| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Solid tumors or lymphomas that have failed standard therapies or for which no standard treatment option(s) exist. |
| Tumores sólidos o linfomas que hayan fracasado a terapias estándars o para los que no existan opciones terapeúticas de referencia. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Solid tumors that have spread to other parts of the body (advanced solid tumors) and cancer that begins in the immune cells (lymphomas) |
| Tumores sólidos que se han extendido a otras zonas del cuerpo (tumores sólidos avanzados ) y cáncer que comienza en las células del sistema inmune (linfomas). |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065147 |
| E.1.2 | Term | Malignant solid tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10025324 |
| E.1.2 | Term | Lymphomas unspecified NEC |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| - Phase 1 and 2a: To evaluate the safety and tolerability of orally administered TSR-011. |
| - Fase 1 y 2a: Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de TSR-011 administrado por vía oral. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-Phase 1: To determine dose-limiting toxicity (DLT), maximun tolerated dose (MTD) and recomended Phase 2 dose (RP2D) of TSR-011.
-Phase 1: To determinate the pharmacokinetics of TSR-011.
-Phase 2: To determinate the response rate and PFS to treatment with TSR-011. |
- Fase 1: Determinar la toxicidad limitante de la dosis (TLD), dosis máxima tolerada (DMT) y dosis recomendad para la fase 2 (DRF2) de
TSR-011.
- Fase 1: Determinar la farmacocinética de TSR-011.
- Fase 2: Determinar la tasa de respuesta y la supervivencia sin progresión (SSP) con el tratamiento con TSR-011. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients in Phase 1 must have metastatic or locally advanced solid tumors who have failed to respond to standard therapy, have progressed despite standard therapy, refuse standard therapy, or for whom standard therapy does not exist.
2. All patients must have confirmation of either ALK+ or TRK+ status prior to being enrolled (see Section 11.2.3 of the study protocol). Pursuant to discussion between Investigators and the Sponsor tumors with additional markers may be allowed in Phase 2a, Cohort 3
3. Patients in Phase 1 will not be required to have measurable disease. All patients in Phase 2a will be required to have measurable disease by RECIST.
4. All patients enrolled in this study must have tumor tissue available. This typically may be from formalin-fixed paraffin-embedded blocks (preferred) or at least 20 unstained slides (where available). If archival tumor tissue is not available, a tumor biopsy is required.
5. Patient (male or female) must be ? 18 years of age (except where age of majority is 16 years in a particular country, such as the United Kingdom).
6. Patient must have performance status ?2 on the ECOG performance scale.
7. Patient must have an estimated life expectance of at least 3 months.
8. Patients must have adequate organ function as indicated by the following laboratory values:
? Platelets ? 75 x 109/L
? Absolute neutrophil count ? 1.5 x 109/L
? Serum creatinine ? 2.0 mg/dL or calculated creatinine clearance ?60 mL/min
? Serum total bilirubin ? 1.5 mg/dL (unless documented Gilbert disease)
? AST or ALT ? 3x upper limit of normal (ULN)
? AST or ALT ? 5x ULN if secondary to liver metastases
9. For patients previously treated with myelosuppressive therapy, at least 3 weeks must have elapsed (6 weeks from prior chemotherapy if treated with mitomycin-C or a nitrosourea) and toxicity must have recovered to grade 1 or baseline) . For non-myelosuppressive therapy patients must have recovered from all treatment-related toxicities (to grade 1 or baseline) and have a treatment-free interval of at least 5 half - lives from prior non-biologic therapy and 1 half-life from prior biologic (e.g. antibody) therapy. Fourteen days must have elapsed since palliative radiation for bone metastasis; while radiation therapy for other indications requires a 4-week treatment-free interval.
10. Female patients of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test within 7 days of study enrollment. In addition, they must use adequate birth control for the duration of study participation and for 3 months after the last dose of study drug.. Acceptable methods of contraception are described in Section 7.3 of the study protocol.
11. The patient or his or her legal representative must be able to read, understand, and provide signed informed consent.
12. Patient is able to understand the study procedures and agrees to participate in the study by giving written informed consent. |
1. Los pacientes incluidos en la fase 1 deberán tener tumores sólidos
metastásicos o localmente avanzados que no hayan respondido al
tratamiento éstandar, que hayan presentado progresión a pesar del tratamiento de referencia, que hayan rechazado el tratamiento de
referencia o para los que no exista tratamiento de referencia.
2. Todos los pacientes deberán tener confirmación de un estado ALK
positivo o TRK positivo. Conforme a la conversación
mantenida entre los investigadores y el promotor, en la cohorte 3 de la
fase 2a podrán incluirse tumores con otros marcadores.
3. Los pacientes incluidos en la fase 1 no tendrán que presentar
enfermedad medible. Todos los pacientes incluidos en la fase 2a
deberán presentar enfermedad medible según los criterios
RECIST.
4. Todos los pacientes incluidos en este estudio deberán contar con
tejido tumoral disponible. Normalmente, dicho tejido se encontrará en
bloques fijados en formol e incluidos en parafina (preferible) o
un mínimo de 20 cohortes sin teñir (donde estén disponibles).
Cuando no se disponga de tejido tumoral archivado, se requerirá una
biopsia tumoral.
5. Los pacientes (de cualquier sexo) deberán tener una edad mínima de
18 años (salvo cuando la mayoría de edad sea de 16 años en un país
concreto, como el Reino Unido).
6. Los pacientes deberán tener un estado funcional del ECOG ? 2.
7. Los pacientes deberán tener una esperanza de vida mínima de 3
meses.
8. Los pacientes deberán presentar una función orgánica adecuada,
según lo indicado por los siguientes valores analíticos:
-Plaquetas ? 75 X 109/l.
-Recuento absoluto de neutrófilos ? 1,5 x 109/l.
-Creatinina sérica ? 2,0 mg/dl o aclaramiento de creatinina calculado ?
60 ml/min.
- Bilirrubina total sérica ? 1,5 mg/dl (a menos que exista una
enfermedad de Gilbert documentada).
- ALT o AST ? 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
- AST o ALT ? 5 veces el LSN cuando sea secundario a metástasis
hepáticas.
9. En los pacientes que hayan recibido tratamiento mielodepresor con
anterioridad tendrá que haber transcurrido un mínimo de 3 semanas (6
semanas desde la quimioterapia previa cuando hayan sido tratados con
mitomicina C o una nitrosourea) y la toxicidad deberá haberse
recuperado hasta un grado 1 o la situación basal. Los pacientes que
hayan recibido tratamiento no mielodepresor tendrán que haberse
recuperado de toda la toxicidad relacionada con el tratamiento (hasta un grado 1 o la situación basal) y contar con un intervalo sin tratamiento de al menos 5 semividas desde el tratamiento no biológico previo y de una semivida desde el tratamiento biológico previo (por ejemplo, anticuerpos). Tendrán que haber transcurrido 14 días desde la radioterapia paliativa por metástasis óseas, mientras que, en caso de radioterapia por otras indicaciones, se exigirá un intervalo sin tratamiento de 4 semanas.
10. Las pacientes en edad fértil deberán contar con una prueba de
embarazo en suero negativa en los 7 días previos a la inclusión en el
estudio. Además, deberán utilizar métodos anticonceptivos aceptables
durante la participación en el estudio y hasta 3 meses después de la
última dosis del fármaco del estudio.
11. El paciente o sus representante legal deberán ser capaces de
leer, entender y otorgar su consentimiento informado firmado.
12. El paciente es capaz de comprender los procedimientos del
estudio y aceptan participar en el estudio otorgando su consentimiento
informado por escrito. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient has leukemia.
2. Patient is a pregnant or lactating female.
3. Patient has uncontrolled congestive heart failure, angina, or has had a myocardial infarction in the preceding 3 months.
4. Ongoing cardiac dysrhythmias of NCI CTCAE Grade ? 2, atrial fibrillation of any grade, or QTc interval > 450 msec.
5. Patients with risk factors for Torsade de point (cardiac insufficiency New York Heart Association [NYHA II-IV], hypokalaemia, hypomagnesia, or hypocalcaemia, family history of long-QT syndrome) and patients receiving concomitant medication with QTprolonging medicines.
6. Patient has an uncontrolled concurrent medical condition or disease, including but not limited to: active bleeding cirrhosis, or pancreatitis.
7. Patient has undergone bone marrow or stem cell transplantation in the past 6 months.
8. Patient has a known hypersensitivity to the components of TSR-011 or the excipients.
9. Patient has active or uncontrolled infection.
10. Patient has a known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with the requirements of this study.
11. Patient has active second primary malignancy (except cervical intraepithelial neoplasia, basal cell carcinoma of the skin).
12. Patient is observed to have a clinically active central nervous system (CNS) metastases or
carcinomatous meningitis. (Patients with CNS metastases with prior radiation and on a stable dose of Glucocorticoids are eligible.)
13. Patient has any other severe concurrent disease, which, in the judgment of the investigator, would preclude study participation.
14. Patient is known to be HIV positive or who has an AIDS-related illness.
15. Patient has a known history of or active (treated or not) Hepatitis B or C.
16. Patient has presence of ascites causing significant symptoms.
17. A patient must stop taking any prescription, over-the-counter, or herbal remedy known to be a strong inhibitor or inducer of CYP3A4/5 two weeks prior to dosing and should refrain from taking any known strong inhibitor or inducer of CYP3A4/5 over the course of the study. At his/her discretion, the Investigator may substitute another medication not considered to be an inhibitor or inducer of CYP3A4/5. |
1. Paciente con leucemia.
2. Paciente embarazadas o en período de lactancia.
3. Paciente con insuficiencia cardíaca congestiva o angina de pecho no
controlada o que hayan sufrido un infarto de miocardio en los 3 meses
precedentes.
4. Paciente con arritmias cardíacas persistentes de grado ? 2 según los
CTCAE del NCI, fibrilación auricular de cualquier grado o intervalo QTc >
450 ms.
5. Paciente con factores de riesgo de taquicardia helicoidal
(insuficiencia cardíaca en clase II-IV según la New York Heart
Association [NYHA], hipopotasemia, hipomagnesemia o hipocalcemia,
antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado) y pacientes
tratados con medicamentos concomitantes que prolonguen el intervalo
QT.
6. Paciente con procesos médicos o enfermedades concomitantes no
controladas, entre ellas: cirrosis sangrante activa o pancreatitis.
7. Paciente que se hayan sometido a un trasplante de médula ósea o de
células madre en los 6 meses precedentes.
8. Paciente con hipersensibilidad conocida a los componentes de TSR-
011 o sus excipientes.
9. Paciente con una infección activa o no controlada.
10. Paciente con un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias
que pueda interferir en los requisitos de este estudio.
11. Paciente con una segunda neoplasia maligna primaria activa
(excepto neoplasia intraepitelial cervicouterina o carcinoma basocelular de piel).
12. Paciente con metástasis en el sistema nervioso central (SNC)
clínicamente activas o con meningitis carcinomatosa. (podrán participar los pacientes con metástasis en el SNC que hayan recibido
radioterapia previa y que estén recibiendo una dosis estable de
glucocorticoides.)
13. Paciente con cualquier otra enfermedad concomitante grave que, en opinión del investigador, impida su participación en el estudio.
14. Paciente infectados por el VIH o con una enfermedad relacionada
con el SIDA.
15. Paciente con antecedentes de hepatitis B o C activa (con o sin
tratamiento).
16. Paciente con ascitis que causa síntomas importantes.
17. Los pacientes deberán dejar de tomar todos aquellos medicamentos de venta con receta o de venta libre o productos de herbolario que sean inhibidores o inductores potentes de la enzima CYP3A4/5 dos semanas antes a la administracion de una dosis y deberán abstenerse de tomar cualquier inhibidor o inductor potente conocido de la enzima CYP3A4/5 durante el estudio. Cuando lo considere oportuno, el investigador podrá sustituirlos por otros medicamentos que no sean considerados un inhibidor o inductor de la enzima CYP3A4/5. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Endpoints of Clinical Activity:
-Overall tumor response as a function of ALK and TRK status
- Progression-free survival as a function of ALK and TRK status
- Response Rate as a function of ALK and TRK status
Pharmacokinetic Endpoints
- AUC: area under the plasma concentration-time curve
- AUCss: area under the plasma concentration-time curve at steady state
- Cmax: maximum plasma concentration
- Cmin: minimum plasma concentration
-Cmaxss: maximum plasma concentration at steady state
- Cminss: minimum plasma concentration at steady state
- CL/F: apparent oral clearance
- Vz/F: apparent volume of distribution |
Criterios de valoración de la actividad clínica
- Respuesta tumoral global en función del estatus de ALK y TRK.
- Supervivencia sin progresión en función del estatus de ALK y TRK.
- Tasa de respuesta en función del estado de ALK y TRK.
Criterios de valoración farmacocinéticos
- AUC: área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo.
- AUCss: área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo en
estado de equilibrio.
- Cmax: concentración plasmática máxima.
- Cmin: concentración plasmática mínima.
- Cmaxss: concentración plasmática máxima en estado de equilibrio.
- Cminss: concentración plasmática mínima en estado de equilibrio.
- CL/F: aclaramiento oral aparente.
- Vz/F: volumen de distribución aparente. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Radiological assessment of overall tumour response will be performed at baseline of each treatment cycle.
Pharmacokinetic samples will be collected starting on Day 1 at the following time points: 0 hours (pre-dose), 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48, and 72 hours post-dose and on Day 29 at the following time points: 0 hours
(pre-dose), 1, 2, 4, 6, 8, and 24 hours post-dose. Note: only the initial patient in a cohort will have this PK lead-in period until cohorts have converted to 3+3 design, at which point all patients in a cohort will
have a PK lead-in. In addition to Day 1 and 29, pre-dose (trough) PK samples will also be collected on Days 8 and 15, respectively |
La evaluación radiológica de la respuesta tumoral global se realizará en el momento basal para cada ciclo de tratamiento.
Se obtendrán muestras para farmacocinética comenzando el día 1 en los siguientes tiempos: 0 horas (antes de la administración), 1, 2, 4, 6, 8
, 24, 48 y 72 horas después de la administració y el dia 29 en los
siguientes tiempos: 0 horas (antes de la administración) y 1, 2, 4, 6,
8 y 24 horas después de la administración. Nota: Solo el primer paciente de una cohorte tendrá esta guia de PK hasta que las cohortes se hayan convertido en un diseño 3+3, a tal punto todos los pacientes
en la cohorte tendran esta guia de FC. Además día 1 y 29 , pre dosis
también se recogeren muestras FC el dia 8 y 15 respectivamente. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Exploratory Endpoints:
- Assessment of pain |
Criterios de valoración exploratorios
- Evaluación del dolor. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Assessment of pain:
- Phase 1, Cycle 1: baseline, Days 8, 15, 29 and EOS
- Phase 1, Subsequent cycles: baseline, Day 29, every 8 weeks thereafter, EOS
- Phase 2a, Cycle 1: baseline, Days 8, 15, 29, and EOS
- Phase 2 a, Subsequent cycles: Day 29, every 8 weeks thereafter, EOS |
Valoracion del dolor:
- Fase 1, ciclo 1: basal, dias 8, 15, 29 y fin de estudio ( FDE )
- Fase 1, ciclos siguientes: basal, dia 29, cada 8 semanas en
adelante,FDE.
- Fase 2a, ciclo 1: basal, dias 8, 15, 29 y FDE
- Fase 2a, ciclos siguientes: basal, dia 29, cada 8 semanas en
adelante,FDE. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 9 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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