| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Agitation Associated with Dementia of the Alzheimer?s Type |
| Agitación asociada con demencia de tipo Alzheimer |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Dementia of the Alzheimer?s Type |
| Demencia de tipo Alzheimer |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012271 |
| E.1.2 | Term | Dementia Alzheimer's type |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the efficacy of 3 fixed doses (0.5 mg/day, 1 mg/day, and 2 mg/day) of brexpiprazole with placebo in subjects with agitation associated with dementia of the Alzheimer?s type, as assessed by the Cohen-Mansfield Agitation Inventory (CMAI) after 12 weeks of treatment |
| Comparar la eficacia de 3 dosis fijas (0,5 mg/día, 1 mg/día y 2 mg/día) de brexpiprazol con placebo en sujetos con agitación asociada a demencia de tipo Alzheimer, según lo evaluado por el Inventario de Cohen-Mansfield para la agitación (CMAI) después de 12 semanas de tratamiento |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the safety and tolerability of 3 fixed doses of brexpiprazole (0.5 mg/day, 1 mg/day, and 2 mg/day) compared with placebo in subjects with agitation associated with dementia of the Alzheimer?s type after 12 weeks of treatment. |
| Evaluar la seguridad y tolerabilidad de 3 dosis fijas de brexpiprazol (0,5 mg/día, 1 mg/día y 2 mg/día) comparado con placebo en sujetos con agitación asociada a demencia de tipo Alzheimer después de 12 semanas de tratamiento |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
The subject population will include male and female subjects between 55 and 90 years of age (inclusive), who are residing in
a dementia unit, nursing home, assisted living facility, or any
other residential care facility providing long-term care, with a
diagnosis of probable Alzheimer?s disease according to the
NINCDS-ADRDA criteria.
Subjects must have a previous magnetic resonance imaging (MRI) or computed tomography.
Subjects must have been residing at their current facility for at least 1 month before screening and be expected to remain at the
same facility for the duration of the trial.
A caregiver who is usually assigned to care for the subject on a regular basis, has sufficient contact to describe the subject?s symptoms, and has direct observation of the subject?s behavior must be identified during the screening period for participation in the interview for the Cohen Mansfield Agitation Inventory (CMAI), Neuropsychiatric Inventory-Nursing Home (NPI-NH), and other applicable trial assessments.
Subjects must have a previous MRI or CT scan, which was performed after the onset of symptoms of dementia, consistent with a diagnosis of Alzheimer?s disease.
Additionally, at both the screening and baseline visits, subjects
must have a Mini-Mental State Examination (MMSE) score of
5 to 22, inclusive, and a score of ? 4 on the agitation/aggression
item of the NPI-NH.
The onset of the subject?s symptoms of agitation must be at least 2 weeks prior to the screening visit.
Subjects must require pharmacotherapy for the treatment of
agitation per the investigator?s judgment, after an evaluation for
reversible factors (eg, pain, infection) and trial of nonpharmacological interventions. |
La población de sujetos incluirá hombres y mujeres de 55 a 90 años de edad (ambas edades inclusive), que estén residiendo en una unidad para demencia, residencia de ancianos, centro de vivienda asistida o cualquier otro centro de cuidado residencial que preste atención a largo plazo, con un diagnóstico de enfermedad de Alzheimer probable según los criterios NINCDS-ADRDA.
Los sujetos deben tener una resonancia magnética (RM) o tomografía computerizada (TC) previas.
Los sujetos deben haber estado residiendo en su centro actual durante al menos 1 mes antes de la selección y cabe esperar que permanezcan en el mismo durante todo el estudio clínico.
Durante el periodo de selección, para participar en la entrevista para las evaluaciones del CMAI, el NPI-NH y otras evaluaciones aplicables del estudio clínicose debe identificar a un cuidador que esté asignado al cuidado del sujeto de manera regular, que tenga suficiente contacto como para describir los síntomas del sujeto y pueda observar directamente su conducta.
Los sujetos deben tener una resonancia magnética (RM) o tomografía computerizada (TC) previas realizadas después del inicio de los síntomas de demencia, compatibles con el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer.
Además, los sujetos deben tener una puntuación de 5 a 22, ambos valores inclusive, en el Miniexamen del estado mental (Mini-Mental State Examination, MMSE) y una puntuación total (frecuencia x severidad) de ? 4 en el elemento de agitación/agresión del NPINH tanto en la visita de selección como en la visita basal.
Los síntomas de agitación del sujeto deben haber aparecido al menos 2 semanas antes de la visita de selección y deben requerir farmacoterapia según criterio del investigador, después de evaluar los factores reversibles (p. ej., dolor o infección) y probar con intervenciones no farmacológicas. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects with dementia or other memory impairment
not due to Alzheimer?s disease, such as mixed or
vascular dementia, dementia with Lewy bodies,
Parkinson?s disease dementia, frontotemporal
dementia, substance-induced dementia, or any other
specific non-Alzheimer?s-type dementia; subjects aged
55 years or older with a diagnosis of Down syndrome
Subjects with a previous magnetic resonance imaging
(MRI) or computed tomography (CT) scan performed
after the onset of symptoms of dementia with findings
consistent with a clinically significant central nervous
system disease other than Alzheimer?s disease, such as
vascular changes (eg, cortical stroke, multiple infarcts),
space-occupying lesion (eg, tumor), or other major
structural brain disease.
Subjects with a history of stroke, transient ischemic
attack, or embolism.
Subjects with a history of clinically relevant traumatic
brain injury with neurological sequelae.
Subjects with a history of a deep venous thrombosis
within the 5 years prior to the screening visit.
Subjects with delirium, unless resolved with no
symptoms for at least 30 days prior to the screening
visit.
Subjects with evidence of serious risk of suicide based
on the Sheehan Suicidality Tracking Scale (Sheehan-
STS) or who, in the opinion of the investigator, present
a serious risk of suicide.
Subjects considered in poor general health based on the
investigator?s judgment. |
Sujetos con demencia u otro trastorno de la memoria no
causado por la enfermedad de Alzheimer, como demencia mixta o vascular, demencia con cuerpos de Lewy, demencia por enfermedad de Parkinson, demencia frontotemporal, demencia inducida por sustancias, hidrocefalia normotensa y cualquier otro tipo de demencia específica que no sea de tipo Alzheimer; sujetos de 55 años de edad o más con un diagnóstico de síndrome de Down.
Sujetos con una resonancia magnética (RM) o tomografía computarizada (TC) realizadas después del inicio de los síntomas de demencia con resultados compatibles con una enfermedad clínicamente relevante del sistema nervioso central diferente a la enfermedad de Alzheimer, como cambios vasculares (p. ej., accidente cerebrovascular cortical o infartos múltiples), lesión ocupante de espacio (p. ej., un tumor) u otra enfermedad cerebral estructural grave.
Sujetos con antecedentes de accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o embolia.
Sujetos con antecedentes de lesiones cerebrales traumáticas clínicamente relevantes con secuelas neurológicas.
Sujetos con antecedentes de trombosis venosa profunda en los 5 años previos a la visita de selección.
Sujetos con delirio, salvo que se haya resuelto sin manifestar síntomas durante al menos 30 días antes de la visita de selección.
Sujetos con indicios de riesgo importante de suicidio basada en la Escala de Sheehan para seguimiento de las tendencias suicidas (Sheehan Suicidality Tracking Scale, Sheehan-STS), o que, según opinión del investigador, presenten un riesgo importante de suicidio.
Sujetos que se consideren en un estado general de salud malo según criterio del investigador. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy variable is the change from baseline to
Week 12/ET in the CMAI total score |
La variable de eficacia principal es el cambio en la puntuación
total del CMAI desde el momento basal hasta la semana 12/RP |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The key secondary efficacy variable is the change from
baseline to Week 12/ET in the Clinical Global Impression-Severity of Illness (CGI-S) score, as related to agitation
Change from baseline to Week 12/ET in the following:
- CMAI subscale scores (aggressive behavior,
physically nonaggressive behavior, verbally
agitated behavior)
- NPI-NH total score, psychosis subscale score
(delusions and hallucinations), individual item
scores (eg, agitation/aggression, anxiety,
irritability/lability), and occupational disruptiveness
scores
- CGI-Improvement (CGI-I) score, as related to
agitation, at Week 12/ET
-CGI-Efficacy index (CGI-E) score, which is defined as
the ratio of current therapeutic effect (as related to
agitation) and severity of side effects, at Week 12/ET
Change from baseline to Week 12/ET in the following:
- Modified Nursing Care Assessment Scale
(M-NCAS) score
- Quality of Life in Alzheimer?s Disease
(QoL-AD) score
- Nurses? Observation Scale for Geriatric Patients
(NOSGER) score
- Safety variables (adverse events, physical examinations, neurological examinations, vital signs, body weight, waist circumference, clinical laboratory tests and ECGs. Other safety variables will include the MMSE score and assessments of suicidality (Sheehan-STS), extrapyramidal symptoms (the Simpson Angus Scale [SAS], the Abnormal Involuntary Movement Scale [AIMS], and the Barnes Akathisia Rating Scale [BARS]
- Determination of brexpiprazole and its major metabolite DM-3411with the collection of pharmacokinetic samples |
La variable de eficacia secundaria clave es el cambio en la puntuación de la Impresión clínica global: severidad de la enfermedad (CGI-S) desde el momento basal hasta la semana 12/RP, en lo relacionado con la agitación.
Cambio desde el momento basal hasta la semana 12/RP en:
-Las puntuaciones de la subescala del CMAI (comportamiento agresivo, comportamiento no agresivo físicamente o conducta agitada verbalmente)
-Puntuación total del NPI-NH, puntuación de la subescala de psicosis (delirios y alucinaciones), puntuaciones de los componentes individuales (p. ej., agitación/agresión, ansiedad, irritabilidad/labilidad) y puntuaciones en el trastorno ocupacional
- Puntuación de la Impresión clínica global: Mejora (CGI-I), en lo relacionado con la agitación, en la semana 12/RP
-Índice de eficacia de la Impresión clínica global: eficacia (CGI-E), que se define como la relación entre el efecto terapéutico actual (en lo relacionado con la agitación) y la severidad de los efectos secundarios, en la semana 12/RP
Cambio desde el momento basal hasta la semana 12/RP en:
- La puntuación de la Escala modificada de evaluación del cuidado de enfermería (M-NCAS)
- La puntuación de la Calidad de vida en la enfermedad de Alzheimer (QoL-AD)
- La puntuación de la Escala de observación de pacientes geriátricos por parte del personal de enfermería (NOSGER)
Variables de seguridad (acontecimientos adversos, exámenes físicos, exámenes neurológicos, constantes vitales, peso, perímetro de la cintura, pruebas de laboratorio y ECGs). Otras variables de seguridad incluirán la puntuación MMSE y las valoraciones de suicidibilidad (Sheehan-STS), síntomas extrapiramidales (Escala de Simpson Angus [Simpson Angus Scale, SAS], Escala de movimientos involuntarios anómalos [Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS] y Escala de Barnes para valoración de la acatisia [Barnes Akathisia Rating Scale, BARS]) y acontecimientos adversos de interés (p. ej., caídas, sedación, diabetes, cambios de peso, prolongación del intervalo QTc o muertes).
Determinación de brexpiprazol y su metabolito principal DM-3411 mediante la obtención de muestras de farmacocinética. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Serbia |
| France |
| Germany |
| Spain |
| Russian Federation |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The end-of-trial date is defined as the last date of contact or the date of final contact attempt from the post-treatment follow-up eCRF page for the last subject completing or withdrawing from the trial. |
| La fecha de fin de estudio se define como la última fecha de contacto o la fecha de intento de contacto de la página de seguimiento post-tratamiento del eCRF para el último sujeto que acabe el estudio o se retire de él. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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