| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Glioblastoma |
| Glioblastoma |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Glioblastoma |
| Glioblastoma |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase Ib: To estimate the safe dose of the combination INC280 and buparlisib.
Phase II: To estimate anti-tumor efficacy of the combination INC280 and buparlisib.
Surgical arm: To estimate the concentrations of INC280 and buparlisib in tumor tissue. |
Fase Ib: Calcular la DMT y/o DRF2 de INC280 en combinación con buparlisib en pacientes con glioblastoma recurrente.
Fase II: Calcular la actividad antitumoral de INC280 en combinación con buparlisib en pacientes con glioblastoma recurrente.
Grupo quirúrgico: Calcular las concentraciones de INC280 y de buparlisib en tejido del tumor (muestra del tumor). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To characterize the safety of INC280 in combination with buparlisib.
To characterize the tolerability of INC280 in combination with buparlisib.
To determine pharmacokinetic profile of INC280 in combination with buparlisib.
To further assess the anti-tumor activity of INC280 in combination with buparlisib.
Phase Ib: To investigate drug level of INC280 and buparlisib in CSF (if available). |
Caracterizar la seguridad y tolerabilidad de INC280 en combinación con buparlisib.
? Determinar el perfil PK de INC280 en combinación con buparlisib y evaluar la posible interacción de la combinación.
? Evaluar mejor la actividad antitumoral de INC280 en combinación con buparlisib.
? Sólo fase Ib: Investigar el nivel farmacológico de INC280 y de buparlisib en CSF, si está disponible. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
? ? 18 years of age.
? Histologically confirmed diagnosis of glioblastoma after initial tumor resection with radiographic evidence of recurrent tumor per RANO criteria.
? Documented evidence of PTEN mutations, homozygous deletion of PTEN or PTEN negative by IHC confirmed by local or central assessment
? Must have received the following treatment for glioblastoma:
- Prior adjuvant treatment with radiotherapy and temozolomide;
- A maximum of two prior chemotherapy regimens (including bevacizumab or other direct VEFG/VEGFR inhibitors) for recurrent disease are permitted.
? Representative archival or newly obtained tumor sample from glioblastoma (formalin-fixed paraffine embedded tissue) must be available.
? ECOG performance status ? 2.
? Able to swallow and retain oral medication.
? Patients in the surgical arm only: patients with recurrent glioblastoma must be eligible for surgical resection as deemed by the site Investigator. |
1. Consentimiento informado por escrito obtenido antes de cualquier procedimiento de selección.
2. ? 18 años de edad.
3. Diagnóstico histológicamente de glioblastoma después de resección del tumor inicial con evidencia radiográfica de tumor recurrente según los criterios RANO
? No se requiere enfermedad medible para elegibilidad en pacientes que hayan sido sometidos recientemente a resección siempre que la progresión de la enfermedad condujese a la cirugía y la histología de la cirugía más reciente documente glioblastoma recurrente/persistente/progresivo.
? La progresión que no cumpla los criterios RANO pero que por lo demás sea evidente a opinión del investigador y se comente con el promotor.
4. Evidencia documentada de mutaciones PTEN, deleción homocigota de PTEN o PTEN negativo con IHC, confirmado con documentación local (es decir, informe patológico en el centro) o evaluación central disponible.
5. Puede haber recibido el siguiente tratamiento para el glioblastoma:
? Tratamiento previo con radioterapia y temozolomida;
? Se permite un máximo de dos regímenes previos de quimioterapia (incluyendo bevacizumab u otros inhibidores directos del VEGF/VEGFR) para la enfermedad recurrente.
6. Deberá disponerse de una muestra de glioblastoma representativa archivada u obtenida recientemente (tejido fijado en formalina y embebido en parafina)
7. Estado funcional del ECOG ? 2.
8. Capacidad para tragar y conservar la medicación oral.
9. Que quieran y puedan cumplir con las visitas programadas, plan de tratamiento y análisis de laboratorio.
10. Sólo pacientes del grupo quirúrgico: los pacientes con glioblastoma recurrente deberán ser elegibles para resección quirúrgica, a criterio del investigador del centro
Nota: Si el paciente no se considera elegible para resección quirúrgica pero cumple todos los criterios de inclusión y ningún de los criterios de exclusión, él/ella podría ser incluido/a en la parte de la fase II del estudio e iniciar el tratamiento de combinación del estudio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
? Prior or current treatment with a c-MET inhibitor or HGF-targeting therapy
? Prior treatment with a PI3K and/or mTOR inhibitors for glioblastoma
? Received radiation (including therapeutic radioisotopes such as strontium 89) therapy ? 4 weeks prior to the first dose of study treatment and have not recovered from side effects of such therapy (? Grade 1) prior to the first dose of study treatment, except for alopecia.
? Currently being treated with Enzyme Inducing Anti-Epileptic Drug (EIAED). If previously on an EIAED, the patient must be off of it for at least 2 weeks prior to study treatment.
? Currently receiving warfarin or other coumadin-derived anticoagulants for treatment, prophylaxis or otherwise.
? Currently receiving increasing or chronic treatment ( > 5 days) with corticosteroids or another immunosuppressive agent.
? History of acute or chronic pancreatitis or any risk factors that may increase the risk of pancreatitis.
? Active cardiac disease or a history of cardiac dysfunction.
? Impairment of gastrointestinal (GI) function or GI disease that might significantly alter the absorption of study drug
? Medically documented history of or active major depressive episode, bipolar disorder (I or II), obsessive-compulsive disorder, schizophrenia, a history of suicidal attempt or ideation, or homicidal ideation (e.g. risk of doing harm to self or others), or patients with active severe personality disorders (defined according to DSM- IV).
? Anxiety ? CTCAE grade 3
? Any of the following baseline laboratory values:
- Hemoglobin < 9 g/dL
- Platelet count < 75 x 109/L
- Absolute neutrophil count (ANC) < 1.0 x 109/L
-INR > 1.5
- Serum lipase > normal limits for the institution
- Asymptomatic serum amylase > grade 2
- Potassium, magnesium, and calcium (corrected for albumin) > normal limits for the institution
- Total bilirubin ?2 x upper limit of normal (ULN)
- Serum creatinine >1.5 x ULN or creatinine clearance ? 45 mL/min
- Alanine aminotransferase (AST) or aspartate aminotransferase (ALT) > normal range (or < 3.0 x ULN if liver metastases are present)
- Fasting plasma glucose > 120mg/dL or > 6.7 mmol/L
- HbA1c > 8%. |
1.Trat. previo o actual con inhibidor de c-MET o terapia dirigida al HGF.
2.Trat. previo con un inhibidor de PI3K y/o de mTOR para el glioblastoma o para neoplasma preexistente transfor. a glioblastoma.
3.Pac. que hayan recibido radiación ? 4 sem. antes de la primera dosis del trat. del EC y que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia (? Grado 1) antes de la primera dosis del trat. del EC, excepto para alopecia.
4.Pac. que hayan recibido terapia antineoplásica previa ? 4 sem. antes de la primera dosis del trat. del EC.
5.Trat. con inhibidores de la bomba de protones y/o inhibidores, inductores o sustratos de la gp-P dentro de los 3 días antes de entrar en el EC.
6.Que estén siendo tratados actualmente con un fármaco antiepiléptico inductor enzimático (EIAED).
7.Que estén siendo tratados actualmente con fármacos que se conoce que son inhibidores o inductores potentes o moderados de la isoenzima CYP3A y que el trat. no pueda ser suspendido o cambiado por una medicación distinta antes de iniciar el trat. del EC.
8.Que actualmente estén recibiendo warfarina u otro anticoagulante derivado cumarínico para trat., profilaxis o por otro motivo.
9.Que actualmente estén recibiendo trat. crónico o creciente (> 5 días) con corticosteroides u otro agente inmunosupresor.
10.Antecedentes de pancreatitis crónica o aguda o cualquier factor de riesgo que pueda aumentar el riesgo de pancreatitis.
11.Pac. con enfermedad cardiaca activa o antecedentes de disfunción cardíaca que incluya algo de lo siguiente:
Angina de pecho inestable dentro de los 6 meses antes del inicio del EC/Pericarditis sintomática/Infarto de miocardio documentado dentro de los 6 meses antes del inicio del EC/Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada/Cardiomiopatía documentada.
12.Pac. con alguna de las siguientes anomalías de conducción cardíaca: Arritmias ventriculares excepto para contracciones ventriculares prematuras benignas/Arritmias nodales y supraventriculares que precisen un marcapasos o no controladas con medicación/Anomalías de conducción que precisen un marcapasos/Otra arritmia cardíaca no controlada con medicación/QTcF > 480 ms en el ECG de selección.
13.Pac. con fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) < 50% determinada con ventriculografía isotópica (MUGA) o ecocardiograma (ECO).
14.Pac. que actualmente estén recibiendo trat. con medicación con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o de inducir Torsades de Pointes y que el trat. no pueda ser suspendido o cambiado por una medicación distinta antes de iniciar el trat. del EC.
15.Infección conocida por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
16.Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción del trat. del EC.
17.Cirugía mayor dentro de los 14 días antes de iniciar el trat. o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios principales.
18.Cualquier otra condición que pudiese contraindicar la participación en el EC debido a problemas de seguridad o cumplimiento con los procedimientos del EC.
19.Una puntuación ? 12 en el cuestionario PHQ-9.
20.Respuestas de ?1, 2 ó 3? a la pregunta 9 en el cuestionario PHQ-9 respecto al potencial de pensamientos o ideación de suicidio.
21.Puntuación en la escala de ánimo GAD-7 ? 15.
22.Antecedentes clínicamente documentados o episodio depresivo mayor activo, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intento o ideación de suicidio, ideación homicida o pacientes con alteraciones de la personalidad activas severas (definido en el DSM-IV) no son elegibles.
23.Ansiedad ? grado 3 de los CTCAE.
24.Alguno de los siguientes valores de laboratorio basales:
Hemoglobina < 9 g/dL/Recuento de plaquetas < 75 x 109/L/Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1.0 x 109/L/INR > 1.5/Lipasa sérica > límites de normalidad para el centro/Amilasa asintomática sérica > grado 2/Potasio, magnesio y calcio (corregido para albúmina) > límites de normalidad para el centro/Creatinina sérica >1.5 x LSN y/o aclaramiento de creatinina ? 45 mL/min/Bilirrubina sérica total > a los límites de normalidad del centro (o ? 1.5 x LSN, en presencia de metástasis hepáticas; o bilirrubina total ? 3.0 x LSN con bilirrubina directa > al rango de normalidad en pac. con Síndrome de Gilbert bien documentado, resultados normales en las pruebas de la función hepática y ausencia de otro proceso de enfermedad que contribuya en el momento del diagnóstico)/Alanina aminotransferasa (AST) y aspartato aminotransferasa (ALT) > 1.5 x LSN para el centro (o > 3.0 x LSN, en presencia de metástasis óseas)/Glucosa plasmática en ayunas > 120 mg/dL o > 6.7 mmol/L/HbA1c > 8%.
25. Pac. embarazadas o en periodo de lactancia.
26.Mujeres físicamente fértiles, a no ser que utilicen un método anticonceptivo.
27.Los varones sexualmente activos y vasectomizados deberán utilizar un preservativo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
a) Phase II: Progression free survival rate (PFSR)
b) Phase Ib: Incidence of dose limiting toxicities (DLTs)
c) Surgical arm: Concentrations of INC280 and buparlisib in tumor |
a) Fase II: TSLP a los 6 meses, definido con los criterios RANO (Suplemento 8).
b) Fase Ib: Incidencia de TLD.
c) Grupo quirúrgico: Concentraciones de INC280 y de buparlisib en tumor. Proporción de INC280 y de buparlisib en tumor frente a plasma. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
a) 6 months
b) 28 days
c) 7 days |
a) 6 meses
b) 28 días
c) 7 días |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Type, frequency, and severity of adverse events and serious adverse events.
2) Tolerability: dose interruptions, reductions and dose intensity.
3) Plasma concentration of INC280 and buparlisib, and PK parameters, including but not limited to Cmax, Tmax, AUCtau, and T1/2.
4) Overall response rate (ORR)
5) Concentration of INC280 and buparlisib in cerebrospinal fluid (if available).
6) Overall survival (OS) |
1) Seguridad: tipo, frecuencia y severidad de AAs y de AAGs.
2) Tolerabilidad: interrupciones, reducciones de dosis e intensidad de dosis.
3) Concentración plasmática de INC28 y de buparlisib, y parámetros PK, incluyendo pero no limitado a la Cmax, Tmax, AUCtau, y T1/2.
4) SLP, TRG y SG.
5) Concentración de INC280 y de buparlisib y parámetros PK en CSF (si está disponible).
6) La supervivencia global. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) 3 months
2) 3 months
3) 3 months
4) 12 months
5) 7 days
6) 12 months |
1) 3 meses
2) 3 meses
3) 3 meses
4) 12 meses
5) 7 días
6) 12 meses |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| dose escalation study of INC280 in combination with buparlisib |
| Estudio de escalada de dosis de INC280 en combinación con buparlisib |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.2 | Open | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Germany |
| Netherlands |
| Spain |
| Switzerland |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último centro |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
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