| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic colorectal cancer after 1 previous line of treatment |
| Cáncer metastásico colorectal después de un tratamiento previo en primera línea |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic colorectal cancer |
| Cáncer metastásico colorectal |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052362 |
| E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Overall survival (OS) |
| Supervivencia Global (SG) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Tumor assessment
- Overall Progression Free Survival (PFS)
- PFS rate every 8 weeks
- Overall Time To Progression (TTP)
- TTP rate every 8 weeks
- Best response rate, Objective response rate (CR + PR) and Disease control rate (CR + PR + SD) every 8 weeks
? Quality of life assessment at week every 8 weeks
- ECOG Performance Status
- Quality of Life according to the EORTC QLQ-C30
- Analgesic intake
- Pain improvement (VAS)
? Pharmacogenomic assessment (Relationship between genomic data and overall survival)
? Safety profile using the NCI CTCAE v4.02 classification |
? Tasa de supervivencia cada 6 meses
? Evaluación del tumor
- Supervivencia global libre de progresión (SLP)
- Tasa de SLP cada 8 semanas
- Tiempo total hasta la progresión (TP)
- Tasa de TP cada 8 semanas
- Tasa de mejor respuesta, tasa de respuesta objetiva (RC + RP) y tasa de control de la enfermedad (RC + RP + EE) cada 8 semanas
? Evaluación de la calidad de vida cada 8 semanas
- Estado funcional ECOG.
- Calidad de vida según el cuestionario EORTC QLQ-C30
- Uso de analgésicos
- Mejoría del dolor (VAS)
? Evaluación farmacogenética (relación entre los datos genéticos y la supervivencia global)
? Perfil de seguridad según la clasificación NCI CTCAE v4.02. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Pharmacogenetic sub-study |
| Estudio farmacogenético |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient with non-resectable metastatic colorectal cancer with histological or cytological documentation of adenocarcinoma of the colon or rectum
2. Metastatic disease not amenable to surgical resection with curative intent
3. Patient in second line treatment after progression according to RECIST criteria following administration of a standard chemotherapy regimen for treatment of metastatic disease
4. Patient with measurable lesions according to RECIST criteria (version 1.1) with spiral CT scan and defined as ?10 mm in longest diameter and 2X the slice thickness for extra nodal lesions and/or >15 mm in short axis diameter for nodal lesions
5. Patient eligible for a standard second line therapy with FOLFIRI
6. Patient with ECOG ? 2
7. Patient with adequate organ function
? Absolute neutrophils count (ANC) ? 1.5 x 109/L
? Haemoglobin ? 10 g/dl
? Platelets (PLT) ? 75 x 109/L
? AST/ALT ? 3 x ULN (? 5 x ULN in case of liver metastases)
? GammaGT ? 2.5 x ULN (? 5 x ULN in case of liver metastases)
? Bilirubin ? 1.5 x ULN
? Normal Creatinine or if abnormal creatinine, creatinine clearance ? 50 mL/min (Cockcroft and Gault formula)
? Albumin > 1 x LLN
? Proteinuria < 30 mg/dL (1+) on the dipstick. If proteinuria is ? 1+ on the dipstick, 24 hours proteinuria must be < 1.5g/24 hours
8. Patient with life expectancy > 3 months
9. Female or male patient ? 18
10. Patient weight >40 kg and BMI > 18
11. Man and woman of childbearing potential, who agree to use two methods (one for the patient and one for the partner) of medically acceptable forms of contraception during the study and for 3 months after the last treatment intake
12. Female patient of childbearing potential must have a negative pregnancy test at screening and baseline
13. Patient able and willing to comply with study procedures as per protocol
14. Patient able to understand, sign, and date the written informed consent form at the screening visit prior to any protocol-specific procedures are performed. If the patient is deemed by the treating physician to be cognitively impaired or questionably impaired in such a way that the ability of the patient to give informed consent is questionable, the designated legal guardian must sign the informed consent.
15. Patient able to understand the patient card and to follow the patient card procedures in case of signs or symptoms of severe neutropenia or severe cutaneous toxicity during the first 2 months of treatment. |
1. Pacientes con cáncer colorrectal metastásico no resecable, con confirmación histológica o citológica de adenocarcinoma de colon o recto.
2. Enfermedad metastásica no susceptible para resección quirúrgica con intención curativa.
3. Pacientes en tratamiento de segunda línea tras la progresión, definida según los criterios RECIST, y después de la administración de una quimioterapia estándar para el tratamiento de la enfermedad metastásica.
4. Pacientes con lesiones medibles según los criterios RECIST (versión 1.1) con TAC en espiral y definidas como el diámetro más largo ?10 mm y 2 veces el grosor del corte de las lesiones extraganglionares y/o >15 mm de diámetro menor las lesiones ganglionares.
5. Pacientes elegibles para recibir tratamiento estándar de segunda línea con FOLFIRI.
6. Pacientes con ECOG ? 2
7. Pacientes con una actividad orgánica adecuada:
? Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1,5 x 109/L,
? Hemoglobina ? 10 g/dl
? Plaquetas (Plaq.) ? 75 x 109/L
? AST/ALT ? 3 x LSN (? 5 x LSN en caso de metástasis hepática)
? Gamma GT ? 2,5 x LSN (? 5 x LSN en caso de metástasis hepática)
? Bilirrubina ? 1,5 x LSN
? Creatinina normal o, en caso de creatinina anormal, aclaramiento de creatinina ? 50 mL/min (fórmula de Cockcroft y Gault)
? Albúmina > 1 x LIN
? Proteinuria < 30 mg/dL (1+) en tira reactiva de orina. Si la proteinuria es ? 1 + en tira reactiva de orina, la proteinuria de 24 horas debe ser < 1,5 g/24 horas
8. Pacientes con una esperanza de vida > 3 meses
9. Pacientes, hombres o mujeres, ? 18 años
10. Pacientes con un peso > 40 kg y un IMC > 18
11. Pacientes, hombres y mujeres, que estén en edad fértil deben de estar de acuerdo en utilizar dos métodos anticonceptivos (uno para el paciente y el otro para la pareja) aceptados clínicamente durante el estudio y en los 3 meses posteriores a la última toma del tratamiento.
12. Las mujeres en edad fértil deben presentar una prueba de embarazo negativa en la visita de selección y en la visita basal.
13. Pacientes capaces y dispuestos a seguir los procedimientos del estudio según el protocolo
14. Pacientes capaces de entender, firmar y fechar el impreso de consentimiento informado en la visita de selección antes de que se lleve a cabo cualquier procedimiento específico del protocolo. Si el médico responsable considera que el paciente tiene un déficit cognitivo o dudoso que puedan cuestionar la capacidad del paciente para dar su consentimiento, deberá ser el tutor legal del paciente quien firme el consentimiento informado.
15. Pacientes capaces de entender la tarjeta del paciente y de seguir los procedimientos allí indicados en caso de observar signos o síntomas de neutropenia grave o toxicidad cutánea grave, durante los primeros 2 meses de tratamiento |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. 1. Patient intolerant to one of these treatments: irinotecan, 5-fluorouracil (5-FU), folinic acid
2. More than 1 prior chemotherapy regimens for metastatic colorectal cancer.
3. Pregnant, intent to be pregnant, or nursing female patient
4. Patient with any chronic inflammatory bowel disease
5. Patient treated for a cancer other than colorectal cancer within five years before enrollment, with the exception of basal cell carcinoma or cervical cancer in situ
6. Patient required to receive other therapy than FOLFIRI for second line metastatic colorectal cancer
7. Patient with an hepatic involvement > 50%
8. Patient with active central nervous system (CNS) metastasis or history of CNS metastases
9. Patient with an active infection (Human immunodeficiency virus infection and/or hepatitis B or C infection ?)
10. Patient presenting with cardiac disorders defined by at least one of the following conditions:
? Patient with recent cardiac history (within 6 months) of:
- Acute coronary syndrome
- Acute heart failure (class III or IV of the NYHA classification)
- Significant ventricular arrhythmia (persistent ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, resuscitated sudden death)
? Patient with cardiac failure class III or IV of the NYHA classification
? Patient with severe conduction disorders which are not prevented by permanent pacing (atrio-ventricular block 2 and 3, sino-atrial block)
? Syncope without known aetiology within 3 months
? Uncontrolled severe hypertension, according to the judgement of the investigator, or symptomatic hypertension
11. Patient with a history of poor compliance or of drug/alcohol abuse, or excessive alcohol beverage consumption, or current or past psychiatric disease that might interfere with the ability to comply with the study protocol or give informed consent
WASH OUT
12. Any previous treatment with an investigational agent or chemotherapy or biological agent will require a wash-out period of four weeks prior to baseline. |
1. Pacientes con intolerancia a uno de los siguientes tratamientos: irinotecán, 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico.
2. Más de 1 tratamiento previo con quimioterapia para el cáncer colorrectal metastásico
3. Mujeres embarazadas, que quieran quedarse embarazadas o lactantes
4. Pacientes con una enfermedad intestinal inflamatoria crónica
5. Pacientes tratados de un cáncer que no sea colorrectal durante los 5 años anteriores al reclutamiento, a excepción de carcinoma basocelular o cáncer de cuello uterino in situ.
6. Pacientes que tengan que recibir otro tratamiento distinto a FOLFIRI como tratamiento de segunda línea para el cáncer colorrectal metastásico
7. Pacientes con una afectación hepática > 50%
8. Pacientes con metástasis activa en el sistema nervioso central (SNC) o con antecedentes de metástasis en el SNC
9. Pacientes con una infección activa (virus de inmunodeficiencia humana y/o hepatitis B o C?)
10. Pacientes con cardiopatías definidas por, al menos, uno de los siguientes trastornos:
? Pacientes con antecedentes cardíacos recientes (en los 6 meses previos) de:
- Síndrome coronario agudo,
- Insuficiencia cardíaca aguda (clase III o IV según la clasificación de la NYHA),
- Arritmia ventricular significativa (taquicardia ventricular persistente, fibrilación ventricular, muerte súbita reanimada).
? Pacientes con insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la clasificación de la NYHA
? Pacientes con trastornos graves de la conducción cardíaca no evitables mediante electroestimulación cardíaca permanente (bloqueo auriculoventricular 2 y 3, bloqueo sinoauricular)
? Síncope de etiología desconocida en los 3 meses previos
? Hipertensión grave no controlada, a juicio del investigador, o hipertensión sintomática
11. Pacientes con antecedentes de falta de cumplimiento terapéutico o drogadicción/alcoholismo, o consumo excesivo de bebidas alcohólicas o enfermedades psiquiátricas presentes o pasadas que pudieran interferir en la capacidad para cumplir el protocolo del estudio o para dar su consentimiento informado.
PERIODO DE LAVADO FARMACOLÓGICO
12. Cualquier tratamiento previo con un fármaco en fase de investigación o quimioterapia o un fármaco biológico deberá tener un periodo de lavado farmacológico de 4 semanas antes de la visita basal. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| ? Overall Survival (OS) is defined as the time from the randomization to the date of documented death |
| ? La supervivencia global (SG) se define como el tiempo desde la fecha de la randomización hasta la fecha del fallecimiento documentado. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Date of documented death |
| La fecha del fallecimiento documentado |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
? Survival rate is defined as the rate of patients alive at each time point
? Overall Progression Free Survival (PFS) is defined as the delay between the date of randomization to the date of documented progression or any cause of death during the study. Progression will be assessed by CT scan according to RECIST criteria version 1.1 as defined in table 5.
? PFS rate is defined as the rate of patients without progression or death at each time point
? Overall Time To Progression (TTP) is defined as the time from the date of randomization to the date of documented progression defined according to RECIST criteria version 1.1
? TTP rate is defined as the rate of patients without documented progression at each time point
? Best Response is defined as the best response (CR or PR or SD or PD) defined according to to RECIST criteria version 1.1 recorded from the start of the treatment until end of study.
? Best Response rate is defined as the number of patients achieving the Best Response divided by the total number of patients in the population of analysis.
? Objective response rate (CR + PR) is defined as the number of patients with documented partial response or complete response defined according to RECIST, divided by the number of randomized patients
? Disease control rate (CR + PR + SD) is defined as the number of patients with documented partial response, complete response or stable disease defined according to RECIST criteria version 1.1, divided by the number of patients randomized at each time point. |
? La tasa de supervivencia se define como el porcentaje de pacientes vivos en cada punto temporal.
? La supervivencia global libre de progresión (SLP) se define como el tiempo entre la fecha de randomización hasta la fecha de progresión documentada o muerte por cualquier causa durante el estudio. La progresión se valorará mediante TAC de acuerdo con la versión 1.1 de los criterios RECIST tal como se definen en la tabla 5.
? La tasa de SLP se define como la tasa de pacientes sin progresión ni muerte en cada punto temporal.
? El tiempo global hasta la progresión (TP) se define como el periodo de tiempo desde la fecha de randomización hasta la fecha de la progresión documentada definida según la versión 1.1 de los criterios RECIST.
? La tasa de TP se define como el índice de pacientes sin progresión documentada en cada punto temporal.
? La mejor respuesta se define como la mejor respuesta durante el estudio (RC o RP o EE o PE) definida según la versión 1.1 de los criterios RECIST y registrada desde el inicio del tratamiento hasta el final del estudio.
? La tasa de mejor respuesta se define como el número de pacientes que presentan la mejor respuesta dividido por el número total de pacientes de la población de análisis.
? La tasa de respuesta objetiva (RC + RP) se calcula como el número de pacientes con respuesta parcial o completa documentadas, definida según los criterios RECIST y dividido por el número de pacientes randomizado.
? La tasa de control de la enfermedad (RC + RP + EE) se calcula con el número de pacientes con respuesta parcial, respuesta completa o enfermedad estable documentadas según la versión 1.1 de los criterios RECIST, dividido por el número de pacientes randomizados en cada punto temporal. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 8 weeks |
| Cada 8 semanas |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Yes |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Austria |
| Canada |
| China |
| Cyprus |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hong Kong |
| Hungary |
| India |
| Italy |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Mexico |
| Morocco |
| Myanmar |
| Peru |
| Philippines |
| Romania |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Singapore |
| Slovakia |
| South Africa |
| Spain |
| Taiwan |
| Tunisia |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| patient treated until disease progression limitoing toxicity or consnet withdrawal. Follow-up performed until patient's death |
| Duración del tratamiento: hasta progresión de enfermedad (o cambio a la siguiente línea de tratamiento), muerte, toxicidad limitante o retirada del consentimiento informado. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
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