub nawracające zakażenia układu moczowego (3 lub więcej w ostatnim roku).
8. Jakiekolwiek okoliczności, które w opinii Badacza mogą powodować, że pacjent nie będzie w stanie ukończyć badania, w tym między innymi występowanie chorób układu sercowo naczyniowego (zastoinowa niewydolność serca klasy IV według NYHA, nawracająca arytmia komorowa) lub choroby niepowiązane z układem sercowo-naczyniowym (np. aktywna choroba nowotworowa z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego, marskości wątroby, przewlekłej choroby płuc i ciężkiej choroby autoimmunologicznej) i/lub duże prawdopodobieństwo zgonu w okresie najbliższych 5 lat.
9. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią.
Pacjenta należy wyłączyć z udziału podczas okresu wstępnego badania i nie należy go randomizować w przypadku zaobserwowania następujących wyników badań laboratoryjnych lub niżej wymienionych obserwacji podczas dokonywania ocen związanych z kwalifikowaniem do badania lub w okresie wstępnym badania:
10.Poziom HbA1c ≥12% lub poziom HbA1c <6,5%. – wartości wyników z centralnego laboratorium (przy czym procent pacjentów z poziomem HbA1c pomiędzy 6,5% a <7,0% wyniesie około 5% populacji)
11.Poziom AST lub ALT >3 x górna granica normy lub poziom bilirubiny całkowitej >2,5 x górna granica normy.
12.CrCl <60 ml/min (obliczony przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta). |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The co-primary outcome variables of the study are the composite
endpoint of cardiovascular death, myocardial infarction, or ischemic
stroke (time to first event) and the composite endpoint of hospitalization
for heart failure or CV death (time to first event). All components of
these composites will be adjudicated. |
Skojarzonym pierwszorzędowym punktem końcowym w tym badaniu jest złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub niedokrwienny udar mózgu (czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia) oraz złożony punkt końcowy obejmujący hospitalizację z powodu niewydolności serca lub zgon z przyczyn sercowo – naczyniowych Wszystkie zdarzenia ujęte w złożonym punkcie końcowym będą weryfikowane. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
This will be evaluated at the pre-specified interim analysis and when the
study has been completed. |
Pierwszorzędowy punkt końcowy będzie oceniany w trakcie wstępnie określonej analizy pośredniej oraz na zakończenie badania |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary outcome variables include:
- Renal composite endpoint: Confirmed sustained ≥40% decrease in
eGFR to eGFR <60 ml/min/1.73m2 and/or ESRD (dialysis ≥90 days or
kidney transplantation, confirmed sustained eGFR of <15
mL/min/1.73m2) and/or renal or CV death (time to first event)
- All-cause mortality (time to event) |
Drugorzędowy punkt końcowy obejmuje:
- złożony punkt końcowy dotyczący zmiany w funkcjonowaniu nerek:
Potwierdzony utrzymujący się na poziomie ≥40% spadek wartości współczynnika przesączania kłębuszkowego (eGFR) do <60 ml/min/1.73m2 i/lub końcowe stadim choroby nerek (ESRD) (dializy≥90 dni lub przeszczep nerki, wartość eGFR potwierdzona na poziomie <15 mL/min/1.73m2) i/lub zgon z powodu choroby nerek lub z przyczyn sercowo naczyniowych (czas do pierwszego zdarzenia)
- umieralności chorych z różnych przyczyn (czas do wystąpienia zdarzenia) |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary endpoints will be evaluated when the study has been
completed. |
Drugorzędowe punkty końcowe będą oceniane na zakończenie badania. |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 40 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 310 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Brazil |
Canada |
China |
European Union |
Hong Kong |
India |
Israel |
Japan |
Korea, Republic of |
Mexico |
Philippines |
Russian Federation |
South Africa |
Taiwan |
Thailand |
Turkey |
Ukraine |
United States |
Vietnam |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of the study is defined as ‘the last visit of the last patient undergoing the study’. |
Zakończenie badania zdefiniowano jako „ostatnia wizyta ostatniego pacjenta uczestniczącego w badaniu”. |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |