| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| KRAS or NRAS mutant unresectable or metastatic Hepatocellular carcinoma (HCC) |
| HCC non resecabile o metastatico con mutazione di KRAS- o NRAS-. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| RAS mutant advanced Hepatocellular carcinoma (HCC ) |
| HCC non resecabile o metastatico con mutazione |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to evaluate the efficacy of refametinib in combination with sorafenib in patients with KRAS or NRAS mutant unresectable or metastatic HCC. |
| L’obiettivo primario è quello di valutare l’efficacia di refametinib in associazione con sorafenib in pazienti affetti da HCC non resecabile o metastatico con mutazione di KRAS- o NRAS-. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objective is to evaluate the safety of refametinib in combination with sorafenib in patients with KRAS or NRAS mutant unresectable or metastatic HCC. Additional objectives are the analysis of biomarkers, pharmacokinetics (PK), and patient reported outcomes (PRO, stage 2 only). |
| L’obiettivo secondario è quello di valutare la sicurezza di refametinib in associazione con sorafenib in pazienti affetti da HCC non resecabile o metastatico KRAS- o NRAS-mutato altri obiettivi sono l’analisi di biomarcatori, la farmacocinetica (PK) e gli esiti riferiti dal paziente (PRO, solo nello Stadio 2). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Eligibility criteria for RAS mutation testing:
•Ability to understand and willingness to sign written informed consent (IC). Signed informed consent from (ICF) for RAS mutation testing has to be obtained before any study specific procedure.
•Unresectable or metastatic HCC, confirmed either by histology or clinically according to the American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) criteria for cirrhotic patients. For non-cirrhotic patients, histological confirmation is mandatory.
•Male or female ≥18 years of age.
•ECOG performance state 0 or 1.
•Life expectancy of at least 12 weeks.
•No prior use of targeted agents, experimental therapy or systemic anti-cancer treatment.
•No previous treatment with sorafenib or refametinib.
Criteria for study treatment eligibility:
•Ability to understand and willingness to sign written IC. Signed ICF for study treatment eligibility has to be obtained before any study specific procedure.
•Patient must harbor KRAS or NRAS mutation based on BEAMing plasma test.
•Patients must have at least one uni-dimensional measurable lesion by CT or MR according to RECIST 1.1 and mRECIST (specified in Appendix 14.4) which is either naïve (not previously treated by local therapy such as surgery, radiation therapy, hepatic arterial therapy, chemoembolization, radiofrequency ablation, percutaneous ethanol injection or cryoablation) or previously treated and has progressed until baseline (both, measureable lesion and/or progressed lesion have to be confirmed by central image review of baseline and progression scan).
Patients who have received local therapy such as surgery, radiation therapy, hepatic arterial embolization, chemoembolization, radiofrequency ablation, percutaneous ethanol injection, or cryoablation are eligible. Previously treated lesions are only selected as target lesions when they have progressed (to be confirmed by central image review of an initial set of scans taken after the local treatment and another showing progression. At least 8 weeks are needed between the scans). Local therapy has to be completed at least 4 weeks prior to the baseline scan.
•Resolution of all acute toxic effects of any prior local therapy to Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE 4.03) grade 1.
•ECOG performance status of 0 or 1.
•Liver function status of Child-Pugh Class A.
•The following laboratory criteria must be met:
Platelet count ≥ 60 x 109/L
Hemoglobin ≥ 8.5 g/dL
Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
Total bilirubin ≤ 3.0 mg/dL
Alanine aminotransferase (ALT) ≤ 5 x upper limit of normal (ULN)
Aspartate aminotransferase (AST) ≤ 5 x ULN
Albumin ≥ 2.8 g/dL
Amylase and lipase ≤ 1.5 x ULN
Serum creatinine ≤ 1.5 x ULN
Prothrombin time-international normalized ratio (PT-INR) ≤2.3, or PT ≤6 seconds above control.
•Patient has within normal range cardiac function confirmed by the enrolling clinical institute as measured by echocardiogram or multiple gated acquisition (MUGA) scan.
•Patients who are therapeutically anti-coagulated with an agent such as warfarin or heparin are allowed to participate provided that no prior evidence of underlying abnormality in these parameters exists. Close monitoring of at least weekly evaluations will be performed until INR is stable (within Child Pugh class A threshold) based on a measurement at pre-dose, as defined by the local standard of care.
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Criteri di eleggibilità per il Test della mutazione RAS
• Capacità di comprendere e firmare un consenso informato scritto. Il consenso informato per il test della mutazione RAS firmato deve essere ottenuto prima di eseguire ogni procedura studio-specifica.
• HCC non resecabile o metastatico, confermato istologicamente oppure clinicamente in accordo ai criteri American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) per pazienti cirrotici. Per i pazienti non cirrotici la conferma istologica è mandatoria.
• Maschi o femmine con età ≥ 18 anni.
• ECOG PS 0 o 1.
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
• Nessun precedente utilizzo di farmaci a bersaglio molecolare, terapia sperimentale o trattamento sistemico antitumorale.
• Nessun precedente trattamento con sorafenib o refametinib
Oltre a questi criteri minimi, dove essere considerato qualsiasi criterio già noto che sia tra i criteri di inclusione e di esclusione sotto riportati e che impedisca la partecipazione del paziente allo studio.
Criteri di eleggibilità per il trattamento in studio
• Capacità di comprendere e firmare un consenso informato scritto. Il consenso informato per l’eleggibilità al trattamento in studio deve essere ottenuto prima di eseguire ogni procedura studio-specifica.
• Il paziente devono avere una mutazione KRAS o NRAS confermata mediante l’esame BEAMing sul plasma.
• I pazienti devono avere almeno una lesione unidimensionale misurabile mediante CT o MR in accordo ai criteri RECIST 1.1 e mRECIST che sia o naïve (non precedentemente trattata mediante terapia locale come chirurgia, terapia radiante, embolizzazione dell’arteria epatica, chemioembolizzazione, ablazione mediante radiofrequenza, iniezione percutanea di etanolo o crioablazione) oppure precedentemente trattata e in progressione dal basale (la lesione misurabile e/o in progressione deve essere confermata dalla lettura centralizzata dell’immagine al basale e dopo progressione)
• I pazienti che hanno ricevuto terapia locoregionale come chirurgia, radioterapia, embolizzazione dell’arteria epatica, chemioembolizzazione, ablazione mediante radiofrequenza, iniezione percutanea di etanolo o crioablazione sono elegibili. Le lesioni precedentemente trattate possono essere selezionate come lesione target solo se in progressione (da confermare mediante la lettura centralizzata delle immagini registrate inizialmente dopo il trattamento locale e successivamente dopo la progressione. Tra i due esami devono intercorrere almeno 8 settimane). La terapia locale deve essere stata interrotta almeno 4 settimane prima delle scansioni al basale.
• Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti derivanti dalla precedente terapia locale al grado CTCAE (4.03) ≤ 1.
• ECOG PS di 0 o 1.
• Stato della funzionalità epatica di classe Child-Pugh A
• I seguenti criteri relativi ai valori di laboratorio devono essere soddisfatti:
- Conta piastrinica 60 x 109/L
- Emoglobina 8.5 g/dL
- Conta assoluta dei neutrofili (ANC) 1.5 x 109/L
- Bilirubina totale 3.0 mg/dL
- Alanina aminotransferasi (ALT) 5 x limite superior di normalità (ULN)
- Aspartato aminotransferasi (AST) 5 x ULN
- Albumina 2.8 g/dL
- Amilasi e lipasi 1.5 x ULN
- Creatinina serica 1.5 x ULN
- Tempo di protrombina- rapporto internazionale normalizzato (PT-INR) ≤2.3, o PT ≤6 secondi.
• Pazienti con funzionalità cardiaca normale confermata dal centro mediante ecocardiogramma o MUGA scan.
• I pazienti che sono in trattamento con farmaci anti-coagulanti come warfarina o eparina possono partecipare se non esiste un precedente peggioramento dei parametri della coagulazione. Uno stretto monitoraggio almeno settimanale deve essere eseguito fino alla stabilizzazione dell’INR (all’interno dei parametri Child A) misurato prima della dose di farmaco, come definito dalla cura e diagnosi locale.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
•Any Cancer curatively treated < 3 years prior to study entry, except cervical carcinoma in situ, treated basal cell carcinoma, and superficial bladder tumors (Staging: Ta, Tis and T1).
•Patients who are eligible for surgery, liver transplantation, ablation or transarterial chemoembolization for HCC.
•Renal failure requiring hemo- or peritoneal dialysis.
•History of cardiac disease
Congestive heart failure New York Heart Association (NYHA) > class 2.
Unstable angina (angina symptoms at rest, new-onset angina i.e. within the last 3 months) or myocardial infarction (MI) within the past 6 months prior to start of screening.
Cardiac arrhythmias requiring anti-arrhythmic therapy.
•Uncontrolled hypertension (systolic blood pressure [BP] >150 mmHg or diastolic blood pressure >90 mmHg despite optimal medical management).
•Ongoing infection > Grade 2 according to NCI-CTCAE version 4.0. Hepatitis B is allowed if no active replication (defined as abnormal ALT >2xULN associated with HBV DNA >20,000 IU/mL ) is present (45). Hepatitis C is allowed if no antiviral treatment is required.
•Known human immunodeficiency virus (HIV) infection.
•Known history of, or symptomatic metastatic brain or meningeal tumors (head CT or MR at Screening to confirm the absence of central nervous system [CNS] disease if patient had symptoms suggestive or consistent with CNS disease).
•History of interstitial lung disease (ILD).
•History of hepatic encephalopathy.
•Clinically significant GI bleeding (CTCAE 4.03 grade 3 or higher) within 30 days prior to start of screening
•Thrombotic or embolic events such as cerebrovascular accident (including transient ischemic attacks) within 6 months prior to start of screening.
•History of organ allograft, cornea transplantation will be allowed.
•Substance abuse, medical, psychological or social conditions that may interfere with the patient’s participation in the study or evaluation of the study results.
•Known or suspected hypersensitivity to any of the study drugs, study drug classes, or components in the formulation given during the course of this study.
•Pregnant or lactating women. Women of childbearing potential not employing adequate contraception. Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test performed within 7 days prior to start of screening and a negative result must be documented before first dose of study drug . Note: Women of childbearing potential and men enrolled in this trial must agree to use adequate contraception (barrier method of birth control) since signing of the ICF until at least 3 months after the last study treatment administration. Adequate contraception is defined in this study as any medically recommended method (or combination of methods) as per standard of care.
•Uncontrolled ascites (defined as not easily controlled with diuretic treatment).
•History or current evidence of retinal vein occlusion (RVO) or central serous retinopathy (CSR).
•Visible retinal pathology as assessed by ophthalmologic exam that is considered a risk factor for RVO or CSR.
•Non-healing wound, ulcer, or bone fracture.
•Patients with large esophageal varices at risk of bleeding that are not being treated with conventional medical intervention: beta blockers or endoscopic treatment. Assessment of esophageal varices should be performed by endoscopy within 6 months prior to start of study treatment and within 12 months for patients in whom conventional medical intervention for known esophageal varices is already in place.
•Patients with seizure disorder requiring medication.
Excluded prior therapies and medication:
•Radiotherapy within 4 weeks prior to start of screening. Patients must have recovered from all therapy-related toxicities. The site of previous radiotherapy should have evidence of PD if this is the only site of disease.
•Systemic anticancer therapy including cytotoxic therapy, signal transduction inhibitors, hormonal therapy and experimental or approved therapies
•Any drug that targets angiogenesis, especially vascular endothelial growth factor (VEGF) and VEGF receptor (VEGFR).
•Tyrosine-kinase inhibitors.
•Major surgery or significant traumatic injury within 4 weeks prior to start of screening.
•Hematopoietic growth factors, such as granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) or granulocyte-monocyte colony-stimulating factor (GM-CSF), within 3 weeks prior to start of screening (these may be used in the management of acute toxicity such as febrile neutropenia or CTCAE 4.03 grade 3-4 neutropenia at the discretion of the investigator; however they may not be substituted for a required dose reduction).
•Use of strong inhibitors of CYP3A4 and strong inducers of CYP3A4 should be stopped 2 weeks prior to start of screening
•Acute steroid therapy or taper for any purpose (chronic steroid therapy is acceptable provided that the dose is stable for 1 month prior to start of screening and thereafter).
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Condizioni mediche escluse
• Qualsiasi neoplasia curata nei 3 anni precedenti all’ingresso nello studio, eccetto carcinoma della cervice uterina in situ, epitelioma basocellulare trattato e i tumori superficiali della vescica (Stadiazione: Ta, Tis e T1).
• Pazienti che sono eleggibili per la chirurgia, per il trapianto di fegato, ablazione o chemioembolizzazione transarteriosa per HCC.
• Insufficienza renale che richiede emodialisi o dialisi peritoneale.
• Storia di patologia cardiaca
• Ipertensione non controllata (pressione sanguigna sistolica [BP] >150 mmHg o pressione sanguigna diastolica >90 mmHg nonostante il trattamento medico ottimale).
• Infezione in corso di grado > di 2 in accordo a NCI-CTCAE versione 4.03. L’epatite B è permessa se non è presente una replicazione attiva (definita come valore anormale di ALT >2xULN associato con HBV DNA >20,000 IU/mL). L’epatite C è permessa se non richiede un trattamento anti-virale.
• Nota infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
• Storia nota di tumore cerebrale o meningeo metastatico e sintomatico
• Storia di malattia interstiziale polmonare.
• Storia di encefalopatia epatica.
• Sanguinamento gastro-intestinale clinicamente significativo nei 30 giorni precedenti all’inizio dello screening.
• Eventi trombotici o embolici, quali ictus cerebrovascolare entro 6 mesi dall’inizio dello screening .
• Storia di trapianto d’organo, il trapianto di cornea è permesso.
• Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possano interferire con la partecipazione allo studio o con la valutazione dei risultati.
• Nota o sospetta ipersensibilità ai farmaci in studio, alla classe dei farmaci in studio o agli eccipienti somministrati durante il corso di questo studio.
• Pazienti non in grado di inghiottire i farmaci per via orale, che richiedono alimentazione intravenosa, che hanno sindrome di malassorbimento o qualsiasi altra condizione che influisca sull’assorbimento gastro-intestinale, o che hanno l’ulcera peptidica attiva.
• Qualsiasi malattia o condizione medica che non sia stabile o che potrebbe compromettere la sicurezza del paziente e la sua compliance allo studio.
• Pazienti incinte o che allattano al seno. Donne in età fertile che non fanno uso di una contraccezione adeguata.
• Asciti non controllate (definite come non facilmente controllabili mediante trattamento diuretico).
• Storia o evidenza di occlusione della vena retinica (RVO) o retinopatia sierosa centrale (CSR)
• Patologia retinica visibile mediante la valutazione oftalmologica considerata un fattore di rischio per RVO o CSR.
• Ferita aperta, ulcera o frattura ossea.
• Pazienti con ampie varici esofagee a rischio di emorragia che non siano trattate con terapie convenzionali: beta-bloccanti o trattamento endoscopico. Deve essere eseguita una valutazione delle varici esofagee mediante endoscopia entro 6 mesi dall’inizio dello screening ed entro 12 mesi per quei pazienti con varici esofagee note già in trattamento con terapie convenzionali.
• Pazienti con disturbi epilettici che richiedano l’assunzione di farmaci.
Precedenti trattamenti o terapie esclusi
• Radioterapia nelle 4 settimane precedenti all’inizio dello screening.
• Terapie sistemiche antitumorali incluse le terapie citotossiche, gli inibitori del segnale di transduzione, le terapie ormonali, terapie sperimentali o approvate durante lo studio o nei 30 giorni precedenti all’inizio dello screening.
• Qualsiasi farmaco che ha come bersaglio l’angiogenesi, in modo particolare VEGF e VEGFR.
• Inibitori delle tirosin-chinasi
• Intervento di chirurgia maggiore o lesione traumatica significativa entro 4 settimane prima dell’inizio dello screening.
• Fattori di crescita emopoietici come G-CSF o GM-CSF nelle 3 settimane prima dell’inizio dello screening (possono essere utilizzati per il trattamento di tossicità acute come neutropenia febbrile o neutropenia di grado 3-4 secondo CTCAE 4.03 a discrezione dello sperimentatore; tuttavia non potrebbero essere sostituiti per una richiesta dose ridotta).
• L’utilizzo di forti inibitori e induttori della CYP3A4 deve essere interrotto 2 settimane prima dell’inizio dello screening.
• Terapia steroidea acuta o a riduzione graduale per qualsiasi scopo (la terapia steroidea cronica è permessa se la dose è stabile da un mese prima dell’inizio dello screening in poi).
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy variable, for both stages of this study, is the central radiological assessment of ORR [confirmed complete response (CR) plus partial response (PR)] according to mRECIST. ORR is defined as the proportion of patients with the best tumor response (confirmed PR or CR) that is achieved during the study.
Radiologic tumor assessments (central image review and investigator’s assessment) will be done at Screening and then every 6 weeks during treatment. A further radiologic tumor assessment will be done within 14 days after last study medications intake, not needed if the previous tumor evaluation was performed within 4 weeks. In case of clinical progression, every effort should be made to provide radiological images for central image review to confirm the progression radiologically.
Analysis will be performed separately for each stage.
The analysis of the primary efficacy variable of Stage 1 will be performed 12 weeks after the last Stage 1 patient’s first treatment. At that timepoint, an exploratory analysis of all other safety and efficacy variables will be performed. If the study is not continued into Stage 2, the final analysis of Stage 1 will be performed 12 months after the last Stage 1 patient’s first treatment.
The primary analysis of the primary efficacy variable of Stage 2 will be performed 12 weeks after the last Stage 2 patient’s first treatment. At that time point, an exploratory analysis of all other safety and efficacy variables will be performed.
Efficacy variables will be analyzed for both the FAS and the PPS. At Stage 1 and Stage 2, the analysis based on the FAS, full-analysis set ( all patients assigned to study treatment) will be considered primary.
As Stage 1 is exploratory, there will be no statistical testing at the end of Stage 1; all analyses will be descriptive only.
ORR will be tested at Stage 2 against the null hypothesis that the true ORR is less than or equal to 0.45 at a one-sided type-1 error level of 0.025. A point estimate and the 95% confidence intervals for ORR will be calculated. |
E.5.1 End point primario (ripetere se necessario):
La variabile di efficacia primaria, per entrambi gli stadi di questo studio, è il tasso di risposte obiettive ORR [risposte complete (CR) più risposta parziale (PR) confermate] secondo i criteri mRECIST utilizzando la valutazione radiologica centralizzata. L’ORR è definita come la percentuale di pazienti con la miglior risposta del tumore (PR o CR confermate) ottenuta durante lo studio.
Le valutazioni radiologiche del tumore (revisione centralizzata delle immagini in tempo reale e valutazione dello sperimentatore) verranno effettuate allo screening e poi ogni 6 settimane durante il trattamento. Un’ulteriore valutazione radiologica del tumore verrà effettuata entro 14 giorni dopo l’ultima assunzione dei farmaci di studio, non necessaria se la precedente valutazione del tumore è stata effettuata entro 4 settimane.
E.5.1.1 Tempo/i di rilevazione di questo end point:
L’analisi verrà effettuate in entrambe le fasi circa a 12 settimane dall’inizio del trattamento dell’ultimo Paziente
E.5.2 End point secondario (ripetere se necessario):
Le variabili di efficacia secondarie sono l’ORR (valutazione dello sperimentatore), la sopravvivenza globale (OS), la percentuale di controllo della malattia (DCR), il tempo alla progressione (TTP) e la durata della risposta (DOR). Per l’OS, i pazienti sono seguiti fino al decesso.
Altre variabili comprendono il tempo alla risposta obiettiva, la variazione della dimensione del tumore, la miglior risposta globale, la sopravvivenza senza progressione (PFS), i biomarcatori, i parametri farmacocinetici PK e in più nello Stadio 2 i PRO.
Le valutazioni della sicurezza comprendono gli eventi avversi (EA), l’esame obiettivo, i segni vitali, l’elettrocardiogramma (ECG), la funzionalità cardiaca, le analisi di laboratorio, gli esami oculari e gli esami neurologici. Inoltre verranno valutati la classe Child-Pugh, l’ECOG PS e lo stadio di malattia secondo il sistema di stadiazione Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC).
Alla visita del follow-up di sicurezza, a 30 (+ 5) giorni dopo l’ultima dose del trattamento in studio, verranno raccolti i dati relativi agli EA ed al trattamento farmacologico concomitante. Dopo la conclusione della visita di follow-up di sicurezza, i pazienti verranno contattati ogni 3 mesi per determinare lo stato di sopravvivenza e, se è il caso, lo stato di progressione della malattia e le informazioni su almeno il primo nuovo trattamento anti-tumorale.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The analysis will be performed for both stages approximately 12 weeks after the last patient
started study treatment
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| L’analisi verrà effettuate in entrambe le fasi circa a 12 settimane dall’inizio del trattamento dell’ultimo Paziente |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Le variabili di efficacia secondarie sono l’ORR (valutazione dello sperimentatore), la sopravvivenza globale (OS), la percentuale di controllo della malattia (DCR), il tempo alla progressione (TTP) e la durata della risposta (DOR). Per l’OS, i pazienti sono seguiti fino al decesso.
Altre variabili comprendono il tempo alla risposta obiettiva, la variazione della dimensione del tumore, la miglior risposta globale, la sopravvivenza senza progressione (PFS), i biomarcatori, i parametri farmacocinetici PK e in più nello Stadio 2 i PRO.
Le valutazioni della sicurezza comprendono gli eventi avversi (EA), l’esame obiettivo, i segni vitali, l’elettrocardiogramma (ECG), la funzionalità cardiaca, le analisi di laboratorio, gli esami oculari e gli esami neurologici. Inoltre verranno valutati la classe Child-Pugh, l’ECOG PS e lo stadio di malattia secondo il sistema di stadiazione Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC).
Alla visita del follow-up di sicurezza, a 30 (+ 5) giorni dopo l’ultima dose del trattamento in studio, verranno raccolti i dati relativi agli EA ed al trattamento farmacologico concomitante. Dopo la conclusione della visita di follow-up di sicurezza, i pazienti verranno contattati ogni 3 mesi per determinare lo stato di sopravvivenza e, se è il caso, lo stato di progressione della malattia e le informazioni su almeno il primo nuovo trattamento anti-tumorale.
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Le variabili di efficacia secondarie sono l’ORR (valutazione dello sperimentatore), la sopravvivenza globale (OS), la percentuale di controllo della malattia (DCR), il tempo alla progressione (TTP) e la durata della risposta (DOR). Per l’OS, i pazienti sono seguiti fino al decesso.
Altre variabili comprendono il tempo alla risposta obiettiva, la variazione della dimensione del tumore, la miglior risposta globale, la sopravvivenza senza progressione (PFS), i biomarcatori, i parametri farmacocinetici PK e in più nello Stadio 2 i PRO.
Le valutazioni della sicurezza comprendono gli eventi avversi (EA), l’esame obiettivo, i segni vitali, l’elettrocardiogramma (ECG), la funzionalità cardiaca, le analisi di laboratorio, gli esami oculari e gli esami neurologici. Inoltre verranno valutati la classe Child-Pugh, l’ECOG PS e lo stadio di malattia secondo il sistema di stadiazione Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC).
Alla visita del follow-up di sicurezza, a 30 (+ 5) giorni dopo l’ultima dose del trattamento in studio, verranno raccolti i dati relativi agli EA ed al trattamento farmacologico concomitante. Dopo la conclusione della visita di follow-up di sicurezza, i pazienti verranno contattati ogni 3 mesi per determinare lo stato di sopravvivenza e, se è il caso, lo stato di progressione della malattia e le informazioni su almeno il primo nuovo trattamento anti-tumorale.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
An exploratory analysis of all other safety and efficacy variables of Stage 1 will be performed 12 weeks after the last Stage 1 patient's first treatment.
An exploratory analysis of all other safety and efficacy variables of Stage 2 will be performed 12 weeks after the last Stage 2 patient's first treatment.
The final analysis of all secondary efficacy and safety variables, and an additional exploratory analysis of the primary efficacy variable will be performed when the median time to radiological tumor progression can be determined (i.e. when the majority of patients have experienced progression). |
Un’analisi esplorativa delle altre variabili di sicurezza ed efficacia della fase 1 verrà effettuata 12 settimane dopo l’inizio del trattamento dell’ultimo Paziente nella fase 1.
Un’analisi esplorativa delle altre variabili di sicurezza ed efficacia della fase 2 verrà effettuata 12 settimane dopo l’inizio del trattamento dell’ultimo Paziente nella fase 2.
L’analisi finale di tutte le variabili secondarie di efficacia e sicurezza ed un’analisi esplorativa aggiuntiva della variabile di efficacia primaria verrà effettuata quando può essere determinato il tempo medio di progressione tumorale radiologico (cioè quando la maggioranza dei Pazienti sarà andata incontro a progressione).
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Hong Kong |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Singapore |
| Spain |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
For each participating EU country, the end of the study according to the EU Clinical Trial Directive will be reached when the last visit of the last patient for all centers in the respective country has occurred.
The primary completion date for this study according to the Food and Drug Administration (FDA) Amendment Act is specified in a separate document (not part of this Clinical Study ProtocolCSP).
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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