Clinical Trial Results:
Phase 1-2 Safety and Efficacy Study of DACOGEN in Sequential Administration With Cytarabine in Children With Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia
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Summary
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EudraCT number |
2013-000390-70 |
Trial protocol |
GB BE DE FR NL DK ES |
Global end of trial date |
28 Aug 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
16 Mar 2018
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First version publication date |
16 Mar 2018
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
DACOGENAML2004
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01853228 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Janssen Research & Development, LLC
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Sponsor organisation address |
Archimedesweg 29, Leiden, Netherlands, 2333CM
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Public contact |
Clinical Registry group, Janssen Research & Development, LLC, ClinicalTrialsEU@its.jnj.com
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Scientific contact |
Clinical Registry group, Janssen Research & Development, LLC, ClinicalTrialsEU@its.jnj.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
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EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-000555-PIP01-09 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
28 Aug 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
28 Aug 2017
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of this study was to determine the maximum tolerable dose (MTD) of cytarabine (up to 2 gram per square meter (g/m^2) per day*5 that can be administered on Days 8 to 12 following treatment with Dacogen 20 milligram per square meter (mg/m^2) per day on Days 1 to 5 of a 28 day cycle and decitabine pharmacokinetics (PK) parameters from blood sampling on Day 5 of Cycle 1 (Phase 1 portion); to determine the response rate using international working group (IWG) criteria (complete response [CR] + complete response with incomplete blood count recovery [CRi]) in children with relapsed or refractory acute myeloid leukemia (AML) when treated with Dacogen 20 mg/m^2 per day on Days 1 to 5 followed by cytarabine at the determined MTD on Days 8 to 12 for up to 4 cycles of treatment (Phase 2 portion).
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Protection of trial subjects |
Safety evaluations included monitoring of adverse events (AEs), clinical laboratory parameters (hematology, biochemistry and urinalysis) vital sign measurements, physical examination findings, and assessment of performance status.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
23 Jan 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 1
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Worldwide total number of subjects |
17
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EEA total number of subjects |
17
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
1
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Children (2-11 years) |
14
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Adolescents (12-17 years) |
2
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Adults (18-64 years) |
0
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Sixteen subjects were enrolled in Phase 1 (9 subjects in Cohort 1 [cytarabine 1 {grams per square meter} g/m^2] and 7 subjects in Cohort 2 [cytarabine 2 g/m^2]) and of these, 7 in Cohort 2 continued on to Phase 2. One additional patient was newly enrolled in Phase 2 of the study, making a total of 8 subjects evaluable in Phase 2. | ||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||
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Arms
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Arm title
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Decitabine (Dacogen) + Cytarabine | ||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received 1 gram per square meter (g/m^2), 2 g/m^2, and 1.5 g/m^2 dose levels administered by intravenous infusion over 4 hours daily for 5 consecutive days (Day 8 to Day 12 of 28-day cycle) for the determination of the maximum tolerated dose in Phase 1 and maximum tolerated dose identified in Phase 1 was administered by intravenous infusion over 4 hours daily for 5 consecutive days (Day 8 to Day 12 of 28-day cycle) in Phase 2. Followed by this subjects received 20 milligram square per gram (mg/m^2) by intravenous infusion over 1 hour once daily for 5 consecutive days (Day 1 to Day 5 of 28-day cycle) in Phase 1 and Phase 2. | ||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Decitabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Subjects received Dacogen 20 mg/m^2/day on Days 1 to 5 intravenously.
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Investigational medicinal product name |
Cytarabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Subjects received no more than 2 g/m^2 per day*5 days cytarabine on Days 8 to 12 intravenously.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Decitabine (Dacogen) + Cytarabine
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Reporting group description |
Subjects received 1 gram per square meter (g/m^2), 2 g/m^2, and 1.5 g/m^2 dose levels administered by intravenous infusion over 4 hours daily for 5 consecutive days (Day 8 to Day 12 of 28-day cycle) for the determination of the maximum tolerated dose in Phase 1 and maximum tolerated dose identified in Phase 1 was administered by intravenous infusion over 4 hours daily for 5 consecutive days (Day 8 to Day 12 of 28-day cycle) in Phase 2. Followed by this subjects received 20 milligram square per gram (mg/m^2) by intravenous infusion over 1 hour once daily for 5 consecutive days (Day 1 to Day 5 of 28-day cycle) in Phase 1 and Phase 2. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Decitabine (Dacogen) + Cytarabine
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Reporting group description |
Subjects received 1 gram per square meter (g/m^2), 2 g/m^2, and 1.5 g/m^2 dose levels administered by intravenous infusion over 4 hours daily for 5 consecutive days (Day 8 to Day 12 of 28-day cycle) for the determination of the maximum tolerated dose in Phase 1 and maximum tolerated dose identified in Phase 1 was administered by intravenous infusion over 4 hours daily for 5 consecutive days (Day 8 to Day 12 of 28-day cycle) in Phase 2. Followed by this subjects received 20 milligram square per gram (mg/m^2) by intravenous infusion over 1 hour once daily for 5 consecutive days (Day 1 to Day 5 of 28-day cycle) in Phase 1 and Phase 2. | ||
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End point title |
Maximum Tolerated Dose (MTD) of Cytarabine [1] | ||||||||
End point description |
The maximum tolerated dose (MTD) for cytarabine was based on the number of subjects experiencing a dose-limiting toxicity (DLT) by the end of Cycle 1. A non-hematological DLT is defined as: any Grade 3 toxicity that persists for greater than (>) 5 days or any Grade 2 toxicity that persists for >7 days and that is intolerable to the subject. A hematological DLT is defined as Grade 4 neutropenia or thrombocytopenia due to a hypoplastic bone marrow at Day 42, in the absence of malignant infiltration. The nominal duration of each cycle was 28 days. However, patients who have not experienced bone marrow recovery at Day 28 were followed up to Day 42. Failure of marrow recovery (improvement to Grade 3) by Day 42 was considered a DLT. The maximum duration of Cycle 1 was therefore be 42 days.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Cycle 1 (42 days)
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Descriptive statistics were done, no inferential statistical analyses were performed. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Clearance of Decitabine [2] | ||||||||||||||||
End point description |
Total clearance of drug after intravenously administration, calculated as: dose/area under the plasma concentration-time curve. Population included all enrolled subjects in this study assessed for pharmacokinetics (PK).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Cycle 1 Day 5: pre-infusion, 0.5 h during infusion, end of infusion, +5 min, +0.5h, +1h, and +2h after end infusion
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| Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Descriptive statistics were done, no inferential statistical analyses were performed. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Volume of Distribution at Steady-State (Vss) of Decitabine [3] | ||||||||||||||||
End point description |
Volume of distribution is defined as the theoretical volume in which the total amount of drug would need to be uniformly distributed to produce the desired blood concentration of a drug. Population included all enrolled subjects in this study assessed for PK.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Cycle 1 Day 5: pre-infusion, 0.5 h during infusion, end of infusion, +5 min, +0.5h, +1h, and +2h after end infusion
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| Notes [3] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Descriptive statistics were done, no inferential statistical analyses were performed. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Phase 2: Percentage of Subjects who Achieved CR or CRi [4] | ||||||||||||||
End point description |
Response rate was measured using international working group (IWG) criteria. Response rate is defined as complete remission (CR) and complete remission with incomplete blood count recovery (CRi) in children with relapsed or refractory acute myeloid leukemia. CRi is defined as morphologic CR with residual neutropenia (less than [<] 1,000/microliter) or thrombocytopenia <100,000/ microliter). CR is defined as morphologic leukemia-free state, with less than 5 percentage (%) blasts in aspirate sample with marrow spicules and with a count of greater than or equal to (>=) 200 nucleated cells, plus absolute neutrophil count (ANC) greater than (>) 1,000/ microliter platelet count of >100,000/microliter and subject must be independent of transfusions for a minimum of 1 week before each marrow assessment. Here 'N' signifies number of subjects who were evaluable for this endpoint. Here 'n' signifies number of subjects analyzed for specific arm.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Cycle 1 Day 28, Cycle 2 Day 28 and end of study treatment (approximately 3 years)
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| Notes [4] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Descriptive statistics were done, no inferential statistical analyses were performed. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||
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End point title |
Maximum Plasma Concentration (Cmax) of Decitabine | ||||||||||||||||
End point description |
The Cmax is the maximum observed plasma concentration of Decitabine. Population included all enrolled subjects in this study assessed for PK.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1 Day 5: pre-infusion, 0.5 h during infusion, end of infusion, +5 min, +0.5h, +1h, and +2h after end infusion
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Area Under the Plasma Concentration-Time Curve of Decitabine | ||||||||||||||||
End point description |
The AUC is the area under the plasma concentration-time curve of decitabine. Population included all enrolled subjects in this study assessed for PK.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1 Day 5: pre-infusion, 0.5 h during infusion, end of infusion, +5 min, +0.5h, +1h, and +2h after end infusion
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Phase 2: Duration of Response | ||||||||||||
End point description |
Duration of response is defined as weeks from date of first response to earlier of date of first relapse or date of death. Population included all enrolled subjects. Here, ‘N’ (number of subjects analyzed) signifies those subjects who were evaluable for this outcome measure.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From time of response to relapse, study completion/withdrawal, or death, whichever comes first, for up to 3 years after last participant enrollment
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Phase 1 and Phase 2: Overall Response Rate | ||||||||
End point description |
Overall response rate is defined as complete remission (CR) +complete remission with incomplete blood count recovery (CRi)+partial remission (PR). CRi: morphologic CR with residual neutropenia (less than [<] 1,000/microliter) or thrombocytopenia <100,000/ microliter). CR is defined as morphologic leukemia-free state, with less than 5 percentage (%) blasts in aspirate sample with marrow spicules and with a count of greater than or equal to (>=) 200 nucleated cells, plus absolute neutrophil count (ANC) greater than (>) 1,000/ microliter platelet count of >100,000/microliter and subject must be independent of transfusions for a minimum of 1 week before each marrow assessment. PR: all the same hematologic values of a CR, but with a decrease of >=50% of the percentage of blasts to 5% to 25% in the bone marrow aspirate. Here 'N' signifies number of subjects who were evaluable for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 4 years
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| Notes [5] - Population included who achieved the MTD of cytarabine for up to 4 cycles in the Phase 1 portion. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Phase 1 and Phase 2: Overall Survival (OS) | ||||||||
End point description |
The OS is defined as the time from the date of first dose of study drug to date of death from any cause. If the participant is alive or the vital status is unknown, the participant will be censored at the date the participant will be last known to be alive. Population included all enrolled subjects.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From enrollment to death or withdrawal, whichever comes first, for up to 3 years after last participant enrollment
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Phase 1 and Phase 2: Event-Free Survival | ||||||||
End point description |
Event free survival is defined as the time from first dose of study drug to relapse from CR, death, or second malignancy for subjects who achieve CR. Population included all enrolled subjects. -99999 indicates that the data for lower limit of CI was not estimable due to less number of participants with events. 99999 indicates that the data for lower limit of CI was not estimable due to less number of events.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From enrollment to progression/relapse, death, or withdrawal, whichever comes first, for up to 3 years after last subject enrollment
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Phase 1 and Phase 2: Number of Subjects Reporting Treatment-Emergent Adverse Events (TEAEs) | ||||||
End point description |
TEAEs are defined as adverse events with onset or worsening on or after date of first dose of study treatment. An adverse event is any untoward medical event that occurs in a subject administered an investigational product, and it does not necessarily indicate only events with clear causal relationship with the relevant investigational product. The Safety Analysis Set included all enrolled subjects who received at least 1 dose of study drug (DACOGEN).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Approximately 4 years
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| No statistical analyses for this end point | |||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Screening up to end of treatment (approximately 4 years)
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Adverse event reporting additional description |
An adverse event is any untoward medical event that occurs in a subject administered an investigational product, and it does not necessarily indicate only events with clear causal relationship with the relevant investigational product. The Safety Analysis Set included all enrolled subjects who received at least 1 dose of study drug (DACOGEN).
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Dacogen + Cytarabine
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Reporting group description |
Subjects received cytarabine on Days 8 to 12 intravenously following Dacogen 20 milligrams per square meter (mg/m*2/day) on Days 1 to 5 intravenously. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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18 Jun 2014 |
The overall reason for the amendment INT-1 was to facilitate enrollment into the study and provide clarity on some aspects of the protocol. |
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06 Oct 2015 |
The overall reason for the amendment INT-2 was to correct errors noted in the selection criteria and typographical errors. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| The Sponsor terminated the study earlier than planned due to lack of efficacy with 8 evaluable subjects in Phase 2 with no clinically meaningful anti-leukemic activity. | |||
