E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Histologically proven CD20+ diffuse large B cell lymphoma (WHO Classification), in patients aged ≥80 years and not previously treated. |
Lymphome diffus à grandes cellules B CD20 + histologiquement prouvé (classification OMS), chez des patients âgés de 80 ans ou plus, et non préalablement traités. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
B lymphoma in patients of 80 years old or more, not previously treated. |
Lymphome B chez des patients de 80 ans ou plus non préalablement traités. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10012818 |
E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphoma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary objective of the study is to compare the efficacy of R2-miniCHOP and R-miniCHOP in patients ≥ 80 years with not previously treated CD20+ diffuse large B-cell lymphoma as measured by the overall survival (OS)
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L’objectif principal de l'étude est de comparer l'efficacité du lénalidomide en association avec une chimiothérapie associant rituximab sous-cutané + miniCHOP (R2-miniCHOP) versus rituximab sous-cutané + miniCHOP (R-miniCHOP), mesurée par la survie globale (OS), chez des patients de 80 ans ou plus présentant un lymphome diffus à grandes cellules B CD20+ (DLBCL). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives are :
- To evaluate the efficacy and the safety of R2-miniCHOP as measured by the PFS (Progression Free Survival), EFS (Event Free Survival), the DoR (duration of response), the DFS (disease free survival), response rate at the end of the treatment, the additional toxicities
- To evaluate the simplified scale prognostic impact (IADL, MNA, G8, CIRS-G)
- To assess the quality of life before and after treatment
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Les objectifs secondaires sont d'évaluer :
- l'efficacité et la tolérance de l’association R2-miniCHOP mesurées par la PFS (survie sans progression), l’EFS (survie sans événement), la DoR (durée de réponse), la DFS (survie sans réapparition de la maladie), le taux de réponse à la fin du traitement, les toxicités additionnelles observées
- l’impact pronostique d’échelles d’évaluation simples (IADL, MNA, G8, CIRS-G)
- la qualité de vie avant et après traitement
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
• Patient with histologically proven CD20+ diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) (WHO classification 2008) including all clinical subtypes (primary mediastinal, intravascular, etc…), with all aaIPI.
May also be included:
- De Novo transformed DLBCL from low grade lymphoma (Follicular, other...) and DLBCL associated with some small cell Infiltration in bone marrow or lymph node
- Or CD20+ B-cell lymphoma, with intermediate features between DLBCL and Burkitt or with intermediate features between DLBCL and classical Hodgkin lymphoma
- Or CD20+ Follicular lymphoma grade 3B
- Or CD20+ Aggressive B-cell lymphoma unclassifiable
• With a CD10 immunostaining performed by the participating center pathologist
• Aged ≥ 80 years old
• Ann Arbor stage II, III or IV
• Patient previously untreated for DLBCL
• ECOG performance status ≤ 2
• With a minimum life expectancy of 3 months
• Negative HIV, HBV and HCV serologies test within 4 weeks before
inclusion (except after hepatitis B vaccination or for patients who are
HBs Ag negative, anti-HBs positive and/or anti-HBc positive but viral
DNA negative)
• Patient able to give his consent and having signed a written Informed consent
• Patient affiliated to social security system, if applicable
• Male patients must practice complete abstinence or agree to use a condom during sexual contact with a pregnant female or a female of childbearing potential while participating in the study, during dose interruptions, and for 3 months following study drug discontinuation, even if they have undergone a successful vasectomy
• All patients must agree to fulfill the global Lenalidomide Pregnancy Prevention Risk Management Plan as applicable according to the randomization arm (experimental arm) |
• Lymphome B diffus à grandes cellules CD20+ (DLBCL) confirmé histologiquement (WHO Classification 2008) incluant tous les sous-types cliniques (primaires du médiastin, intravasculaires, etc…), avec tous les IPI ajustés à l’âge.
Peuvent aussi être inclus :
- Les transformations De Novo de lymphomes indolents (folliculaire, autre…) et les DLBCL associés à une infiltration à petites cellules dans la moelle osseuse ou les ganglions lymphatiques
- Ou formes frontières CD20+ de lymphome B entre lymphome diffus à grandes cellules B et Burkitt, ou entre lymphome diffus à grandes cellules B et lymphome de Hodgkin classique
- Ou lymphome folliculaire 3B, CD20+
- Ou lymphome B CD20+ agressif non classable
• Résultat de l’immunomarquage CD10 disponible, réalisé par le pathologiste du centre participant
• Âge ≥ 80 ans
• Stade Ann Arbor II, III ou IV
• Patient non préalablement traité pour un lymphome B diffus à grandes cellules
• Indice de performance ECOG ≤ 2
• Espérance de vie d’au moins 3 mois
• Sérologies VIH, hépatite B (négativité anti-HBc) et hépatite C
négatives dans les 4 semaines avant l'inclusion (sauf après vaccination)négatives dans les 4 semaines avant l’inclusion (sauf après vaccination)
• Patient en mesure de donner son consentement et ayant signé un formulaire de consentement éclairé
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale, si applicable
• Les hommes (y compris ceux ayant subi une vasectomie) doivent accepter de pratiquer l’abstinence totale ou d’utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels avec une femme enceinte ou une femme susceptible de devenir enceinte, pendant leur participation à l’étude, pendant les interruptions de dose du médicament de l’étude et pendant les 3 mois suivant l’arrêt du médicament de l’étude même s’ils ont subi une vasectomie réussie
• Tous les patients doivent accepter de remplir le plan de prévention global de gestion des risques de la grossesse du lénalidomide selon le bras de randomisation (bras expérimental) |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
• Any other histological type of lymphoma, Burkitt included
• Any history of treated or non-treated small-B cell lymphoma
• Central nervous system or meningeal involvement by lymphoma
• Contra-indication to any drug contained in the chemotherapy regimens ; for anthracycline use, ejection fraction should be > 50%
• Any serious active disease (according to the investigator’s decision)
• History of deep venous thrombosis or arterial thromboembolism events within the past 12 months before inclusion
• Poor renal function (creatinine clearance < 40 ml/min, according to MDRD formula)
• Poor hepatic function (total bilirubin level >30 µmol/l, transaminases >2.5 maximum normal level) unless these abnormalities are related to the lymphoma
• Poor bone marrow reserve as defined by neutrophils <1.5 G/l or platelets <100 G/l, unless related to bone marrow infiltration
• Any history of cancer during the last 5 years with the exception of non-melanoma skin tumors or stage 0 (in situ) cervical carcinoma.
Patients previously diagnosed with prostate cancer are eligible if (1) their disease was T1-T2a, N0, M0, with a Gleason score ≤7, and a prostate specific antigen (PSA) ≤10 ng/mL prior to initial therapy, (2) they had definitive curative therapy (i.e., prostatectomy or radiotherapy) 2 years before Day 1 of Cycle 1, and (3) at a minimum 2 years following therapy they had no clinical evidence of prostate cancer, and their PSA was undetectable if they underwent prostatectomy or <1 ng/mL if they did not undergo prostatectomy
• Treatment with any investigational drug within 30 days before planned first cycle of chemotherapy and during the study
• Prior treatment with anti-CD20 monoclonal antibody or alemtuzumab within 3 months prior to start of therapy
• Prior use of lenalidomide
• Prior ≥ Grade 3 allergic reaction/hypersensitivity to thalidomide
• Prior ≥ Grade 3 rash or any desquamating (blistering) rash while taking thalidomide
• Subjects with ≥ Grade 2 neuropathy
• Adult patient under tutelage
• Female of childbearing potential are excluded. (Note: Females are defined as not of childbearing potential if there is documentation of “natural menopause for at least 24 consecutive months, a hysterectomy or bilateral oophorectomy”) |
• Tout autre type histologique de lymphome, y compris le lymphome de Burkitt
• Tout antécédent de lymphome à petites cellules B traité ou non traité
• Envahissement méningé ou du système nerveux central par le lymphome
• Contre-indication à l’un des produits de chimiothérapie ; pour l’utilisation des anthracyclines, la fraction d’éjection (LVEF) devrait être supérieur à 50%
• Pathologie sérieuse évolutive (sur décision de l’investigateur)
• Antécédents de thrombose veineuse profonde ou d’évènements thromboemboliques artériels dans les 12 mois précédant l’inclusion
• Altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 40 mL/min, selon la formule MDRD)
• Altération de la fonction hépatique (bilirubine totale >30 µmol/l, transaminases >2,5 valeurs normales) sauf si ces anomalies sont liées au lymphome
• Réserves médullaires faibles définies par des polynucléaires neutrophiles sanguins < 1,5 G/L ou des plaquettes < 100 G/l, sauf si lié à une infiltration de la moelle
• Tout antécédent de cancer au cours des 5 dernières années, à l’exception des tumeurs de la peau non mélanomateuse et du carcinome cervical de stade 0 (in situ)
Les patients préalablement diagnostiqués avec un cancer de la prostate sont éligibles si (1) leur maladie était T1-T2a, N0, M0, avec un score de Gleason ≤7, et antigène spécifique de la prostate (PSA) ≤10 ng/mL avant le début du traitement, (2) ils ont eu un traitement curatif (i.e. prostatectomie ou radiothérapie) 2 ans avant le Jour 1 du Cycle 1, et (3) un minimum de 2 ans après le traitement sans signe de récidive clinique du cancer de la prostate, et leur PSA doit être indétectable s’ils ont subi une prostatectomie ou <1 ng/mL s’ils n’ont pas eu de prostatectomie.
• Le traitement avec un médicament expérimental dans les 30 jours avant le premier cycle de chimiothérapie prévu et lors de l'étude
• Traitement par un anticorps monoclonal anti-CD20 ou alemtuzumab dans les 3 mois précédant le début du traitement de l’essai
• Traitement antérieur par du lénalidomide.
• Antécédent de réaction allergique ou d’hypersensibilité de Grade ≥ 3 au thalidomide
• Antécédent d’éruption cutanée de Grade ≥ 3 ou tout autre éruption cutanée desquamante (cloques) lors de la prise de thalidomide
• Neuropathie ≥ Grade 2
• Patient adulte sous tutelle
• Femme en âge de procréer (Note: Les femmes sont définies comme n’étant pas en âge de procréer en cas de "ménopause naturelle pendant au moins 24 mois consécutifs, hystérectomie ou ovariectomie bilatérale" documentée) |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is the overall survival (OS).
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Le critère principal est la survie globale (OS). |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Overall survival will be measured from the date of randomization to the date of death from any cause. Alive patients will be censored at their last contact. |
La survie globale est mesurée à partir de la date de randomisation jusqu'à la date de décès toute cause. Les pateitns en vie seront censurés de l'analyse à la date de leur dernier contact. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Progression-Free Survival (PFS)
- Event-Free Survival (EFS)
- Duration of Response (DoR)
- Disease-Free Survival (DFS)
- Overall Survival (OS) according to GCB/non-GCB phenotype
- Response Rate at the end of the treatment (after end of the 6th cycle of treatment or at premature withdrawal) will be assessed using disease response evaluation at end of treatment, according to Cheson 1999
- Simplified geriatric scale, based on four geriatric tools that will be performed before any chemotherapy administration (IADL, MNA, G8, and CIRS-G scales) will be analyzed in order to have a picture of the population at baseline, to evaluate the prognosis impact in OS and PFS of each scale and to evaluate the toxicity predictive power of these scales
- Health related Quality of Life (HRQoL) will be assessed by the QLQ-C30 and the QLQ-ELD14 at randomization and at end of treatment. The improvement or not of the QoL will therefore be assessed |
- PFS (survie sans progression)
- EFS (survie sans événement)
- DoR (durée de réponse)
- DFS (survie sans réapparition de la maladie),
- OS (survie globale) selon le phénotype GCB/non-GCB
- Taux de réponse à la fin du traitement (après la fin du 6e cycle de traitement ou lors d'une sortie d'étude prématurée) évalué à l'aide de l'évaluation de la réponse à la fin du traitement, selon Cheson 1999
- Échelle gériatrique simplifiée, basée sur quatre outils gériatriques qui seront effectués avant toute administration de la chimiothérapie (échelles IADL, MNA, du G8, et CIRS-G) sera analysée afin d'avoir une image de la population avant traitement (baseline), pour évaluer l'impact pronostic de chaque échelle sur l'OS et la PFS et pour évaluer le pouvoir prédictif de ces échelles sur la toxicité
- Echelle de qualité de vie liée à la santé évaluée par le QLQ-C30 et QLQ-ELD14 lors de la randomisation et à la fin du traitement. L'amélioration ou non de la qualité de vie seront donc évalués (avant et après traitement) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
PFS : time from randomization to the first observation of documented disease progression/relapse or death due to any cause.
EFS : measured from the date of randomization to the date of first documented disease progression/relapse (Cheson 1999), initiation of new anti-lymphoma therapy or death from any cause.
DoR : measured from the time of attainment of CR/CRu or PR to the date of first documented disease progression/relapse or death from any cause.
DFS : measured from the date of attainment of CR/CRu (at the end of treatment or at withdrawal evaluation) to the date of first observation of documented disease progression or death due to any cause.
Four geriatric tools : before any chemotherapy administration.
HRQoL assessed at randomization and at end of treatment. |
PFS: temps entre randomisation et première observation de la progression de la maladie documentée/rechute ou décès toute cause
EFS: de la date de randomisation jusqu'à la date de première progression de la maladie/rechute documentée (Cheson 1999), de l'initiation d'un nouveau traitement anti-lymphome ou décès toute cause
DoR: à partir de l'atteinte des CR/CRu ou PR à la date de la première progression de la maladie/rechute documentée ou décès toute cause
DFS: mesurée à partir de la date d'atteinte des CR/Cru (fin du traitement ou évaluation de sortie d'étude) à la date de la première observation de progression de la maladie documentée ou décès toute cause
Quatre outils gériatriques: avant toute administration de la chimiothérapie
Qualité de vie à randomisation et en fin detraitement |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 100 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of the study is defined as the last patient's last visit and will occur approximately 4.5 years at the latest after the first patient is randomized. |
La date de fin d'étude est définie par la dernière visite du dernier patient et sera approximativement 4,5 ans au plus tard après le premier patient randomisé dans l’étude. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |