| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Recurrent or persistent low-grade serous (LGS)
carcinomas of the ovary, fallopian tube or primary peritoneum |
| Carcinomas serosos en bajo grado, recurrentes o persistentes (SBG) de ovario, trompas de Falopio o peritoneales primarios. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Recurrent or persistent low-grade serous carcinomas of the ovary, fallopian tube or primary peritoneum |
| Carcinomas serosos en bajo grado, recurrentes o persistentes de ovario, trompas de Falopio o peritoneales primarios. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10033128 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine whether treatment with MEK162 prolongs Progression-free survival as compared to physician?s choice of selected chemotherapies (liposomal doxorubicin, paclitaxel and topotecan) in patients with recurrent or persistent low-grade serous carcinomas of the ovary, fallopian tube or primary peritoneum |
| Determinar si el tratamiento con MEK162 prolonga la supervivencia sin progresión en comparación a la quimioterapia elegida por el médico de una selección (doxorrubicina liposomal, paclitaxel y topotecán) en pacientes con carcinomas serosos en bajo grado, recurrentes o persistentes de ovario, trompas de Falopio o peritoneales primarios. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? Demonstrate superior efficacy (increased OS) of MEK162 vs. physician?s choice of selected chemotherapies
? Obtain additional estimates of the efficacy of MEK162 vs. physician?s choice of selected chemotherapies
? Characterize the safety profile of MEK162 vs. physician?s choice of selected chemotherapies
? Assess the effect on global health status of MEK162 vs. physician?s choice of selected chemotherapies
? Characterize the plasma PK of MEK162 in this patient population |
?Demostrar la eficacia superior (mayor supervivencia global [SG]) de MEK162 frente a la quimioterapia elegida por el médico de una selección
?Obtener estimaciones adicionales de la eficacia de MEK162 frente a la quimioterapia elegida por el médico de una selección
?Caracterizar el perfil de seguridad de MEK162 frente a la quimioterapia elegida por el médico de una selección
?Evaluar el efecto sobre el estado general de salud de MEK162 frente a la quimioterapia elegida por el médico de una selección
?Caracterizar la farmacocinética (FC) plasmática de MEK162 en esta población de pacientes |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
?Diagnosis of LGS carcinoma of the ovary, fallopian tube or primary peritoneum (invasive micropapillary serous carcinoma or invasive grade 1 serous carcinoma), confirmed histologically and verified by central pathology review.
?Recurrent or persistent measurable disease that has progressed (defined as radiological and/or clinical progression; an increase in cancer antigen [CA]-125 alone is not sufficient) on or after last therapy (i.e., chemotherapy, hormonal therapy, surgery) and is not amenable to potentially curative intent surgery, as determined by the patient's treating physician.
?Must have received at least 1 prior platinum-based chemotherapy regimen but have received no more than 3 lines of prior chemotherapy regimens, with no limit to the number of lines of prior hormonal therapy.
?Available archival tumor sample (excisional or core biopsy) for confirmation of LGS carcinoma diagnosis. If adequate archival tumor sample is not available, willingness to consent to tissue biopsy.
?Suitable for treatment with at least one of the physician's choice chemotherapy options (liposomal doxorubicin, paclitaxel or topotecan) as determined by the Investigator.
?Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) of 0 or 1.
?Other protocol-defined inclusion criteria exist. |
?Diagnóstico de carcinoma SBG de ovario, trompas de Falopio o carcinoma peritoneal primario (carcinoma seroso micropapilar invasivo o carcinoma seroso en grado 1 invasivo), confirmado histológicamente y verificado mediante revisión patológica central.
?Enfermedad recidivante o persistente que haya progresado (definido como progresión radiológica y/o clínica; el aumento en el antígeno del cáncer CA 125 por sí solo no se considera suficiente) durante o tras el último tratamiento (esto es, quimioterapia, terapia hormonal o cirugía) y que no se pueda tratar con una intervención quirúrgica potencialmente curativa, de acuerdo con el criterio del médico encargado del tratamiento.
?Las pacientes deben haber recibido como mínimo un régimen quimioterapéutico a base de platino pero no haber recibido más de 3 líneas de quimioterapia previas, sin límite en el número de líneas de terapia hormonal previas.
?Disponibilidad de muestra tumoral archivada (por escisión o con aguja gruesa) para la confirmación del diagnóstico de carcinoma SBG. En caso de que no se disponga de una muestra tumoral archivada que sea adecuada, voluntad de otorgar el consentimiento para una biopsia tisular.
?Posibilidad de recibir al menos una de las opciones de quimioterapia seleccionadas por el médico (doxorrubicina liposomal, paclitaxel o topotecán), según el criterio del investigador.
?Grado de actividad (GA) 0 ó 1 en la escala del Grupo oncológico cooperativo del Este (ECOG).
?Otro criterio de inclusión definido en el protocolo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
?History or current evidence of retinal vein occlusion (RVO), or current risk factors for RVO.
?Prior therapy with a MEK or BRAF inhibitor.
?History of Gilbert's syndrome.
?Impaired cardiovascular function or clinically significant cardiovascular diseases.
?Uncontrolled or symptomatic brain metastases that are not stable or require steroids, are potentially life-threatening or have required radiation within 28 days prior to first dose of study treatment.
?Concomitant malignancies or previous malignancies with less than a 5-year disease-free interval at the time of first dose of study treatment; patients with adequately resected basal or squamous cell carcinoma of the skin, carcinoma in situ of the cervix or ductal carcinoma in situ may be enrolled irrespective of the time of diagnosis.
?Known positive serology for the human immunodeficiency virus (HIV), active hepatitis B and/or active hepatitis C.
?Other protocol-defined exclusion criteria exist. |
?Historia o signos actuales de obstrucción venosa retiniana (OVR) o factores de riesgo actual de OVR
?Tratamiento previo con un inhibidor de la MEK o con un inhibidor del BRAF.
?Historia de síndrome de Gilbert.
?Alteración de la función cardiovascular o enfermedades cardiovasculares significativas
?Hipertensión arterial descontrolada pese a la administración de tratamiento médico.
?Metástasis cerebrales no controladas o sintomáticas que no sean estables o que requieran tratamiento con esteroides, que sean potencialmente mortales o que hayan requerido radiación durante los 28 días previos al inicio del fármaco del estudio.
?Neoplasias malignas concomitantes o previas con un intervalo de tiempo sin enfermedad inferior a 5 años en el momento de la primera dosis de la medicación del estudio; las pacientes con carcinoma espinocelular o basocelular adecuadamente resecado, con carcinoma localizado en el cuello uterino o con carcinoma ductal localizado podrán ser incluidas con independencia del momento en que se haya realizado el diagnóstico.
?Resultado positivo conocido en análisis en suero del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B y/o hepatitis C activas.
?Otro criterio de exclusión definido en el protocolo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| ? Progression-free survival as determined by the blinded independent central review (BICR). The local Investigator assessments will be used as supportive analyses. |
| ?Supervivencia sin progresión, determinada mediante revisión central independiente y ciega (BICR) Las evaluaciones del investigador local se utilizarán como análisis de soporte |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Tumor assessments will be performed every 8 weeks from
randomization for the first 72 weeks, then every 12 weeks while the
patient is receiving study drug treatment, irrespective of the days of study drug administration. Patients who have locally
determined Progressive Disease (PD) confirmed by the BICR will discontinue study drug and cease tumor assessments. Patients who discontinue study drug for reasons other than PD per BICR will continue to have tumor assessments every 8 weeks from randomization for the first 72 weeks, then every 12 weeks for the remainder of the study until one of the following (whichever occurs first): locally determined PD is confirmed by the BICR, withdrawal of consent, initiation of subsequent anticancer therapy, lost to follow-up or death. |
| Habrá evaluaciones tumorales cada 8 semanas desde aleatorización durante las 72 primeras semanas y después cada 12 mientras esté con tratamiento del estudio, independientemente de los días de administración del fármaco.Pacientes a las que se determine localmente una EP confirmada mediante BICR dejarán el fármaco y no tendrán más evaluaciones tumorales. Pacientes que abandonen el tratamiento por motivos distintos a EP confirmada mediante BICR seguirán con evaluaciones tumorales cada 8 semanas entre aleatorización y las primeras 72 semanas y después cada 12 durante el resto del estudio hasta que se produzca uno de las siguientes casos(la primera):confirmación por BICR de la EP determinada localmente,retirada del consentimiento,inicio de otro antineoplásico,pérdida de seguimiento o muerte |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary Endpoint:
? Overall survival
Other Secondary Endpoints:
? Objective response rate as defined by the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), Version 1.1
? Duration of response
? Disease control rate (DCR), defined as having achieved a best response of CR or PR, or SD documented at Week 24 or later
? Incidence and severity of AEs, graded according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), Version 4.03
? Changes in clinical laboratory parameters
? Assessment by the QOL questionnaires European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ C30, EORTC QLQ-OV28 and Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT)/GOG-Neurotoxicity (NTX)
? Plasma concentration-time profiles and model-based PK parameters of MEK162 (and metabolite AR00426032, if feasible) in a subset of the patients randomized to receive MEK162 |
Variable secundaria principal
-Supervivencia global
Otras variables secundarias
-Tasa de respuesta objetiva, definida de acuerdo con la versión 1.1 de los criterios de evaluación de la respuesta para tumores sólidos (RECIST)
-Duración de la respuesta
-La tasa de control de la enfermedad (TCE), definida como la obtención de una mejor respuesta de RC, RP o EE documentada en la semana 24 o en adelante
-Incidencia y gravedad de AA, calificados de acuerdo con la versión 4.03 de los criterios terminológicos comunes para los acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (CTCAE del NCI)
-Cambios en los parámetros analíticos de laboratorio
-Evaluación de los cuestionarios de CdV de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) QLQ-C30, EORTC QLQ-OV28 y Evaluación Funcional del Tratamiento Oncológico (FACT)/GOG-Neurotoxicidad (NTX)
-Perfiles de concentración plasmática-tiempo y parámetros FC basados en modelos de MEK162 (y el metabolito AR00426032, si resulta viable) en un subconjunto de pacientes a los que se haya asignado aleatoriamente un tratamiento con MEK162 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Overall Survival: All patients will be followed for survival until withdrawal of consent, lost to follow-up or death; or until the study ends.
ORR, DOR, DCR: Tumor assessments will be performed every 8 weeks from randomization for the first 72 weeks, then every 12 weeks for the remainder of the study
Safety:Continuously while on study drug and for 30 days after the last dose of study drug.
Patient Reported Outcomes: The EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-OV28 and FACT-GOG/NTX questionnaires will be completed within 7 days prior to randomization; every 8 weeks from randomization for the first 72 weeks; at the Treatment Discontinuation Visit;and at the 30-Day Safety Follow-up Visit.
PK:Pharmacokinetic samples will be drawn predose and
2 hours ± 10 minutes postdose on Days 1, 57 and 113. |
-Supervivencia global:Los pacientes serán seguidos hasta retirada de consentimiento,pérdida de seguimiento o muerte;o hasta final de estudio
-TRO, DDR, TCE:Se harán evaluaciones tumorales cada 8 semanas desde aleatorización durante las 72 primeras semanas y,después, cada 12 durante el estudio
-Seguridad: durante tratamiento y 30 días después de la última dosis del fármaco
-Resultados reportados por las pacientes:Se completarán los cuestionarios EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-OV28 y FACT-GPG/NTX durante los 7 días previos a la aleatorización;cada 8 semanasdespués para las primeras 72 semanas;en la visita de discontinuación;y en la visita de seguimiento a los 30 días.
-FC:las muestras de farmacocinética serán pre-dosis y 2 horas ± 10 min. después de la dosis en el Día 1, 57 y 113 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 106 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| Denmark |
| France |
| Ireland |
| Italy |
| Austria |
| Luxembourg |
| Netherlands |
| Norway |
| Sweden |
| Australia |
| Czech Republic |
| Finland |
| Germany |
| Hungary |
| Spain |
| Poland |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study will be when approximately the 220th event of death occurs, which is projected to occur approximately 6.4 years after the last randomized patient?s randomization date. Any patients still receiving MEK162 at the time OS results become available will be allowed to continue at the discretion of the Investigator and as long as none of the treatment discontinuation criteria are met. |
| El estudio finalizará cuando se produzca aproximadamente el 220º acontecimiento de muerte, lo cual se espera que suceda aproximadamente 6,4 años después de la fecha de la asignación aleatoria de la última paciente aleatorizada. Todas las pacientes que sigan recibiendo MEK162 en el momento en que se reciban los resultados de la SG podrán seguir con el tratamiento si así lo decide el investigador, siempre y cuando no se cumpla ninguno de los criterios de discontinuación del tratamiento |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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