| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Platinum Sensitive Ovarian Cancer |
| Cáncer de ovario sensible al platino |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Platinum Sensitive Ovarian Cancer |
| Cáncer de ovario sensible al platino |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10033128 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to evaluate efficacy of niraparib as maintenance therapy in patients who have platinum sensitive ovarian cancer as assessed by the prolongation of PFS. |
| El objetivo principal de este estudio es evaluar la eficacia de niraparib como terapia de mantenimiento en pacientes con cáncer de ovario sensible al platino en evaluación hecha por la prolongación de la supervivencia sin progresión (PFS). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
(1) To bridge the centralized BRCA mutation test method to a candidate companion diagnostic test, if needed.
(2) To evaluate additional measures of clinical benefit, including PROs, PFS2, chemotherapy-free interval (CFI) and OS.
(3) To evaluate the safety and tolerability of niraparib compared to placebo in the indicated target population.
(4) To evaluate QTc in a subset of niraparib-treated ovarian cancer patients. |
(1) Vincular el método de análisis centralizado de mutación BRCA a la prueba diagnostica acompañante planteada, si es necesario.
(2) Evaluar otras medidas del beneficio clínico, incluidos PROs, PFS2, intervalo sin quimioterapia (CFI) y supervivencia global (OS).
(3) Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de niraparib en comparación con placebo en la población diana indicada.
(4) Evaluar el QTc en un subgrupo de pacientes con cáncer de ovario tratadas con niraparib. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Food effect substudy, Version 1.0, date 03-May-2013
Objective: To assess the effect of a high fat meal on the pharmacokinetics of a single 300 mg dose
of niraparib in patients with ovarian cancer. |
Subestudio del efecto de la alimentación, versión 1.0, de fecha 03-may-2013
Objetivo: Evaluar el efecto de una comida rica en grasas sobre la farmacocinética de una única dosis de 300 mg de niraparib en pacientes con cáncer de ovario. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Female, age at least 18 years
2. Patient agrees to undergo analysis of their germline BRCA status. (Testing mustbe completed prior to randomization with sample submitted up to 3 months prior to randomization if it appears patient is likely to meet other eligibility requirements.)
3. Histologically diagnosed ovarian cancer, fallopian tube cancer or primary peritoneal cancer
4. High grade (or grade 3) serous histology or known to have gBRCAmut
5. Patients must have completed at least 2 previous courses of platinum-containing therapy (e.g. carboplatin, oxaliplatin or cisplatin):
a. For the penultimate (next to last) platinum based chemotherapy course prior to enrollment on the study:
i. A patient must have platinum sensitive disease after this treatment; defined as achieving a response (CR or PR) and having a chemotherapy-free interval of ?6 months (document 6-12m or
>12m). Chemotherapy-free interval is defined as the time from last dose of platinum until initiation of subsequent therapeutic chemotherapy (excluding maintenance therapy; source documentation required and may include physician or clinic notes)
b. For the last chemotherapy course prior to enrollment on the study:
i. Patients must have received a platinum-containing regimen for a minimum of 4 cycles
ii. Patients must have achieved a partial or complete tumor response.
iii. Following the last regimen, patients must have either
1. CA125 in the normal range OR
2. CA125 decrease by more than 90% during their last platinum regimen which is stable for at least 7 days (i.e., no increase >15%)
iv. Following the last regimen, patients must have no measurable disease >2cm at the time of study entry
c. Patients must be started on study treatment between 3 and 8 weeks after completion of their final dose of the platinum-containing regimen.
6. The patient agrees to complete PROs during study treatment AND one additional time point 8 weeks following study treatment discontinuation. It is estimated that completion of PROs will take less than 20 minutes at each time point. Since these are questionnaires, their completion will not interfere with, or preclude, future treatment or clinical studies.
7. Formalin fixed, paraffin embedded archival tumor available from the primary or recurrent cancer required for all non-gBRCAmut patients (and strongly encouraged for gBRCAmut patients).
8. ECOG performance status 0-1.
9. Adequate organ function
a. Absolute neutrophil count (ANC) >/=1,500/mcL
b. Platelets >/=100,000/mcL
c. Hemoglobin >/=9g/dL
d. Serum creatinine </=1.5x upper limit of normal (ULN) or calculated creatinine clearance >/=60mL/min using Cockcroft-Gault equation
e. Total bilirubin </=1.5x ULN OR direct bilirubin </= 1x ULN
f. Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) </=2.5x ULN unless liver metastases are present, in which case they must be </=5x ULN
10. Able to take oral medications
11. Women of childbearing potential must use adequate birth control for the duration of study participation.
Additional Inclusion Criteria for Food Effect Sub Study:
With the exception of inclusion criteria 2, 4, 5, 6, 7 and 8 (above), all main study inclusion criteria apply. In addition, the following inclusion criteria apply to the food effect sub-study only:
1. Entry criteria are broadened to include patients with ovarian cancer regardless of platinum sensitivity and burden of disease as long as no standard therapy exists or the patient has refused standard therapy.
2. ECOG 0-2.
3. Must be able to eat a high-fat meal and fast for 12 hours. |
1. Ser mujer de 18 o más años de edad.
2. Aceptación por parte de la paciente de que se analice su estado BRCA en la línea germinal. (El análisis se ha de haber practicado antes de la aleatorización con una muestra analizada hasta 3 meses antes de la aleatorización si, al parecer, la paciente tiene probabilidad de cumplir otros requisitos para la elegibilidad.)
3. Cáncer de ovario, cáncer de trompa de Falopio o cáncer peritoneal primario diagnosticado histológicamente.
4. Histología serosa de grado alto (o grado 3) o gBRCAmut conocida.
5. Las pacientes han de haber completado al menos 2 tandas previas de terapia con platino (p. ej., carboplatino, oxaliplatino o cisplatino):
a. Para la penúltima (próxima a la última) tanda de quimioterapia a base de platino antes del reclutamiento en el estudio:
i. Una paciente ha de tener enfermedad sensible al platino después de este tratamiento; definida como obtención de respuesta (CR o PR) y progresión de la enfermedad > 6 meses después de finalizada su última dosis de quimioterapia con platino (documentar 6-12 meses o >12 meses). (Se requiere documentación fuente y puede incluir notas del médico o clínicas.)
b. ara la última tanda de quimioterapia antes del reclutamiento en el estudio:
i. Las pacientes han de haber recibido un régimen a base de platino durante un mínimo de 4 ciclos
ii. Las pacientes han de haber experimentado respuesta parcial o completa.
iii. Después del último régimen, las pacientes han de tener
1. CA125 en el intervalo normal, O
2. Disminución de CA125 de más del 90% durante su último régimen de platino que sea estable durante un mínimo de 7 días (es decir, que no aumente >15%)
iv. Después del último régimen, las pacientes no han de tener lesión medible >2 cm en el momento de incorporarse al estudio.
c. Las pacientes han de haber iniciado el tratamiento del estudio entre 3 y 8 semanas después de finalizada su dosis final del régimen a base de platino.
6. La paciente acepta completar los PROs durante el tratamiento del estudio Y a las 8 semanas después de la interrupción del tratamiento del estudio. Se estima que completar los PROs ocupará cada vez menos de 20 minutos. Como se trata de cuestionarios, rellenarlos no interferirá con, ni impedirá, el tratamiento o estudios clínicos futuros.
7. De todas las pacientes con cáncer primario o recurrente no-gBRCAmut (y de forma muy recomendable de las pacientes con gBRCAmut), se deberá disponer en archivo de tumor fijado en formol e incluido en parafina.
8. Estado funcional ECOG 0-1.
9. Funcionalismo orgánico adecuado
a. Número absoluto de neutrófilos (ANC) >/=1.500/mcl
b. Plaquetas >/=100.000/mcl
c. Hemoglobina >/= 9 g/dl
d. Creatinina sérica </=1,5 x límite superior de normalidad (ULN) o aclaramiento de creatinina calculado >/=60 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault
e. Bilirrubina total </=1,5 x ULN, O bilirrubina directa </=1 x ULN
f. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) </=2,5 x ULN a menos que existan metástasis hepáticas, en cuyo caso han de ser </=5 x ULN
10. Capaz de tomar medicamentos por vía oral.
11. Las mujeres con posibilidad de procreación deben utilizar medidas anticonceptivas adecuadas durante su participación en el estudio.
Criterios de inclusión adicionales para el subestudio del efecto de la alimentación:
Excepto los criterios de inclusión 2, 4, 5, 6, 7 y 8 (anteriores), todos los criterios de inclusión del estudio principal son aplicables. Además, los criterios de inclusión siguientes se aplican únicamente al subestudio del efecto de la alimentación:
1. Los criterios de entrada se amplían para incluir a pacientes con cáncer de ovario independientemente de la sensibilidad al platino y de la carga de enfermedad, siempre y cuando no exista una terapia estándar o la paciente haya rechazado la terapia estándar.
2. ECOG 0-2.
3. Debe ser capaz de ingerir una comida rica en grasas y de ayunar durante 12 horas. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Drainage of ascites during last 2 cycles of last chemotherapy.
2. Palliative radiotherapy within 1 week encompassing >20% of the bone marrow.
3. Persistent > grade 2 toxicity from prior cancer therapy.
4. Symptomatic uncontrolled brain or leptomeningeal metastases. A scan to confirm the absence of brain metastases is not required. Patients with spinal cord compression may be considered if they have received definitive treatment for this and evidence of clinically stable disease for 28 days.
5. Known hypersensitivity to the components of niraparib.
6. Major surgery within 3 weeks of starting the study or patient has not recovered from any effects of any major surgery.
7. Diagnosis, detection or treatment of invasive cancer other than ovarian cancer within 2 years (except basal or squamous cell carcinoma of the skin that has been definitively treated).
8. Patients considered a poor medical risk due to a serious, uncontrolled medical disorder, non-malignant systemic disease or active, uncontrolled infection. Examples include, but are not limited to, uncontrolled ventricular arrhythmia, recent (within 3 months) myocardial infarction, uncontrolled major seizure disorder, unstable spinal cord compression, superior vena cava syndrome, or any psychiatric disorder that prohibits obtaining informed consent.
9. History or current evidence of any condition, therapy, or lab abnormality that might confound the results of the study, interfere with the patient?s participation for the full duration of the study treatment, or is not in the best interest of the patient to participate.
10. Patient is pregnant or breast feeding, or expecting to conceive children within the projected duration of the study treatment.
11. Immunocompromised patients.
12. Patients with known active hepatic disease (i.e. , Hepatitis B or C).
13. Prior treatment with a known or putative PARP inhibitor.
Additional Exclusion Criteria for Food Effect Sub-Study:
With the exception of exclusion criteria 1 and 13 (above), all main study exclusion criteria apply. In addition, the following exclusion criteria apply to the food effect substudy only:
1. Chemotherapy within 3 weeks of study start.
2. Patient taking a proton pump inhibitor, antacids, or H2 blocker within 48 hours of dose. |
1. Drenaje de ascitis durante los 2 últimos ciclos de la última quimioterapia.
2. Radioterapia paliativa en el plazo de 1 semana que abarque >20% de la médula ósea.
3. Toxicidad persistente > grado 2 de la terapia anticancerosa anterior.
4. Metástasis cerebrales o leptomeníngeas sintomáticas no controladas. No es necesaria una prueba de imagen para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. Las pacientes con compresión de la médula espinal se pueden tener en cuenta si han recibido tratamiento definitivo para esta circunstancia y si existen pruebas de enfermedad clínicamente estable durante 28 días.
5. Hipersensibilidad conocida a los componentes de niraparib.
6. Cirugía mayor en el plazo de 3 semanas del inicio del estudio o la paciente no se ha recuperado de los efectos de alguna intervención de cirugía mayor.
7. Diagnóstico, detección o tratamiento de cáncer invasivo distinto del cáncer de ovario en el plazo de 2 años (excepto carcinoma cutáneo de células basales o escamosas que haya sido tratado definitivamente).
8. Pacientes consideradas de mal pronóstico médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o activa, infección no controlada. Algunos ejemplos son: arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en el plazo de 3 meses), epilepsia mayor no controlada, compresión de la médula espinal inestable, síndrome de la vena cava superior o cualquier trastorno psiquiátrico que impida obtener el consentimiento informado.
9. Antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación de la paciente durante el período completo del tratamiento del estudio, o si no es lo mejor para la participación de la paciente.
10. Paciente embaraza o en período de lactancia, o que espera concebir en el período previsto del tratamiento del estudio.
11. Pacientes inmunodeprimidas.
12. Pacientes con enfermedad hepática activa conocida (es decir, hepatitis B o C).
13. Tratamiento previo con un inhibidor de PARP conocido.
Criterios de exclusión adicionales para el subestudio del efecto de la alimentación:
Excepto los criterios de exclusión 1 y 13 (mencionados antes), todos los criterios de exclusión del estudio principal son aplicables. Los criterios de exclusión siguientes se aplican además únicamente al subestudio del efecto de la alimentación:
1. Quimioterapia en el plazo de 3 semanas del inicio del estudio.
2. Paciente que toma un inhibidor de la bomba de protones, antiácidos o un bloqueador H2 en el plazo de 48 horas de la dosis. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression free survival |
| Supervivencia sin progresión |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Date of first documentation of objective progression or death by any cause in the absence of
documented objective progression whichever occurs first. |
| Fecha de la primera documentación de progresión o muerte por cualquier causa en ausencia de progresión documentada, lo que suceda primero. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Concordance of the candidate companion diagnostic test compared to centralized BRCA mutation test, if needed
2. Observed changes from baseline in the following PROs:
a. FOSI
b. EQ-5D-5L
c. Neuropathy questionnaire
3. Outcomes for the next anticancer therapy following study treatment (best response, dose limiting toxicities, date of progression) will be collected using source documentation.
4. PFS2 is defined as the time from treatment randomization to the earlier date of assessment of progression on the next anti-cancer therapy following study treatment or death by any cause. Determination of progression will be by site physician clinical and radiographic assessment (clinic and radiology notes may serve as source documentation).
5. Chemotherapy-free interval (CFI), the time from last platinum dose until initiation of next anticancer therapy (excluding maintenance therapy). CFI relative to CFI from prior chemotherapy regimens will be evaluated (clinic notes may serve as ource documentation).
6. Overall survival as measured from the date of randomization to the date of death by any cause.
7. Time to CA125 progression from time of randomization.
8. Evaluation of the effects of food on the PK of niraparib. |
1. Concordancia de la prueba diagnóstica acompañante planteada y de la prueba centralizada de mutación BRCA, si es necesario
2. Cambios observados desde el valor basal en los PROs siguientes:
a. FOSI
b. EQ-5D-5L
c. Cuestionario de neuropatía
3. Los resultados de la siguiente terapia anticancerosa después del tratamiento del estudio (mejor respuesta, toxicidades limitantes de dosis, fecha de progresión) se recogerá utilizando la documentación fuente.
4. PFS2 se define como el tiempo desde la aleatorización al tratamiento hasta la primera fecha de evaluación de progresión con la siguiente terapia anticancerosa después del tratamiento del estudio, o muerte por cualquier causa. La determinación de la progresión se hará por la evaluación clínica y radiográfica del médico del centro (las notas clínicas y radiográficas pueden servir como documentación fuente).
5. Intervalo sin quimioterapia (CFI), el tiempo desde la última dosis de platino hasta el inicio de la siguiente terapia anticancerosa (excepto terapia de mantenimiento). Se evaluará el CFI respecto al CFI desde los regímenes previos de quimioterapia (las notas clínicas pueden servir como documentación fuente).
6. Supervivencia global medida desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte por cualquier causa.
7. Tiempo hasta progresión de CA125 desde el momento de la aleatorización.
8. Evaluación de los efectos de la alimentación sobre la PK de niraparib. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Per Protocol |
| Por protocolo |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
(1) To bridge the centralized BRCA mutation test method to a candidate companion diagnostic test, if needed.
(2) To evaluate additional measures of clinical benefit, including PROs, PFS2, chemotherapy-free interval (CFI) and OS.
(3) To evaluate the safety and tolerability of niraparib compared to placebo in the indicated target population.
(4) To evaluate QTc in a subset of niraparib-treated ovarian cancer patients. |
1) Vincular el método de análisis centralizado de mutación BRCA a la prueba diagnostica acompañante planteada, si es necesario.
2) Evaluar otras medidas del beneficio clínico, incluidos PROs, PFS2, intervalo sin quimioterapia (CFI) y supervivencia global (OS)
3) Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de niraparib en comparación con placebo en la población diana indicada.
4) Evaluar el QTc en un subgrupo de pacientes con cáncer de ovario tratadas con niraparib. |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 66 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Norway |
| Spain |
| Sweden |
| Israel |
| Poland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita último sujeto |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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