| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced/metastatic epithelial ovarian cancer in second line being refractory to first line platinum treatment or in third line |
| Cancer de l’ovaire épithélial métastatique/avancé en 2ème ligne de traitement réfractaire à une première ligne de traitement avec sels de platine ou en 3ème ligne de traitement |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced or metastatic ovarian cancer |
| Cancer de l'ovaire avancé ou métastatique |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10033158 |
| E.1.2 | Term | Ovarian epithelial cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Overall survival (OS) |
| Survie globale (SG) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Survival rate every 6 months
• Progression Free Survival (PFS)
• PFS rate week every 8 weeks
• Time To Progression (TTP)
• TTP rate every 8 weeks
• Best response rate during the study,
• Disease control rate (CR + PR + SD)
• Tumor biomarkers levels (CA 125)
• Quality of Life every 8 weeks
- according to the EORTC QLQ-C30 questionnaire
- ECOG Performance Status
- Analgesic intake
- Pain improvement (VAS)
• Pharmacogenomic assessment of selected genes
• Safety profile using the NCI-CTCAE v4.02 classification |
• Taux de survie chaque 6 mois
• Survie sans progression
• Taux de survie sans progression chaque 8 semaines
• Délai jusqu’à la progression
• Taux de délai sans progression chaque 8 semaines
• Taux de meilleure réponse pendant l’étude
• Taux de contrôle de la maladie (Réponse Complète + Réponse Partielle + Stabilité)
• Taux du marqueur tumoral (CA 125)
• Qualité de vie toutes les 8 semaines :
- Selon le questionnaire EORTC QLQ-C30
- Statut de performance ECOG
- Prise d’analgésiques
- Douleur (Echelle visuelle)
• Pharmacogénomie
• Profil de tolérance selon la classification NCI-CTCAE v4.02 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Female patient, with histologically or cytologically confirmed advanced / metastatic epithelial ovarian cancer either :
a. refractory to first line platinum treatment (i.e. progression or stable disease within a 6 months first line platinum treatment period), or
b. candidate to third line treatment.
2. Patient has recovered of all acute toxic side effects of prior therapy or surgical procedures to grade ≤ 1 National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTCAE v4.02), except for the laboratory values
3. Patient has at least one target lesion that can be measured in one dimension, according to the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)
4. ECOG Performance status ≤ 2
5. Patient with adequate organ function
a. Absolute neutrophils count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
b. Haemoglobin ≥ 10 g/dl
c. Platelets (PLT) ≥ 75 x 109/L
d. AST/ALT ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN in case of liver metastases)
e. Gamma GT ≤ 2.5 x ULN (≤ 5 x ULN in case of liver metastases)
f. Bilirubin ≤ 1.5x ULN (≤ 3xULN in case of liver metastases)
g. Normal Creatinine or if abnormal creatinine, creatinine clearance ≥ 50 mL/min (Cockcroft and Gault formula)
h. Albumin > 1 x LLN
i. Urea < 2 x ULN
j. Proteinuria < 30 mg/dL (1+) on the dipstick. If proteinuria is ≥ 1+ on the dipstick, 24 hours proteinuria must be < 1.5g/24 hours
6. Patient with life expectancy > 3 months
7. Patient weight > 40 kg and BMI > 18
8. Female patient ≥ 18 years
9. Patient with nutritional risk index (NRI) ≥ 83.5, i.e. with no or moderate malnutrition; NRI is calculated as follows: NRI = 1.519 x serum albumin level + 0.417 x (current weight / basic weight) x 100
10. Female patient of childbearing potential (entering the study after a menstrual period and who have a negative pregnancy test), who agrees to use two methods (one for the patient and one for the partner) of medically acceptable forms of contraception during the study and for 3 months after the last treatment intake.
11. Patient able and willing to comply with study visits and procedures as per protocol
12. Patient is able to understand, sign, and date the written informed consent form at the screening visit prior to any protocol-specific procedures performed. If the patient is deemed by the treating physician to be cognitively impaired or questionably impaired in such a way that the ability of the patient to give informed consent is questionable, the designated legal guardian must sign the informed consent
13. Patient able to understand the patient card and to follow the patient card procedures in case of signs or symptoms of severe neutropenia or severe cutaneous toxicity during the first 2 months of treatment |
1. Patiente, présentant un cancer épithélial de l’ovaire métastatique/avancé confirmé par histologie ou cytologie, qui soit :
a. Réfractaire au traitement de première intention à base de platine (à savoir, maladie stable ou qui évolue au cours d’une période de traitement de première intention à base de platine de 6 mois), ou
b. Candidate à un traitement de troisième intention
2. Patiente ayant récupéré de tous les effets indésirables toxiques aigus de son traitement antérieur ou des interventions chirurgicales subies (≤ grade 1) selon les Critères communs de toxicité de l’Institut National du Cancer des États-Unis (NCI-CTCAE v4.02), à l’exception des valeurs biologiques
3. Patiente présentant au moins une lésion cible pouvant être mesurée en une dimension, conformément aux critères RECIST (Évaluation de la réponse dans les tumeurs solides)
4. Indice de performance ECOG ≤ 2
5. Patient ayant des fonctions organiques adéquates :
a. Neutrophiles ≥ 1.5 x 109/L
b. Hémoglobine ≥ 10 g/dL
c. Plaquettes ≥ 75 x 109/L
d. ASAT/ALAT ≤ 3 x Limite Supérieure Normale (LSN) – (≤ 5 x LSN en cas de métastases hépatiques)
e. Gamma-GT ≤ 2.5 x LSN (≤ 5 x LSN en cas de métastases hépatiques)
f. Bilirubine totale ≤ 1.5 x LSN (≤ 3 x LSN en cas de métastases hépatiques)
g. Créatinine normale et si la valeur n’est pas normale, la clairance de la créatinine ≥ 50 mL/minute (formule de Cockroft et Gault)
h. Albumine > 1 x LSN
i. Urée < 2 x Limite Inférieure Normale (LSN)
j. Protéinurie < 30 mg/dL; en cas de protéinurie ≥ 30 mg/dL sur bandelette urinaire, la protéinurie sur 24 heures doit être ≤ 1.5 g/24 heures
6. Patiente présentant une espérance de vie > 3 mois
7. Patiente pesant > 40 kg et dont l’IMC > 18
8. Patiente âgée ≥ 18 ans
9. Patiente présentant un indice de risque nutritionnel (IRN) ≥ 83,5, c’est-à-dire, ne présentant pas de malnutrition ou présentant une malnutrition modérée ; l’IRN est calculé comme suit : IRN = 1,519 x taux d’albumine sérique + 0,417 x (poids actuel / poids de référence) x 100
10. Si en âge de procréer (incluse dans l’étude après avoir eu ses règles et présentant un test de grossesse négatif), patiente acceptant d’utiliser deux méthodes de contraception médicalement acceptables (l’une pour la patiente et l’autre pour son partenaire) au cours de l’étude et pendant 3 mois après la dernière prise du traitement
11. Patiente capable et disposée à se conformer aux visites et procédures de l’étude conformément au protocole
12. Patiente capable de comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé écrit lors de la visite de sélection avant que toute procédure spécifique au protocole ne soit réalisée. Si son médecin traitant juge que la patiente présente un trouble cognitif ou un trouble supposé de façon à ce que sa capacité à donner son consentement éclairé est contestable, le tuteur légal désigné doit signer le consentement éclairé
13. Patiente pouvant comprendre la carte patient et suivre les procédures de cette carte en cas de signes ou de symptômes de neutropénie sévère ou de toxicité cutanée sévère au cours des 2 premiers mois de traitement
14. Patiente affiliée à un régime de sécurité sociale |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient intolerant to gemcitabine
2. Patient who has not recovered from any significant treatment toxicities prior to baseline (≥Grade 2)
3. Patient presenting with cardiac disorders defined by at least one of the following conditions:
a) Patient with recent cardiac history (within 6 months) of:
- Acute coronary syndrome
- Acute heart failure (class III or IV of the NYHA classification)
- Significant ventricular arrhythmia (persistent ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, resuscitated sudden death)
b) Patient with cardiac failure class III or IV of the NYHA classification
c) Patient with severe conduction disorders which are not prevented by permanent pacing (atrio-ventricular block 2 and 3, sino-atrial block)
d) Syncope without known aetiology within 3 months
e) Uncontrolled severe hypertension, according to the judgment of the investigator, or symptomatic hypertension
4. Pregnant or nursing female patient
5. Patient with active central nervous system (CNS) metastasis or with history of CNS metastasis
6. Patient treated for a cancer other than epithelial ovarian cancer within 5 years before enrolment, with the exception of basal cell carcinoma or cervical cancer in situ
7. Patient with history of poor compliance or history of drug/alcohol abuse, or excessive alcohol beverage consumption that would interfere with the ability to comply with the study protocol, or current or past psychiatric disease that might interfere with the ability to comply with the study protocol or give informed consent |
1. Patiente intolérante à la gemcitabine
2. Patiente n’ayant pas récupéré de toute toxicité significative avant le début de l’étude (≥ Grade 2)
3. Patiente présentant des troubles cardiaques définis par au moins l’un des états pathologiques suivants :
a) Patiente présentant des antécédents cardiaques récents (au cours des 6 derniers mois) de :
- Syndrome coronarien aigu
- Insuffisance cardiaque aiguë (classe III ou IV de la classification NYHA)
- Arythmie ventriculaire importante (tachycardie ventriculaire persistante, fibrillation ventriculaire, mort subite réanimée)
b) Patiente présentant une insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la classification NYHA
c) Patiente présentant des troubles sévères de la conduction ne pouvant être évités malgré une stimulation permanente du cœur (bloc auriculo-ventriculaire 2 et 3, bloc sino-auriculaire)
d) Syncope sans étiologie connue au cours des 3 derniers mois
e) Hypertension sévère non contrôlée, selon l’investigateur, ou hypertension symptomatique
4. Patiente enceinte ou qui allaite
5. Patiente présentant des métastases actives au niveau du système nerveux central (SNC) ou présentant des antécédents de métastases au niveau du SNC
6. Patiente traitée pour un cancer autre qu’un cancer épithélial de l’ovaire au cours des 5 dernières années avant l’inclusion dans l’étude, à l’exception du carcinome basocellulaire ou du cancer du col de l’utérus in situ
7. Patiente présentant des antécédents de mauvaise observance ou de toxicomanie/alcoolisme, ou de consommation excessive d’alcool, qui interférerait avec sa capacité à se conformer au protocole de l’étude, ou maladie psychiatrique actuelle ou antérieure pouvant interférer avec sa capacité à se conformer au protocole de l’étude ou à donner son consentement éclairé |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall Survival (OS) is defined as the time from the randomization to the date of documented death death due to any cause. |
| La survie globale (SG) est définie comme étant le délai entre la date de la randomisation et la date de décès documenté, quelle qu’en soit la cause. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Date of documented death |
| date documentée du décès |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Survival rate is defined as the proportion of patients alive at each time point
• Overall Progression Free Survival (PFS) is defined as the time from the randomization to the date of documented progression or any cause of death during the study.
Progression will be assessed by CT scan according to RECIST criteria version 1.1 as defined in Table 5.
• PFS rate is defined as the proportion of patients without progression or death at each time point
• Overall Time To Progression (TTP) is defined as the time from the randomization to the date of documented progression defined according to RECIST criteria version 1.1
• TTP rate is defined as the proportion of patients without progression at each time point
• Best response is defined as best response across all time points during treatment period.
• Disease control rate (CRR ) is calculated as the number of patients with documented partial response, complete response or stable disease (CR + PR + SD) defined according to RECIST criteria version 1.1, divided by the number of patients allocated at each time point. |
• Le taux de survie est défini par la proportion de patientes en vie à chaque moment clé de l’étude.
• La survie sans progression (SSP) globale se définit comme étant le temps entre la randomisation et la date de progression documentée ou de toute cause de décès au cours de l’étude.
La progression sera évaluée par tomodensitométrie (TDM) selon les critères RECIST version 1.1 comme défini dans la Table 5.
• Le taux de SSP est défini par la proportion de patientes ne présentant pas de progression ou de décès à chaque moment clé de l’étude.
• Le temps jusqu’à la progression (DDP) global se définit comme étant le temps entre la randomisation et la date de la progression documentée définie selon les critères RECIST version 1.1.
• Le taux de DDP est défini par la proportion de patientes ne présentant pas de progression à chaque moment clé de l’étude.
• La meilleure réponse est définie par la meilleure réponse parmi tous les moments clés pendant la période de traitement.
• Le taux de contrôle de la maladie (TCM) est calculé par le nombre de patientes présentant une réponse partielle documentée, une réponse complète documentée ou une maladie stable documentée (RP + RC + MS) définies selon les critères RECIST version 1.1, divisé par le nombre de patientes randomisées à chaque moment clé de l’étude. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 8 weeks |
| toutes les 8 semaines |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| France |
| Italy |
| Austria |
| Argentina |
| Czech Republic |
| Germany |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| patient treated until disease progression limiting toxicity or consent withdrawal. Follow-up performed until patient's death |
| les patientes seront traitées jusqu'à progression, toxicité limitante ou retrait de consentement. Des visites de suivi auront lieu jusqu'au décès des patientes |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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