| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with Multiple Myeloma |
| Pazienti affetti da Mieloma Multiplo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with Multiple Myeloma |
| Pazienti affetti da Mieloma Multiplo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the efficacy of a prolonged treatment with bortezomib twice monthly s.c. in association with dexamethasone, after a salvage treatment containing bortezomib i.v. in relapsed and refractory multiple myeloma patients.
- To assess the safety of prolonged treatment with bortezomib s.c. |
- Determinare l’efficacia del trattamento prolungato con bortezomib somministrato per via sottocutanea due volte al mese, in associazione con desametasone, dopo trattamento di salvataggio contenente bortezomib e.v. in pazienti affetti da mieloma multiplo in recidiva o refrattario.
- Valutare la sicurezza del trattamento prolungato con bortezomib s.c. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| - To assess the prognostic value of risk factors (International Staging System [ISS] stage, FISH, age). |
| - Valutare il valore prognostico dei fattori di rischio (International Staging System [ISS] stage, FISH, età). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient is of a legally consenting age as defined by local regulations.
2. Patient is, in the investigator(s) opinion willing and able to comply with the protocol requirements.
3. Patient has given voluntary written informed consent before performance of any study-related procedure not part of normal medical care, with the understanding that consent may be withdrawn by the patient at any time without prejudice to their future medical care.
4. Female patient is either post-menopausal for 24 consecutive months or surgically sterilised or agree to continuous abstinence from heterosexual sexual contact or willing to use two acceptable method of birth control at the same time (one highly effective method and one additional effective method) (Highly Effective Methods: Intrauterine device -IUD-; Hormonal -birth control pills, injections, implants-; tubal ligation; partner’s vasectomy; Additional Effective Methods: Latex condom; Diaphragm; Cervical Cap) for 4 weeks prior to beginning study drug therapy, during study drug therapy (including dose interruption) and for 4 weeks after discontinuation of therapy.
5. Male patient agrees to use an acceptable method for contraception (i.e., condom or abstinence) during study drug therapy (including dose interruption) and for 4 weeks after discontinuation of bortezomib therapy.
6. Patient was previously diagnosed with multiple myeloma based on standard criteria.
7. Patient is relapsed or refractory after one to three lines of treatment and the last one must be a bortezomib-containing regimen, without evidence of progressive disease.
8. Patient had previously received at least 4 cycles of a salvage treatment containing bortezomib, before enrolment, without evidence of progressive disease.
9. Patient must be enrolled and start therapy within 45 days from the completion of the last salvage cycle containing Bortezomib.
10. Before the salvage treatment with bortezomib-based regimens, patient must have measurable disease, defined as follows:
- Secretory myeloma: any quantifiable serum monoclonal protein value (generally, but not necessarily, greater than 1 g/dL of IgG M-Protein and greater than 0.5 g/dL of IgA M-Protein) and, where applicable, urine light-chain excretion of >200 mg/24 hours;
- Non-secretory myeloma: > 30% plasma cells in the bone marrow and at least one plasmacytoma > 2 cm as determined by clinical examination or applicable radiographs (i.e., MRI or CT scan) or abnormal free light chain ratio
11. Patient has a Karnofsky performance status ≥60%.
12.Patient has not:
- other malignancy within the past 3 years. Exceptions: basal cell or non metastatic squamous;
cell carcinoma of the skin, cervical carcinoma in situ or FIGO Stage 1 carcinoma of the cervix.
- used any investigational drugs within 30 days before randomization.
- uncontrolled or severe cardiovascular disease including myocardial infarction within 6 months of enrolment, New York Heart Association (NYHA) Class III or IV heart failure, uncontrolled angina, clinically significant pericardial disease, or cardiac amyloidosis which prevent the use of study drug.
- uncontrolled diabetes which prevent the use of high-dose Dexamethasone.
- peripheral neuropathy > grade 2 as per NCI-CTC version 4.0 which prevents the use of bortezomib.
- history of allergic reaction attributable to compounds containing boron or mannitol.
- concurrent medical condition or disease (e.g., active systemic infection, pulmonary disease) that is likely to interfere with study procedures or results, or that in the opinion of the investigator would constitute a hazard for participating in this study
13.Patient has a life-expectancy >3 months
14.Patient has the following laboratory values within 14 days before Baseline (day 1 of the Cycle 1, before study drug administration):
Platelet count ≥ 80 x 109/L without transfusion support within 7 days before the test.
Hemoglobin ≥ 8 g/dl (prior RBC transfusion or recombinant human erythropoietin use is allowed)
Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1 x 109/L without the use of growth factors
Corrected serum calcium ≤14 mg/dL (3.5 mmol/L)
Aspartate transaminase (AST): ≤ 2.5 x the upper limit of normal (ULN)
Alanine transaminase (AST): ≤ 2.5 x the ULN
Total bilirubin: ≤ 1.5 x the ULN
Calculated or measured creatinine clearance: ≥20 mL/minute |
Pazienti maggiorenni (come definito dalle norme locali vigenti).
Pazienti che, secondo l'opinione dello sperimentatore(i), siano in grado di adempiere alle richieste del protocollo.
Pazienti in grado di firmare volontariamente il consenso informato prima dell’esecuzione di qualsiasi procedura correlata al protocollo in questione e non compresa nel normale iter diagnostico-terapeutico, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato in qualsiasi momento dal paziente senza pregiudicare le cure mediche future.
Paziente di sesso femminile in menopausa da almeno 24 mesi consecutivi o isterectomizzata o che sia d’accordo all’astinenza dai rapporti sessuali o ad utilizzare due metodi contraccettivi efficaci contemporaneamente (un metodo altamente efficace e un metodo aggiuntivo efficace) (metodo contraccettivo altamente efficace: dispositivo intrauterino; pillola anticoncezionale; iniezioni o impianti anticoncezionali; legatura delle tube; vasectomia del partner; Metodi aggiuntivi efficaci: preservativo; diaframma; cappuccio cervicale) per quattro settimane prima di iniziare il trattamento, durante il trattamento (incluso l'interruzione temporanea del farmaco e per quattro settimane dopo la fine del trattamento;
Paziente di sesso maschile che acconsenta all’utilizzo di metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento (inclusa l'interruzione temporanea della terapia) e per quattro settimane dopo l’interruzione della terapia con Bortezomib.
Paziente con una diagnosi di mieloma multiplo secondo i criteri standard.
Pazienti in recidiva o refrattari dopo una o al massimo tre linee di trattamento, di cui l’ultima contenente bortezomib, che non abbiano avuto progressione di malattia dopo questo ultimo schema di terapia.
Paziente che ha ricevuto almeno 4 cicli di una terapia di salvataggio con bortezomib, prima dell’arruolamento, senza evidenza di progressione di malattia.
I pazienti dovranno essere arruolati e iniziare la terapia entro 45 giorni dall’ultima terapia di salvataggio con Bortezomib.
Paziente con malattia misurabile, definita come segue:
- Mieloma Secernente: qualsiasi componente monoclonale sierica quantificabile (generalmente, ma non necessariamente, maggiore di 1 g/dL in caso di proteina monoclonale di tipo IgG e maggiore di 0.5 g/dL in caso di componente monoclonale di tipo IgA) e, ove applicabile, secrezione di catene leggere nelle urine di >200 mg/24 ore
- Mieloma non-secernente: > 30% di plasmacellule nel midollo osseo e un plasmocitoma almeno > 2 cm identificato tramite esami clinici o radiologici (per esempio, RMN o TAC) o rapporto sbilanciato delle catene leggere libere.
Paziente con Performance status secondo scala di Karnofsky ≥60%.
Paziente che non ha:
- altri tumori diagnosticati nell’arco degli ultimi 3 anni, ad eccezione di basalioma o carcinoma a cellule squamose della pelle non metastatico, carcinoma della cervice in situ o FIGO stadio 1
- utilizzato farmaci sperimentali durante i 30 giorni prima precedenti la randomizzazione
Malattia cardiovascolare severa o non controllata incluso infarto miocardico insorto durante i 6 mesi precedenti l’arruolamento, scompenso cardiaco di classe NHYA (New York Heart Association) III o IV, angina instabile, pericardite, o amiloidosi cardiaca che impedisce l’uso del farmaco in studio
- diabete non controllato che impedisce l’uso di desametasone ad alte dosi
- neuropatia periferica grado > 2 come da versione 4.0 del NCI-CTC che impedisce l’uso di bortezomib.
- storia di reazioni allergiche attribuibili a componenti che contengono boro o mannitolo
- malattia concomitante (es. infezione sistemica attiva, malattia polmonare) che può interferire con le procedure o i risultati dello studio, o che secondo lo sperimentatore possa compromettere la partecipazione allo studio.
Paziente con aspettativa di vita >3 mesi
Paziente con i seguenti valori di laboratorio entro i 14 giorni precedenti l'arruolamento:
Piastrine > 80x 109/L senza supporto trasfusionale per almeno 7 giorni prima dell’esame
Emoglobina > 8 g/dL (precedenti trasfusioni di globuli rossi o utilizzo di eritropoietina umana ricombinante sono permessi)
Neutrofili (ANC) > 1.0 x 109/L senza l’utilizzo di fattori di crescita
Calcio sierico corretto ≤14 mg/dL (3.5 mmol/L)
AST: < 2.5 x limite superiore normale.
ALT: < 2.5 x limite superiore normale.
Bilirubina totale: < 1.5 x limite superiore normale.
Clearance della creatinina: ≥20 mL/minuto. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Any serious medical condition, laboratory abnormality or psychiatric illness that prevented the subject from signing the informed consent form or placed the subjects at unacceptable risk.
2.Pregnant or lactating females
3.Known positive for HIV or active infectious hepatitis type A, B or C
4.Peripheral neuropathy or neuropathic pain grade 2 or higher, as defined by National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI CTC) 4.0
5.Infiltrative pulmonary disease.
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Qualsiasi condizione medica seria, anomalia di valori di laboratorio o malattia psichiatrica che impedisca la firma del modulo di consenso informato da parte del paziente o che esponga i soggetti ad un rischio inaccettabile.
Donne in gravidanza o in allattamento
Nota positività per HIV o infezione attiva da epatite di tipo A, B o C
Neuropatia periferica o dolore neuropatico di grado 2 o superiore, come definito dal National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI CTC) 4.0
Pneumopatia infiltrativa |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| - To determine time to progression (TTP) |
| - Determinare la durata del tempo di progressione (TTP) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
To determine
- Overall survival (OS)
- Progression free survival (PFS)
- Objective overall response rate (ORR)
- Duration of response
- Time to response
- Time to the next anti-myeloma therapy (TTNT)
- TTP measured from the beginning of the salvage treatment
- Role of the type of salvage treatment
- Role of previous treatments
- Incidence of grade 3 and 4 hematological and non-hematological adverse events (AEs)
- Exploratory assessment on prognosis (ISS, age and FISH abnormalities). |
- Determinare la sopravvivenza globale (OS)
- Determinare la sopravvivenza libera da progressione (PFS)
- Determinare il tasso di risposta globale (ORR)
- Determinare la durata della risposta
- Determinare il tempo alla risposta
- Determinare la durata del tempo alla prossima terapia (TTNT)
- Determinare il tempo alla progressione calcolato dall’inizio del trattamento di salvataggio
- Determinare il ruolo del trattamento di salvataggio
- Determinare il ruolo dei precedenti trattamenti
- Determinare l'incidenza degli eventi avversi ematologici e non ematologici di grado 3-4
- Effettuare un'analisi esplorativa dei fattori prognostici (ISS, età e anomalie alla FISH).
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| No trattamento |
| No treatment |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 25 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita ultimo paziente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 13 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 13 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
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