| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic colorectal cancer after 2 or 3 previous lines of treatment |
| Cáncer colorrectal metastásico después de 2 o 3 líneas de tratamiento |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic colorectal cancer |
| Cáncer colorrectal metastásico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052362 |
| E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Overall survival (OS) |
| Supervivencia global (SG) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? Survival rate every 6 months
? Tumor assessment
- Overall Progression Free Survival (PFS)
- PFS rate every 8 weeks
- Overall Time To Progression (TTP)
- TTP rate every 8 weeks
- Best response rate
- Objective response rate (CR + PR) and Disease control rate (CR + PR + SD) every 8 weeks
? Tumor marker: Carcino-Embryonic Antigen (CEA, ng/ml) every 8 weeks
? Quality of life assessment every 8 weeks
- ECOG Performance Status
- Quality of Life according to the EORTC QLQ-C30
- Analgesic intake
- Pain improvement (visual analog scale: VAS)
? Pharmacogenomic assessment (Relationship between genomic data and overall survival)
? Safety profile using the NCI CTCAE v4.02 classification |
Tasa de supervivencia cada 6 meses.
Evaluación del tumor
- Supervivencia global libre de progresión (SLP)
- Tasa de SLP cada 8 semanas
- Tiempo total hasta la progresión (TTP)
- Tasa de TP cada 8 semanas
- Mejor Tasa de Respuesta
- Mejor tasa de respuesta, tasa de respuesta objetiva (RC + RP) y tasa de control de la enfermedad (RC + RP + EE) cada 8 semanas
Evaluación de la calidad de vida cada 8 semanas
- Estado funcional ECOG
- Calidad de vida según el cuestionario EORTC QLQ-C30
- Consumo de analgésicos
- Mejora del dolor (escala analógica visual, VAS)
Evaluación farmacogenómica (relación entre la información genómica y la supervivencia global). Perfil de seguridad mediante la clasificación NTI CTCAE v4.02 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient with non-resectable metastatic colorectal cancer with histological or cytological documentation of adenocarcinoma of the colon or rectum
2. Patient in third line or fourth line treatment for metastatic colorectal cancer
? in failure of all available therapies : 5FU, irinotecan, oxalplatin +/- bevacizumab,
? for which treatment by cetuximab or panatumumab is not recommended
? for which treatment by regorafenib is not recommended
3. Patient with measurable lesions according to RECIST criteria (version 1.1) with spiral CT scan and defined as ?10 mm in longest diameter and 2X the slice thickness for extra nodal lesions and/or >15 mm in short axis diameter for nodal lesions
4. Patient with ECOG ? 2
5. Patient with adequate organ function
? Absolute neutrophils count (ANC) ? 1.5 x 109/L
? Haemoglobin ? 10 g/dL
? Platelets (PLT) ? 75 x 109/L
? AST/ALT ? 3 x ULN (? 5 x ULN in case of liver metastases)
? Gamma GT ? 2.5 x ULN (? 5 x ULN in case of liver metastases)
? Bilirubin ? 1.5x ULN (? 3xULN in case of liver metastases)
? Normal Creatinine or if abnormal creatinine, creatinine clearance ? 50 mL/min (Cockcroft and Gault formula)
? Albumin > 1 x LLN
? Urea < 2 x ULN
? Proteinuria < 30 mg/dL (1+) on the dipstick. If proteinuria is ? 1+ on the dipstick, 24 hours proteinuria must be < 1.5g/24 hours
6. Patient with life expectancy > 3 months
7. Patient weight > 40 kg and BMI > 18 kg/m²
8. Female or male patient ? 18 years
9. Man and woman of childbearing potential, who agree to use two methods (one for the patient and one for the partner) of medically acceptable forms of contraception during the study and for 3 months after the last treatment intake
10. Female patient of childbearing potential must have a negative pregnancy test at screening and baseline
11. Patient able and willing to comply with study visits and procedures as per protocol
12. Patient able to understand, sign, and date the written informed consent form at the screening visit prior to any protocol-specific procedures are performed. If the patient is deemed by the treating physician to be cognitively impaired or questionably impaired in such a way that the ability of the patient to give informed consent is questionable, the designated legal guardian must sign the informed consent
13. Patient able to understand the patient card and to follow the patient card procedures, in case of signs or symptoms of severe neutropenia or severe cutaneous toxicity during the first 2 months of treatment
14. Patient affiliated to a social security regimen |
1. Pacientes con cáncer colorrectal metastásico no resecable con la documentación histológica o citológica del adenocarcinoma de colon o del recto
2. Pacientes en tratamiento de tercera o cuarta línea para el cáncer colorrectal metastásico
?en fracaso de todas las terapias disponibles: 5FU, irinotecán, oxalplatin +/- bevacizumab,
?para los que el tratamiento con cetuximab o panitumumab no está recomendado
?para los que no se recomienda el tratamiento con regorafenib
3. Pacientes con lesiones medibles con TAC en espiral según los criterios RECIST (versión 1.1) y caracterizadas por medir >10 mm en su mayor diámetro y el doble del grosor de corte, en el caso de las lesiones extraganglionares, y/o >15 mm de diámetro en su eje corto, en el caso de las lesiones ganglionares
4. Pacientes con ECOG ? 2
5. Pacientes con funciones orgánicas correctas
?Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1,5 x 109/l
? Hemoglobina ? 10 g/dl
? Plaquetas (PTL) ? 75 x 109/l
? AST/ALT ? 3 x ULN (? 5 x ULN en caso de metástasis hepáticas)
? Gamma GT ? 2,5 x ULN (? 5 x ULN en caso de metástasis hepáticas)
? Bilirrubina ? 1,5x ULN (? 3 x ULN en caso de metástasis hepáticas)
? Nivel de creatinina normal o, en caso de nivel de creatinina anormal, con depuración de creatinina ? 50 ml/min (ecuación de Cockroft y Gault)
? Albúmina > 1 x LLN
? Proteinuria < 30 mg/dl (1+) en la tira reactiva. Si la proteinuria es ? 1+ en la tira reactiva, la proteinuria de 24 horas debe ser < 1,5 g/24 horas
6. Pacientes con esperanza de vida > 3 meses
7. Peso del paciente > 40 kg e IMC > 18 kg/m²
8. Pacientes hombre o mujer, edad ? 18 años
9. Pacientes mujeres en edad fértil (incluidas en el estudio después de un periodo menstrual y que tienen una prueba de embarazo negativa) que se comprometan a usar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos (uno para la paciente y otro para su pareja) aceptables desde el punto de vista médico durante el estudio y durante 3 meses después de la última toma de tratamiento.
10. Los pacientes de sexo masculino deben utilizar métodos anticonceptivos aceptables desde el punto de vista médico si su pareja está embarazada desde el momento de la primera administración del fármaco del estudio, y hasta tres meses después de la administración de la última dosis de dicho fármaco del estudio.
Los pacientes de sexo masculino deben usar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos (uno para el paciente y otro para la pareja) aceptables desde el punto de vista médico, durante el estudio y por los 3 meses posteriores a la última toma del tratamiento.
11. Pacientes capaces y dispuestos a cumplir con las visitas del estudio según el protocolo
12. Pacientes capaces de entender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado por escrito en la visita de selección antes de llevar a cabo cualquier procedimiento específico del protocolo. Si el médico tratante considera que el paciente padece deterioro cognitivo o un deterioro cuestionable, de forma que se cuestione la capacidad del paciente para dar el consentimiento informado, el tutor legal designado deberá firmar el consentimiento informado
13. Pacientes capaces de comprender la tarjeta del paciente y seguir los procedimientos de la tarjeta del paciente en caso de signos o síntomas de neutropenia severa o toxicidad cutánea severa durante los 2 primeros meses de tratamiento |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior treatment with masitinib, or any other tyrosine kinase inhibitor for the treatment of malignancy, except regorafenib,
2. More than 3 prior chemotherapy regimens for metastatic colorectal cancer.
3. Pregnant, intent to be pregnant, or nursing female patient
4. Patient with any chronic inflammatory bowel disease
5. Patient treated for a cancer other than colorectal cancer within five years before enrollment, with the exception of basal cell carcinoma or cervical cancer in situ
6. Patient with an hepatic involvement > 50%
7. Patient with active central nervous system (CNS) metastasis or history of CNS metastases.
8. Patient with an active infection (Human immunodeficiency virus infection and/or hepatitis B or C infection ?)
9. Patient presenting with cardiac disorders defined by at least one of the following conditions:
? Patient with recent cardiac history (within 6 months) of:
- Acute coronary syndrome
- Acute heart failure (class III or IV of the NYHA classification)
- Significant ventricular arrhythmia (persistent ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, resuscitated sudden death)
? Patient with cardiac failure class III or IV of the NYHA classification
? Patient with severe conduction disorders which are not prevented by permanent pacing (atrio-ventricular block 2 and 3, sino-atrial block)
? Syncope without known aetiology within 3 months
? Uncontrolled severe hypertension, according to the judgement of the investigator, or symptomatic hypertension
10. Patient with a history of poor compliance or of drug/alcohol abuse, or excessive alcohol beverage consumption, or current or past psychiatric disease that might interfere with the ability to comply with the study protocol or give informed consent
WASH-OUT
11. Any previous treatment with an investigational agent or chemotherapy or biological agent will require a wash-out period of four weeks prior to baseline |
1. Tratamiento previo con masitinib o cualquier otro inhibidor de la tirosina quinasa para el tratamiento de neoplasia maligna, excepto regorafenib
2. Pacientes con más de 3 regímenes de quimioterapia previos para cáncer colorrectal metastático
3. Pacientes mujeres embarazadas, con intención que quedarse embarazadas o lactantes
4. Pacientes con cualquier enfermedad inflamatoria intestinal crónica
5. Pacientes tratados por cáncer que no sea cáncer colorrectal en un periodo de cinco años antes de la inscripción, a excepción del carcinoma basocelular o cáncer cervical in situ
6. Pacientes con insuficiencia hepática > 50 %
7. Pacientes con metástasis activa en el sistema nervioso central (SNC) o con antecedentes de metástasis en el SNC
8. Pacientes con una infección activa (infección por el virus de la inmunodeficiencia humana o infección por hepatitis B o C, etc.)
9. Pacientes con trastornos cardíacos definidos por, al menos, una de las siguientes enfermedades:
? Pacientes con antecedentes cardíacos recientes (dentro de los últimos 6 meses) de lo siguiente:
- Síndrome coronario agudo
- Insuficiencia cardíaca aguda (clase III o IV de la clasificación de la NYHA)
- Arritmia ventricular significativa (taquicardia ventricular continua, fibrilación ventricular, muerte súbita reanimada)
? Pacientes con insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la clasificación de la NYHA.
? Pacientes con trastornos graves de la conducción que no se corrijan mediante estimulación continua (bloqueo aurículoventricular 2 y 3, bloqueo sinoauricular)
? Síncope sin etiología conocida en los últimos 3 meses
? Hipertensión grave no controlada, según el criterio del investigador, o hipertensión sintomática
10. Pacientes con antecedentes de falta de cumplimiento o antecedentes de abuso de drogas/alcohol, o consumo excesivo de bebidas alcohólicas que pudiera interferir con la capacidad de cumplir con el protocolo del estudio, o enfermedad psiquiátrica actual o pasada que pudiera interferir con la capacidad de cumplir con el protocolo del estudio o de dar su consentimiento informado. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall Survival (OS) is defined as the time from the randomization to the date of documented death |
| La supervivencia global (SG), definida como el periodo desde la fecha de la randomización hasta la fecha de la muerte documentada. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Date of documented death. |
| Fecha de la muerte documentada. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
? Survival rate is defined as the proportion of patients alive at each time point
? Overall Progression Free Survival (PFS) is defined as the time from the randomization to the date of documented progression or any cause of death during the study. Progression will be assessed by CT scan according to RECIST criteria version 1.1 as defined in Table 5
? PFS rate is defined as the proportion of patients without progression or death at each time point
? Overall Time To Progression (TTP) is defined as the time from the randomization to the date of documented progression defined according to RECIST criteria version 1.1
? TTP rate is defined as the proportion of patients without progression at each time point
? Best response is defined as best response across all time points during treatment period.
? Objective response rate (ORR) defined as the number of patients with documented partial response or complete response (CR + PR), divided by the number of patients allocated at each time point.
? Disease control rate (DCR) defined as the number of patients with documented partial response, complete response or stable disease (CR + PR + SD) defined according to RECIST criteria version 1.1, divided by the number of patients allocated at each time point
? Quality of life assessed as a change in absolute value and/or percentage between baseline and each time point for the following variables
? Safety of the study treatment assessed on occurrence of Adverse Events (AEs), intake of concomitant treatments, per-treatment arising changes in physical examination, vital signs (blood pressure, pulse rate and body temperature), ECG, chest X-ray, and clinical laboratory tests (biochemistry, haematology). Safety parameters will be graded based on NCI CTCAE v4.0 classification |
La supervivencia se define como la tasa de pacientes vivos en cada momento determinado.
La supervivencia libre de progresión (SLP) se define como el periodo desde la randomización hasta la fecha de la progresión documentada o cualquier causa de muerte durante el estudio. Se evaluará la progresión mediante TAC según los criterios RECIST, versión 1.1, como se indica en la tabla 5.
La tasa SLP se define como la tasa de pacientes sin progresión o muerte en cada momento determinado.
El tiempo hasta la progresión (TP) se define como el periodo desde la randomización hasta la fecha de la progresión documentada, definida según los criterios RECIST, versión 1.1.
La tasa TP se define como la tasa de pacientes sin progresión en cada momento determinado.
La mejor respuesta se define como la mejor respuesta en cualquier momento durante el periodo de tratamiento.
El índice de respuesta objetiva (IRO), definido como el número de pacientes con respuesta parcial o respuesta completa documentada (RC + RP) dividido por el número de pacientes incluidos en cada momento.
La tasa de control de la enfermedad (TCE) se define como el número de pacientes con respuesta parcial documentada, respuesta completa o enfermedad estable (RP + RC + EE) según los criterios RECIST, versión 1.1, dividido por el número de pacientes asignados en cada momento determinado.
La calidad de vida se evalúa como un cambio en el valor absoluto o el porcentaje entre el inicio del tratamiento y cada momento.
La seguridad del tratamiento en estudio se evaluará sobre la base de la incidencia de acontecimientos adversos (AA), la toma de tratamientos concomitantes, cambios derivados del pretratamiento en el examen físico, constantes vitales (presión arterial, frecuencia del pulso y temperatura corporal), ECG, radiografías de tórax y pruebas de laboratorio clínico (análisis bioquímico, análisis hematológico). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 8 weeks |
| Cada 8 semanas. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Mejores cuidados paliativos |
| Best Supportive Care |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Romania |
| Slovakia |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Patient will be treated until disease progression, limiting toxicity or consent withdrawal. Follow-up will be performed until patients' death |
| Hasta progresión de enfermedad (o cambio de tratamiento a un tratamiento de nivel posterior), muerte, toxicidad limitante o retirada del consentimiento por parte del paciente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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