| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Poor prognosis inoperable sinonasal tumors. |
| Tumori dei seni paranasali non operabili a prognosi sfavorevole. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Malignant tumors of the nasal cavity in inoperable patients. |
| Tumori della cavità nasale non operabili a prognosi sfavorevole. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 15.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10060768 |
| E.1.2 | Term | Nasal neoplasm |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of the multimodality treatment in terms of progression-free survival (PFS) at 5 years, in patients with poor prognosis inoperable sinonasal tumors. |
| Definire l’efficacia del trattamento multimodale in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 5 anni, in pazienti con tumore dei seni paranasali non operabile a prognosi sfavorevole. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To assess additional efficacy measure of the multimodality treatment in term of Overall Survival (OS)
•To evaluate visual functionality preservation after multimodality treatment in term of visual preservation (function preservation).
•To evaluate hearing function preservation.
•To evaluate the safety of the multimodality treatment.
•To assess the efficacy of the induction chemotherapy in term of Overall Response Rate (ORR) by RECIST criteria version 1.1.
•To evaluate late toxicities related to radiotherapy (both photon radiotherapy [RT] and heavy ion RT)
Exploratory objective:
•To explore the prognostic/predictive value of biological markers |
•Definire ulteriori misure di efficacia del trattamento multimodale in termini di sopravvivenza completa.
•Valutare la conservazione della funzionalità visiva dopo il trattamento multimodale in termini di funzionalità visiva.
•Valutare la conservazione della funzionalità uditiva.
•Definire il profilo di tollerabilità del trattamento multimodale.
•Definire l’efficacia della chemioterapia di induzione in termini di risposte parziali e risposte complete (ORR) secondo i criteri RECIST (versione 1.1)
•Valutare le tossicità tardive correlate alla radioterapia (sia per radioterapia con protoni che con ioni pesanti)
Obiettivo esplorativo:
•Esplorare i valori prognostici e predittivi dei biomarcatori tumorali. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Signed and dated IEC-approved Informed Consent.
2.Diagnosis of sinonasal tumor with the following histotypes:
- Squamous Cell Carcinoma (SCC);
- Sinonasal Undifferentiated Carcinoma (SNUC);
- Small Cell Carcinoma Neuroendocrine Type (SmCCNET);
- Pure Sinonasal Neuroendocrine Carcinoma (SNEC);
- Intestinal Type Adenocarcinoma (ITAC) with a functional p53 gene;
- Esthesioneuroblastoma with differentiation grade III-IV by Hyams
3.AJCC stage T4b.
4.Unresectable disease.
5.ECOG performance status 0-2.
6.Adequate bone marrow, renal and hepatic functionality, defined as haemoglobin >10 g/dL, neutrophils >1500/mmc, platelets > 100.000/mmc, creatinine value ≤ 1.5 x ULN or calculated creatinine clearance (by Cockcroft and Gault’s formula) > 60 mL/min, transaminases values < 1.5 times over the upper normal limit (ULN).
7.Polychemiotherapy treatment clinical feasibility as per Investigator’s Judgment.
8.Male or female patients ≥ 18 years of age.
9.Negative pregnancy test (if female in reproductive years).
10.Agreement upon the use of effective contraceptive methods (hormonal or barrier method of birth control, or abstinence) prior to study entry and for the duration of study participation, if men and women of child producing potential. |
1.Modulo di consenso informato approvato dal Comitato Etico firmato e datato
2.Diagnosi dei tumori dei seni paranasali con i seguenti tipi istologici:
- Carcinoma squamocellulare (SCC);
- Carcinoma indifferenziato dei seni paranasali (SNUC);
- Carcinoma Neuroendocrine a piccole cellule (SmCCNET);
- Carcinoma neuroendocrine (SNEC);
- Adenocarcinoma di tipo intestinale dell’etmoide (ITAC) con p53 funzionale;
- Estesioneuroblastoma con grado III-IV differenziato by Hyams
3.Una classificazione di grado T4b secondo l’AJCC.
4.Tumore non operabile
5.Performance status 0-2, secondo la scala ECOG
6.Adeguata funzionalità midollare, renale ed epatica definita come emoglobina > 10 g/dL, conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1,500 cellule/mm3, piastrine > 100,000 cellule/mm3, valori di creatinina serica ≤ 1.5 ULN (Limite Superiore di Normalità) o clearance della creatinina calcolata (tramite la formula Cockcroft and Gault) > 60 mL/min, valori delle transaminasi epatiche < 1.5 volte sopra il limite superiore di normalità (ULN)
7.Possibilità di un trattamento clinico chemioterapico a giudizio dell’Investigatore.
8.Pazienti maschi e femmine adulti (età ≥ 18 anni)
9.Test di gravidanza negativo (se donne in età riproduttiva)
10.Accettazione dell’utilizzo di efficaci metodi contraccettivi prima dell’entrata nello studio e per la durata della partecipazione allo studio, per donne potenzialmente fertili e uomini con potenziale riproduttivo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Previous radiotherapy or chemotherapy for head and neck district tumors (surgical treatment relapses are admitted).
2.Metastatic disease.
3.Cardiac, pulmonary, infective, neurological disease or any other medical condition that could interfere with treatment.
4.Unable and unwilling to comply with scheduled visits, therapy plans, and laboratory tests required in this protocol.
5.Previous diagnosis of other malignant neoplasm in the last 3 years (in situ cervical cancer or completely excised basocellular/squamocellular skin cancer are always admitted).
6.Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the Investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study or could compromise protocol objectives in the opinion of the Investigator and/or the Sponsor. |
1.Precedente radioterapia o chemioterapia per i tumori del distretto testa-collo (sono ammessi trattamenti chirurgici per recidiva)
2.Tumore metastatico.
3.Malattie cardiache, polmonari, infettive o neurologiche o qualsiasi altra condizione medica che potrebbe interferire con il trattamento.
4.Incapacità e non disponibilità a partecipare alle visite programmate richieste dal protocollo, di aderire allo schema di trattamento, di effettuare i tests di laboratorio e di seguire le indicazioni o procedure richieste dal protocollo di studio.
5.Diagnosi precedenti di altre neoplasie maligne negli ultimi 3 anni (sono sempre ammessi tumori cervicali in situ o tumori della pelle squamocellulari e basocellulari completamente asportati)
6.Altre condizioni mediche severe acute o croniche o condizioni psichiatriche o anormalità di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio, alla somministrazione del farmaco, che possano interferire con l’interpretazione dei risultati e che, a giudizio dello Sperimentatore, possano rendere il paziente inappropriato per l’entrata nello studio compromettendo il raggiungimento degli obiettivi del protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression Free Survival (PFS) at 5 years, defined as the time from enrollment to progression of disease or death for any cause. |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 5 anni, calcolata come il tempo trascorso dall'arruolamento fino al tempo di progressione o di decesso. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At 5 years, at progression or at patient's death. |
| A 5 anni, alla progressione o al decesso del paziente. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1)Overall Survival (OS) defined as the time from enrollment (ITT population ) or treatment start ( PP population) to the date of death for any cause.
2)Ocular function preservation by visual field tests.
3)Hearing preservation performed by audiogram test.
4)Overall safety profile of the whole treatment characterized by type, severity (graded using the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] Version 4.03), timing and relationship to study therapy of adverse events and laboratory abnormalities collected.
5)Objective Response Rate (CR and PR by RECIST criteria version 1.1).
6)Adverse events (characterized by type, severity, timing) and laboratories abnormalities (graded using the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] Version 4.03), induced by radiotherapy (both photon RT and heavy ion RT).
Exploratory endpoint:
1)Analysis of predictive/prognostic biomarkers. |
1)Sopravvivenza (OS) definita come il tempo trascorso dall'arruolamento (popolazione ITT) o dall'inizio del trattamento ( popolazione PP) fino al
decesso.
2)Conservazione della funzionalità visiva, valutata tramite l’esame del campo visivo.
3)Conservazione della funzionalità uditiva valutata tramite il test audiometrico.
4)Profilo di tollerabilità generale di tutto il trattamento, valutato sulla base del tipo, classificazione della severità (saranno usati i National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), versione 4.3), tempo e relazione tra la terapia di trattamento e le anomalie raccolte tramite gli eventi avversi e i laboratori.
5)Frequenza di risposte obiettive confermate (CR + PR) in base ai criteri RECIST versione 1.1
6)Eventi avversi (caratterizzati per tipo, severità e momento di insorgenza) e anormalità di laboratorio (valutate secondo i National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), versione 4.3) indotti dalla radioterapia (sia da radioterapia con protoni che con ioni pesanti).
Endpoint esplorativo:
1)Analisi dei valori prognostici e predittivi dei biomarcatori tumorali. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1)At patient's death or at last follow up visit.
2 e 3)At pre-treatment and during follow up, until 8 years' follow up.
4, 5 e 6)All study period including follow up. |
1)Al decesso del paziente o all'ultima visita di follow up.
2 e 3)Al pre-trattamento e durante il follow up di 8 anni
4, 5 e 6)Per tutta la durata dello studio, compreso il follow up. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Data dell'ultima visita dell'ultimo paziente, follow up incluso |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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