| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced/metastatic epithelial ovarian cancer in second line being refractory to first line platinum treatment or in third line |
| Tratamiento de segunda línea de pacientes con cáncer epitelial de ovario avanzado/metastásico refractario al tratamiento de primera línea con platino o como tratamiento de tercera línea. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced or metastatic ovarian cancer |
| Cancer de ovario avanzado/metastásico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10033158 |
| E.1.2 | Term | Ovarian epithelial cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The objective is to evaluate the efficacy and safety of masitinib in combination with gemcitabine versus gemcitabine alone in advanced / metastatic epithelial ovarian cancer patients in second line being refractory to first line platinum treatment or in third line.
? Overall survival (OS) |
El objetivo es evaluar la eficacia y seguridad de masitinib en combinación con gemcitabina frente a gemcitabina sola para el tratamiento de segunda línea de pacientes con cáncer epitelial de ovario avanzado/metastásico refractario al tratamiento de primera línea con platino o como tratamiento de tercera línea.
? Supervivencia global (SG). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? Survival rate every 6 months
? Progression Free Survival (PFS)
? PFS rate week every 8 weeks
? Time To Progression (TTP)
? TTP rate every 8 weeks
? Best response rate during the study,
? Disease control rate (CR + PR + SD)
? Tumor biomarkers levels (CA 125)
? Quality of Life every 8 weeks
- according to the EORTC QLQ-C30 questionnaire
- ECOG Performance Status
- Analgesic intake
- Pain improvement (VAS)
? Pharmacogenomic assessment of selected genes
? Safety profile using the NCI-CTCAE v4.02 classification |
? Índice de supervivencia a 6 meses
? Supervivencia libre de progresión (SLP)
? Índice semanal de SLP cada 8 semanas
? Tiempo hasta la progresión (TP)
? Índice de TP cada 8 semanas
? Índice de mejor respuesta durante el estudio
? Índice de control de la enfermedad (RC + RP + EE)
? Niveles de biomarcadores tumorales (CA 125)
? Calidad de vida cada 8 semanas
- Según el cuestionario EORTC QLQ-C30
- Estado funcional ECOG
- Uso de analgésicos
- Mejoría del dolor (VAS)
? Evaluación farmacogenómica de genes seleccionados
? Perfil de seguridad según la clasificación NCI-CTCAE v4.02. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
To be eligible the patient must fulfill the following inclusion criteria:
1. Female patient, with histologically or cytologically confirmed advanced / metastatic epithelial ovarian cancer either :
a. refractory to first line platinum treatment (defined as progressive disease while receiving or persistent disease after platinum-based therapy, according to GOG), or
b. candidate to third line treatment.
2. Patient has recovered of all acute toxic side effects of prior therapy or surgical procedures to grade ? 1 National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTCAE v4.02), except for the laboratory values
3. Patient has at least one target lesion that can be measured in one dimension, according to the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)
4. ECOG Performance status ? 2
5. Patient with adequate organ function
a. Absolute neutrophils count (ANC) ? 1.5 x 109/L
b. Haemoglobin ? 10 g/dl
c. Platelets (PLT) ? 75 x 109/L
d. AST/ALT ? 3 x ULN (? 5 x ULN in case of liver metastases)
e. Gamma GT ? 2.5 x ULN (? 5 x ULN in case of liver metastases)
f. Bilirubin ? 1.5x ULN (? 3xULN in case of liver metastases)
g. Normal Creatinine or if abnormal creatinine, creatinine clearance ? 50 mL/min (Cockcroft and Gault formula)
h. Albumin > 1 x LLN
i. Proteinuria < 30 mg/dL (1+) on the dipstick. If proteinuria is ? 1+ on the dipstick, 24 hours proteinuria must be < 1.5g/24 hours
6. Patient with life expectancy > 3 months
7. Patient weight > 40 kg and BMI > 18
8. Female patient ? 18 years
9. Patient with nutritional risk index (NRI) ? 83.5, i.e. with no or moderate malnutrition; NRI is calculated as follows: NRI = 1.519 x serum albumin level + 0.417 x (current weight / basic weight) x 100
10. Female patient of childbearing potential (entering the study after a menstrual period and who have a negative pregnancy test), who agrees to use two methods (one for the patient and one for the partner) of medically acceptable forms of contraception during the study and for 3 months after the last treatment intake.
11. Patient able and willing to comply with study visits and procedures as per protocol
12. Patient is able to understand, sign, and date the written informed consent form at the screening visit prior to any protocol-specific procedures performed. If the patient is deemed by the treating physician to be cognitively impaired or questionably impaired in such a way that the ability of the patient to give informed consent is questionable, the designated legal guardian must sign the informed consent
13. Patient able to understand the patient card and to follow the patient card procedures in case of signs or symptoms of severe neutropenia or severe cutaneous toxicity during the first 2 months of treatment |
Para ser consideradas elegibles, las pacientes deben reunir los siguientes criterios de inclusión:
1. Mujeres, con confirmación histológica o citológica de cáncer epitelial de ovario avanzado/metastásico, ya sea:
a. refractario al tratamiento de primera línea con platino (definido como progresión de la enfermedad mientras recibe tratamiento con platino o que el cáncer continúa creciendo tras el tratamiento con platino, según GOG) o
b. candidata a una tercera línea de tratamiento.
2. Pacientes recuperadas de todos los efectos secundarios tóxicos agudos del tratamiento anterior o intervenciones quirúrgicas hasta el grado ? 1 de los NCI-CTCAE v4.02 (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria), salvo los valores analíticos.
3. Pacientes con al menos una lesión diana que puede medirse en una dimensión, según el RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).
4. Estado funcional ECOG ? 2
5. Pacientes con una actividad orgánica adecuada:
a. recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1,5 x 109/l,
b. hemoglobina ? 10 g/dl
c. plaquetas (Plaq.) ? 75 x 109/l
d. AST/ALT ? 3 x LSN (? 5 x LSN en caso de metástasis hepática)
e. gamma GT ? 2,5 x LSN (? 5 x LSN en caso de metástasis hepática)
f. bilirrubina ? 1,5 x LSN (? 3 x LSN en caso de metástasis hepática)
g. creatinina normal o, en caso de creatinina anómala, aclaramiento de creatinina ? 50 ml/min (fórmula de Cockcroft y Gault)
h. albúmina > 1 x LIN
i. proteinuria < 30 mg/dl (1+) en tira reactiva. Si la proteinuria es ? 1 + en tira reactiva, la proteinuria de 24 horas debe ser < 1,5 g/24 horas
6. Pacientes con una esperanza de vida > 3 meses
7. Paciente con un peso > 40 kg y un IMC > 18
8. Pacientes mujeres ? 18 años
9. Pacientes con un índice de riesgo nutricional (IRN) ? 83,5, es decir, sin malnutrición o con malnutrición moderada. El IRN se calcula de la siguiente manera: IRN = 1,519 x nivel sérico de albúmina + 0,417 x (peso actual / peso básico) x 100.
10. Las pacientes mujeres en edad de procrear (que participen en el estudio una vez pasado el periodo menstrual y con una prueba de embarazo negativa) deben acceder a utilizar dos métodos anticonceptivos aceptados médicamente (uno para la paciente y el otro para la pareja) durante el estudio y en los tres meses posteriores a la última toma del tratamiento.
11. Pacientes capaces y dispuestas a seguir las visitas del estudio y los procedimientos según el protocolo.
12. Pacientes capaces de entender, firmar y fechar el impreso de consentimiento informado en la visita de selección antes de que se lleve a cabo cualquier procedimiento específico del protocolo. Si el médico responsable considera que la paciente tiene un déficit cognitivo o dudoso que puedan cuestionar la capacidad de la paciente para dar su consentimiento, deberá ser el tutor legal de la paciente quien firme el consentimiento informado.
13. Pacientes capaces de entender la tarjeta del paciente y dispuestas a seguir los procedimientos allí indicados en caso de observar signos o síntomas de neutropenia grave o toxicidad cutánea grave, durante los primeros 2 meses de tratamiento. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
A patient must not be enrolled if she fulfils one of the following exclusion criteria:
1. Patient intolerant to gemcitabine
2. Patient who has not recovered from any significant treatment toxicities prior to baseline (?Grade 2)
3. Patient presenting with cardiac disorders defined by at least one of the following conditions:
a) Patient with recent cardiac history (within 6 months) of:
- Acute coronary syndrome
- Acute heart failure (class III or IV of the NYHA classification)
- Significant ventricular arrhythmia (persistent ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, resuscitated sudden death)
b) Patient with cardiac failure class III or IV of the NYHA classification
c) Patient with severe conduction disorders which are not prevented by permanent pacing (atrio-ventricular block 2 and 3, sino-atrial block)
d) Syncope without known aetiology within 3 months
e) Uncontrolled severe hypertension, according to the judgment of the investigator, or symptomatic hypertension
4. Pregnant or nursing female patient
5. Patient with active central nervous system (CNS) metastasis or with history of CNS metastasis
6. Patient treated for a cancer other than epithelial ovarian cancer within 5 years before enrolment, with the exception of basal cell carcinoma or cervical cancer in situ
7. Patient with history of poor compliance or history of drug/alcohol abuse, or excessive alcohol beverage consumption that would interfere with the ability to comply with the study protocol, or current or past psychiatric disease that might interfere with the ability to comply with the study protocol or give informed consent |
Una paciente no debe incluirse si cumple cualquiera de los siguientes criterios de exclusión:
1. Pacientes con intolerancia a la gemcitabina
2. Pacientes no recuperadas de cualquier toxicidad significativa fruto de tratamientos previos a la visita basal (? grado 2)
3. Pacientes con cardiopatías definidas por, al menos, uno de los siguientes trastornos:
a) Pacientes con antecedentes cardíacos recientes (en los 6 meses previos) de:
- síndrome coronario agudo,
- insuficiencia cardíaca aguda (clase III o IV según la clasificación de la NYHA),
- arritmia ventricular significativa (taquicardia ventricular persistente, fibrilación ventricular, muerte súbita reanimada).
b) Pacientes con insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la clasificación de la NYHA
c) Pacientes con trastornos graves de la conducción cardíaca no evitables mediante electroestimulación cardíaca permanente (bloqueo auriculoventricular 2 y 3, bloqueo sinoauricular)
d) Síncope de etiología desconocida en los 3 meses previos
e) Hipertensión grave no controlada, a juicio del investigador, o hipertensión sintomática.
4. Pacientes embarazadas o en periodo de lactancia.
5. Pacientes con metástasis activa en el sistema nervioso central o con antecedentes de metástasis en el SNC.
6. Pacientes tratadas de un cáncer que no sea cáncer epitelial de ovario durante los 5 años anteriores al reclutamiento, a excepción de carcinoma basocelular o cáncer de cuello uterino localizado.
7. Pacientes con antecedentes de falta de cumplimiento terapéutico o drogadicción/alcoholismo, o consumo excesivo de bebidas alcohólicas o enfermedades psiquiátricas presentes o pasadas que pudieran interferir en la capacidad para cumplir el protocolo del estudio o para dar su consentimiento informado. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall Survival (OS) is defined as the time from the randomization to the date of documented death death due to any cause. |
| La supervivencia global (SG) se define como el tiempo desde la fecha de la randomización hasta la fecha del fallecimiento documentado por cualquier causa. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Date of documented death |
| fecha del fallecimiento documentado |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
? Survival rate is defined as the proportion of patients alive at each time point
? Overall Progression Free Survival (PFS) is defined as the time from the randomization to the date of documented progression or any cause of death during the study.
Progression will be assessed by CT scan according to RECIST criteria version 1.1 as defined in Table 5.
? PFS rate is defined as the proportion of patients without progression or death at each time point
? Overall Time To Progression (TTP) is defined as the time from the randomization to the date of documented progression defined according to RECIST criteria version 1.1
? TTP rate is defined as the proportion of patients without progression at each time point
? Best response is defined as best response across all time points during treatment period.
? Disease control rate (CRR ) is calculated as the number of patients with documented partial response, complete response or stable disease (CR + PR + SD) defined according to RECIST criteria version 1.1, divided by the number of patients allocated at each time point. |
? Índice de supervivencia definido como el porcentaje de pacientes vivas en cada punto temporal.
? La supervivencia global libre de progresión (SLP) se define como el tiempo desde la fecha de randomización hasta la fecha de progresión documentada o muerte por cualquier causa durante el estudio.
La progresión se valorará mediante TC de acuerdo con la versión 1.1 de los criterios RECIST tal como se definen en la tabla 5.
? El índice de SLP se define como el índice de pacientes sin progresión ni muerte en cada punto temporal.
? El tiempo global hasta la progresión (TP) se define como el periodo de tiempo desde la fecha de randomización hasta la fecha de la progresión documentada definida según la versión 1.1 de los criterios RECIST.
? El índice de TP se define como el índice de pacientes sin progresión ni muerte en cada punto temporal.
? La mejor respuesta se define como la mejor respuesta del conjunto de todos los puntos temporales del periodo de tratamiento.
? El índice de control de la enfermedad (ICE) se calcula con el número de pacientes con respuesta parcial, respuesta completa o enfermedad estable (RP + RC + EE) documentadas según la versión 1.1 de los criterios RECIST, dividido por el número de pacientes asignadas en cada punto temporal. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 8 weeks |
| Cada 8 semanas |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Austria |
| Belgium |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| patient treated until disease progression limiting toxicity or consent withdrawal. Follow-up performed until patient's death |
| paciente tratado hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad limitante de la retirada consentimiento. Seguimiento realizado hasta la muerte del paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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