| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Epilepsy with partial onset seizures |
| epilessia con crisi a insorgenza parziale |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Epilepsy with partial onset seizures |
| epilessia con crisi a insorgenza parziale |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10015037 |
| E.1.2 | Term | Epilepsy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to evaluate the efficacy of LCM administered concomitantly with 1 to 3 AEDs in subjects ≥1 month to <4 years of age with epilepsy who currently have uncontrolled partial-onset seizures. |
| L’obiettivo primario di questo studio consiste nel valutare l’efficacia di LCM somministrato in concomitanza con 1 fino a 3 AED in pazienti affetti da epilessia di età pari o superiore a 1 mese e inferiore a 4 anni che attualmente soffrono di crisi a insorgenza parziale incontrollate. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objective is to evaluate the safety and tolerability of LCM in subjects ≥1 month to <4 years of age with epilepsy who currently have uncontrolled partial-onset seizures. |
| L’obiettivo secondario dello studio consiste nel valutare la sicurezza e la tollerabilità di LCM in pazienti affetti da epilessia di età pari o superiore a 1 mese e inferiore a 4 anni che attualmente soffrono di crisi a insorgenza parziale incontrollate. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subject is male or female from ≥1 month (ie, 4 weeks after full term [37 weeks gestational age]) to <4 years of age.
• Subject has a diagnosis of epilepsy with partial-onset seizures. The results of ≥1 prior EEG and ≥1 magnetic resonance imaging/computerized tomography scan should be consistent with this diagnosis.
• Subject weighs ≥4kg to <30kg at Visit 1.
• Subject has uncontrolled partial-onset seizures after an adequate course of treatment (in the opinion of the investigator) with ≥2 AEDs (concurrently or sequentially).
• Subject has experienced ≥2 partial-onset seizures with or without secondary generalization during each consecutive 7-day period during the 2 weeks prior to Visit 1.
• Subject has ≥2 partial-onset seizures with or without secondary generalization during the 72-hour Baseline video-EEG.
• Subject is on a stable (concurrently or sequentially) dosage regimen of 1 to 3 AEDs. The dosage regimen of concomitant AED therapy must be kept constant for a period of ≥2 weeks prior to Visit 1. A stable daily dosage regimen of a concomitant benzodiazepine (BZD) will be considered as a concomitant AED.
• Vagus nerve stimulation is allowed and will not be counted as a concomitant AED. The VNS device must have been implanted for ≥6 months prior to Visit 1; device settings must be kept stable for ≥2 weeks prior to Visit 1 and kept stable during the Baseline, Treatment, and Transition Periods. Use of the VNS device magnet is allowed.
• Subject is an acceptable candidate for venipuncture |
Il paziente è di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 1 mese (vale a dire, quattro settimane dopo il parto [37 settimane di età gestazionale]) e inferiore a 4 anni.
• Il paziente presenta una diagnosi di epilessia con crisi a insorgenza parziale. I risultati di almeno 1 precedente elettroencefalogramma (EEG) e almeno 1 risonanza magnetica per immagini/tomografia computerizzata dovranno essere coerenti con questa diagnosi
• Il paziente ha un peso superiore a 4 kg e inferiore a 30 kg alla Visita 1
• Il paziente ha crisi epilettiche di origine parziale non controllate dopo un adeguato corso di trattamento (a parere dello sperimentatore) con almeno 2 AED (concomitanti o sequenziali).
• Il paziente ha manifestato almeno 2 crisi epilettiche a insorgenza parziale, con o senza generalizzazione secondaria, in ciascun periodo consecutivo di 7 giorni nel corso delle 2 settimane precedenti la Visita 1
• Il paziente ha manifestato almeno 2 crisi epilettiche a insorgenza parziale, con o senza generalizzazione secondaria, nel corso dei video EEG di 72 ore registrati al basale
• Il paziente è (attualmente o sequenzialmente) sottoposto a un regime di dosaggio stabile con 1 fino a 3 AED. Il regime di dosaggio della terapia con AED concomitanti deve essere mantenuto costante per un periodo pari o superiore a 2 settimane prima della Visita 1. Un regime di dosaggio giornaliero stabile con una benzodiazepina (benzodiazepine, BZD) concomitante sarà considerato un AED concomitante
• La stimolazione del nervo vago è consentita e non sarà considerata un AED concomitante. Il dispositivo di SNV deve essere impiantato per un periodo pari o superiore a 6 mesi prima della Visita 1; le impostazioni del dispositivo devono essere mantenute stabili per almeno 2 settimane prima della Visita 1, nonché durante il periodo basale, di trattamento e di transizione. L’uso del magnete del dispositivo di SNV è consentito
• Il paziente è un candidato idoneo per la venipuntura. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subject has experienced febrile seizures exclusively. The occurrence of febrile seizures in addition to partial-onset seizures is not exclusionary.
• Subject is on a ketogenic or other specialized diet for the treatment of epilepsy. If the subject was on a ketogenic or other specialized diet in the past, they must be off this diet for ≥2 months prior to Visit 1.
• Subject has an alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), or total bilirubin level ≥2 times the upper limit of normal (ULN), or creatinine clearance <30mL/minute.
• Subject has a clinically relevant ECG abnormality, in the opinion of the investigator (eg, second or third degree heart block at rest or a corrected QT interval [QTc] ≥450ms).
• Subject has a hemodynamically significant congenital heart disease.
• Subject has an arrhythmic heart condition requiring medical therapy.
• Subject has a known history of severe anaphylactic reaction secondary to medication intake or serious blood dyscrasias.
• Subject has nonepileptic events that could be confused with seizures. Subjects may be included if epileptic events can be clearly distinguished and the frequency meets the study inclusion criteria.
• Subject has a current diagnosis of Lennox-Gastaut syndrome, epilepsia partialis continua, primary generalized epilepsy, or seizures that are not of partial-onset origin.
• Subject has a history of status epilepticus ≤2 months prior to Screening (Visit 1).
• Subject has been treated with ethosuximide.
• Subject is currently being treated with vigabatrin or has discontinued use <12 months prior to Visit 1. Subjects who were previously treated with vigabatrin and have discontinued use >12 months prior to Visit 1 are eligible.
• Subject has been treated with felbamate and has experienced any serious toxicity issues (defined as liver failure, aplastic anemia) with this treatment. Subjects treated with felbamate for <12 months are excluded. Subjects treated with felbamate for ≥12 months prior to Visit 1 and who have not experienced serious toxicity issues are eligible.
• Subject has an acute or subacutely progressive central nervous system disease. Subject has epilepsy secondary to a progressing cerebral disease or any other progressively neurodegenerative disease (malignant brain tumor or Rasmussen Syndrome).
• Subject has a known sodium channelopathy, such as Brugada syndrome. |
• Il paziente ha manifestato solo crisi epilettiche febbrili. La manifestazione di crisi epilettiche febbrili in aggiunta a crisi epilettiche a insorgenza parziale non è preclusiva
• Il paziente segue una dieta chetogenica o un’altra dieta specializzata per il trattamento dell’epilessia. Qualora il paziente abbia seguito in passato una dieta chetogenica o un’altra dieta specializzata, dovrà sospendere tale dieta per un periodo pari o superiore a 2 mesi precedenti la Visita 1
• Il paziente presenta un livello di alanina aminotransferasi (alanine aminotransferase, ALT), aspartato aminotransferasi (aspartate aminotransferase, AST) o bilirubina 2 volte pari o superiore al limite superiore della norma (Upper Limit Of Normal, ULN) o clearance della creatinina inferiore a 30 ml/minuto
• Il paziente presenta un’anomalia rilevata nell’ECG che sia ritenuta clinicamente significativa a parere dello sperimentatore (ad esempio, arresto cardiaco di secondo o terzo grado a riposo o un prolungamento del corretto intervallo QT superiore a 450 ms)
• Il paziente presenta un’insufficienza cardiaca congenita emodinamicamente significativa
• Il paziente presenta una condizione di aritmia cardiaca richiedente terapia medica
• Il paziente presenta un’anamnesi nota di grave reazione anafilattica successiva all’assunzione del farmaco in studio o una grave discrasia del sangue
• Il paziente presenta eventi non epilettici, che possono essere confusi con crisi epilettiche. I pazienti possono essere inclusi in caso di eventi epilettici chiaramente distinguibili e di una frequenza corrispondente ai criteri di inclusione dello studio
• Il paziente presenta una diagnosi corrente di sindrome di Lennox-Gastaut, epilessia parziale continua, epilessia primaria generalizzata o crisi epilettiche non a insorgenza parziale
• Il paziente presenta un’anamnesi di condizione epilettica in un periodo pari o inferiore a 2 mesi precedenti la Visita di Screening (Visita 1)
• Il paziente è stato trattato con etosuccimide
• Il paziente è attualmente in trattamento con vigabatrina o ne ha interrotto l’uso in un periodo inferiore a 12 mesi precedenti la Visita 1. I pazienti che sono stati precedentemente trattati con vigabatrina e ne hanno interrotto l’uso per un periodo superiore a 12 mesi precedenti la Visita 1 saranno ritenuti idonei
• Il paziente è stato trattato con felbamato e ha accusato un qualsiasi problema di tossicità grave (definita come insufficienza epatica, anemia aplastica) imputabile a questo trattamento. I pazienti trattati con felbamato per un periodo inferiore a 12 mesi saranno esclusi dallo studio. I pazienti che sono trattati con felbamato per un periodo pari o superiore a 12 mesi precedenti la Visita 1 e non hanno accusato un qualsiasi problema di tossicità grave saranno ritenuti idonei
• Il paziente è affetto da patologia acuta o subacuta progressiva del sistema nervoso centrale. Il paziente presenta un’epilessia secondaria per una malattia cerebrale progressiva o una qualsiasi altra malattia neurodegenerativa progressiva (tumore maligno al cervello o sindrome di Rasmussen)
• Il paziente presenta una canalopatia del sodio, tra cui la sindrome di Brugada |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1) The primary efficacy variable will be the proportion of responders where a responder is a subject experiencing a 50% or greater reduction in their ADF of electrographic partial-onset seizures recorded on the 72-hour End-of-Maintenance Period video-EEG compared to the 72-hour End-of-Baseline Period video-EEG.
2) Adverse events reported spontaneously by the subject’s parent(s) and/or legal representative(s)/caregiver(s) (in accordance with local regulation) or observed by the investigator
3) Subject withdrawals due to AEs |
1. La variabile primaria di efficacia sarà costituita dalla percentuale di pazienti che rispondono al trattamento con una riduzione pari o superiore al 50% nelle proprie ADF di crisi epilettiche elettrografiche a insorgenza parziale registrate mediante il confronto del video EEG di 72 ore alla fine del periodo di mantenimento con il video EEG di 72 ore alla fine del periodo basale.
2. Eventi avversi segnalati spontaneamente dal/i genitore/i e/o rappresentante/i legale/i o persona che si prende cura del paziente (in conformità con le normative locali) oppure riscontrati dallo sperimentatore.
3. Ritiro del paziente imputabile a eventi avversi (EA). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) End-of-Maintenance Period video-EEG (Visit 6) compared to the 72-hour End-of-Baseline Period video-EEG (Visits 2 and 3)
2) From Baseline to End-of-Treatment
3) From Baseline to End-of-Treatment |
1) Video EEG alla fine del periodo di mantenimento (visita 6) comparato al video EEG di 72 ore alla fine del periodo basale ( visite 2 e 3)
2) Dal basale alla fine del trattamento
3) Dal basale alla fine del trattamento
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Percent and absolute change in ADF of electrographic partial-onset seizures from the End-of-Baseline Period video-EEG to the End-of-Maintenance Period video-EEG
2) Proportion of subjects who achieved “seizure-free” status (yes/no) for subjects who completed at least 48 hours of interpretable video-EEG recording during the End-of-Maintenance Period video-EEG
3) Proportion of subjects experiencing a ≥25% to <50%, 50% to 75%, or >75% reduction in ADF of electrographic partial-onset seizures from the end-of-Baseline Period video-EEG to the End-of-Maintenance Period video-EEG
4) Proportion of subjects experiencing no change in ADF of electrographic partial-onset seizures (between <25% reduction and <25% increase) from the End-of-Baseline Period video-EEG to the End-of-Maintenance Period video-EEG
5) Proportion of subjects experiencing an increase in ADF of electrographic partial-onset seizures of ≥25% from the End-of-Baseline Period video-EEG to the End-of-Maintenance Period video-EEG |
1. Variazione percentuale e assoluta nell’ADF di crisi epilettiche a insorgenza parziale misurata mediante il confronto del video EEG alla fine del periodo basale con il video EEG alla fine del periodo di mantenimento.
2. Percentuale di pazienti che abbia raggiunto una condizione di “assenza di crisi” (sì/no) tra coloro che hanno terminato almeno 48 ore di una registrazione interpretabile del video EEG durante il video EEG registrato alla fine del periodo di mantenimento.
3. Percentuale di pazienti che presenti una riduzione pari o superiore al 25% e inferiore al 50%, dal 50% al 75% o superiore al 75% nell’ADF di crisi epilettiche elettrografiche a insorgenza parziale misurata mediante il confronto del video EEG alla fine del periodo basale con il video EEG alla fine del periodo di mantenimento.
4. Percentuale di pazienti che presenti un’assenza di variazioni nell’ADF di crisi epilettiche elettrografiche a insorgenza parziale (compresa tra una riduzione inferiore al 25% e un aumento inferiore al 25%) misurata mediante il confronto del video EEG alla fine del periodo basale con il video EEG alla fine del periodo di mantenimento.
5. Percentuale di pazienti che presenti un aumento nell’ADF di crisi epilettiche elettrografiche a insorgenza parziale pari o superiore al 25%, misurata mediante il confronto del video EEG registrato alla fine del periodo basale con il video EEG registrato alla fine del periodo di mantenimento.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) From the end-of-Baseline Period video-EEG (Visits 2 and 3) to the End-of-Maintenance Period video-EEG (Visit 6)
2) During the the end-of-Baseline Period video-EEG (Visit 6)
3) From the end-of-Baseline Period video-EEG (Visits 2 and 3) to the End-of-Maintenance Period video-EEG (Visit 6)
4) From the end-of-Baseline Period video-EEG (Visits 2 and 3) to the End-of-Maintenance Period video-EEG (Visit 6)
5) From the end-of-Baseline Period video-EEG (Visits 2 and 3) to the End-of-Maintenance Period video-EEG (Visit 6) |
1) dal Video EEG alla fine del periodo basale (visita 2 e 3) al EEG della fine del periodo di mantenimento ( visita 6)
2) Durante il video EEG alla fine del periodo basale (visita 6)
3) dal Video EEG alla fine del periodo basale (visita 2 e 3) al EEG della fine del periodo di mantenimento ( visita 6)
4) dal Video EEG alla fine del periodo basale (visita 2 e 3) al EEG della fine del periodo di mantenimento ( visita 6)
5) dal Video EEG alla fine del periodo basale (visita 2 e 3) al EEG della fine del periodo di mantenimento ( visita 6)
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 18 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 87 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| Croatia |
| Czech Republic |
| France |
| Georgia |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Moldova, Republic of |
| Poland |
| Romania |
| Serbia |
| Spain |
| Taiwan |
| Thailand |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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