| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| advanced progressive pNETs |
| tumori neuroendocrini pancreatici (Pancreatic Neuroendocrine Tumour, pNET) progressivi in fase avanzata |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| advanced pancreatic neuroendocrine tumours |
| tumori neuroendocrini pancreatici progressivi in fase avanzata |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10067517 |
| E.1.2 | Term | Pancreatic neuroendocrine tumour |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10068909 |
| E.1.2 | Term | Pancreatic neuroendocrine tumour metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the efficacy of the combination STZ-5FU chemotherapy followed by Everolimus 10 mg/day upon progression versus the reverse sequence in the treatment of advanced pancreatic neuroendocrine tumours (pNET), in terms of rate of patients with second progression free survival at 84 weeks of treatment, assessed by local investigator using RECIST criteria 1.0. |
| Confrontare l'efficacia della combinazione di chemioterapia con STZ-5FU seguita da everolimus 10 mg/die in caso di progressione della malattia rispetto all'ordine inverso nel trattamento dei tumori neuroendocrini pancreatici (pNET) in fase avanzata, in termini di percentuale di pazienti con sopravvivenza senza seconda progressione a 84 settimane di trattamento, valutata dallo sperimentatore locale utilizzando i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) 1.0. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To describe the efficacy of the two sequences of treatment STZ-5FU and
everolimus 10 mg/day, as a continuous variable Hazard Ratio (HR), in
advanced pNETs.
• To determine whether the overall survival of patients with advanced
pNETs could be modified by the upfront administration of each other
treatment, STZ-5FU and everolimus 10 mg/day, upon progression.
• To compare the clinical activity of STZ-5FU and everolimus 10 mg/day
treatment given in 1st or 2nd place in advanced pNETS, in terms of time
to first and second progression, response rate (RR), and early
biochemical response (4 week CgA levels), Quality of Life and cost-efficacy of each sequence, and to investigate the criteria for measuring
progression free survival (RECIST 1.0, RECIST 1.1, composite RECIST 1.0
and composite RECIST 1.1) that correlates better with overall survival.
• To compare the safety and tolerability of the two tratment sequences
• To compare the cost-efficacy of the two tratment sequences |
• Descrivere l'efficacia delle 2 sequenze di trattamento, come un rapporto di rischio (HR) continuo variabile nei pNET avanzati.
• Determinare se la sopravvivenza globale dei pazienti con pNET avanzati potrebbe essere modificata dalla somministrazione iniziale dell’una o altra terapia, in caso di progressione della malattia.
• Confrontare l'attività clinica delle 2 sequenze di trattamento in pNET in fase avanzata, in termini di tempo alla prima e seconda progressione della malattia, tasso di risposta (RR), risposta biochimica precoce (CgA a 4 settimane), qualità di vita e rapporto costo-efficacia di ogni sequenza, nonché indagare i criteri di misurazione della sopravvivenza libera da progressione (criteri RECIST 1.0, RECIST 1.1, RECIST 1.0 compositi e RECIST 1.1 compositi) che si correlano meglio con la sopravvivenza globale.
• Confrontare la sicurezza e la tollerabilità delle 2 sequenze di trattamento.
• Confrontare il rapporto costo-efficacia delle 2 sequenze di trattamento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Detection of predictive markers
Versión 2.0 of date 30th of January 2014
The objective of this sub-study is the detection of predictive markers of
pNET and patients' outcome, on paraffin embedded tumour blocks from
patients included in SEQTOR clinical trial." |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Adult patients ≥ 18 years old.
2. Histologically proven diagnosis of unresectable or metastatic,
advanced pancreatic NET.
3. Documented confirmation of pancreatic NET G1 or G2 as per ENETS
classification system:
G1: <2 mitoses per 2 mm2 and/or Ki-67 index ≤ 2%
G2: 2–20 mitoses per 2 mm2 and/or Ki-67 index >2% and ≤ 20%
4. Patients from whom a paraffin-embedded primary tumour or
metastasis block is available and sent by courier (Section 7.2.10).
Patient should give his/her consent for its use in future investigations.
5. Before study inclusion, patients must show progressive disease
documented by radiology within 12 months prior to study inclusion. If
patient received anti-tumour therapy during the past 12 months, he/she
must have radiological documentation of progressive disease while on or
after receiving that anti-tumour therapy. Naive patients can be also
included if, under investigator's judgement, the patient needs active
treatment with either chemotherapy or everolimus.
6. Before starting with the second treatment in sequence, patients must
show documented disease progression by RECIST 1.0 (local assessment)
while on anti-tumour therapy or in case of toxicity caused by the first
treatment period.
7. ECOG Performance status score 0 - 2.
8. Life expectancy > 12 months.
9. Presence of measurable disease as per RECIST criteria 1.0,
documented by a Triphasic Computed Tomography (CT) scan or
multiphase MRI radiological assessment.
10. Previous treatment with somatostatin (SS) analogues is allowed.
Only those patients with active functioning syndrome at entry can
continue with SS analogues during the study.
11. Adequate bone marrow function, documented by ANC > 1.5 x 109/L,
platelets > 100 x 109/L, haemoglobin > 9 g/dL.
12. Adequate liver function documented by: serum bilirubin ≤ 2.0
mg/dL, INR ≤ 2, ALT and AST ≤ 2.5 x ULN (≤ 5 x ULN in patients with
liver metastasis).
13. Adequate renal function documented by: serum creatinine < 1.5 x
ULN.
14. Fasting serum cholesterol < 300 mg/dL or < 7.75 mmol/L and
fasting triglycerides < 2.5 x ULN. If one or both thresholds are exceeded,
the patient may only be included after starting treatment with an
adequate lipid-lowering agent.
15. Women with child-bearing potential must have a negative serum
pregnancy test within 14 days prior to enrollment and/or a urine
pregnancy test 48 hours before the administration of the first study
treatment.
16. Written Informed Consent obtained according to local regulations. |
1.Pazienti adulti con età ≥ 18 anni.
2.Diagnosi istologicamente comprovata di NET pancreatico, non resecabile o metastatico, in fase avanzata.
3. Conferma documentata di NET pancreatico G1 o G2 secondo il sistema di classificazione ENETS:
G1: < 2 mitosi per 2 mm2 e/o ≤ 2% secondo l'indice Ki-67
G2: 2–20 mitosi per 2 mm2 e/o compresi tra > 2% e ≤ 20% secondo l'indice Ki-67
4. Pazienti con disponibilità di campione del tessuto tumorale primario o metastatico incluso in paraffina e spedito con corriere (Sezione 7.2.10). Il paziente deve fornire il proprio consenso per il suo utilizzo in indagini future.
5. Prima dell'inclusione nello studio, i pazienti devono essere in progressione di malattia radiologicamente comprovata nei 12 mesi precedenti l'inclusione nello studio. Se il paziente ha ricevuto una terapia antitumorale nel corso degli ultimi 12 mesi, deve disporre di documentazione radiologica della progressione della malattia durante o dopo la ricezione della terapia antitumorale. I pazienti naive al trattamento possono essere inclusi anche se, a giudizio dello sperimentatore, il paziente necessita di trattamento attivo con chemioterapia o con everolimus.
6. Prima di iniziare con il secondo trattamento in ordine sequenziale, i pazienti devono presentare comprovata progressione della malattia secondo i criteri RECIST 1.0 (valutazione locale) nel corso della terapia antitumorale o in caso di tossicità causata dal primo periodo di trattamento.
7. Punteggio ECOG Performance Status pari a 0-2.
8. Aspettativa di vita > 12 mesi.
9. Presenza di malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.0, documentata mediante una valutazione radiologica attestata da tomografia computerizzata (TC) trifasica o risonanza magnetica (RMI) multifase.
10. Il trattamento pregresso con equivalenti della somatostatina (SS) è consentito. Solo i pazienti con sindrome di funzionamento attiva al momento dell'ingresso nello studio possono continuare ad assumere equivalenti della SS durante lo studio.
11. Adeguata funzionalità del midollo osseo, documentata da conta assoluta dei neutrofili (Absolute Neutrophil Count, ANC) > 1,5 x 109/l, piastrine > 100 x 109/l ed emoglobina > 9 g/dl.
12. Adeguata funzione epatica documentata da: bilirubina sierica ≤ 2,0 mg/dl, INR ≤ 2, ALT e AST ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN in pazienti con metastasi epatiche).
13. Adeguata funzione renale documentata da: creatinina sierica < 1,5 x ULN.
14. Colesterolemia a digiuno < 300 mg/dl o < 7,75 mmol/l e trigliceridi a digiuno < 2,5 x ULN. In caso di superamento di una o entrambe le soglie, il paziente può essere incluso solo dopo l'inizio del trattamento con un adeguato agente ipolipemizzante.
15. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo al test di gravidanza su siero nei 14 giorni precedenti l'arruolamento e/o al test di gravidanza sulle urine nelle 48 ore precedenti la somministrazione del primo trattamento dello studio.
16. Consenso informato scritto ottenuto secondo le normative locali. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients with poorly differentiated pancreatic neuroendocrine tumor;
this is, pNET G3 as per ENETS classification system:
G3: 21 or more mitoses per 2 mm2 and/or Ki-67 index >20%
2. Previous treatment with chemotherapy and/or mTOR inhibitors
(sirolimus, temsirolimus, everolimus, deforolimus) or tirosyne kinase
inhibitors (sunitinib, sorafenib, axitinib, pazopanib, regerafenib).
3. Immune therapy or radiation therapy within 4 weeks prior to the
patient entering the study.
4. Hepatic artery embolization within the last 6 months (1 month if there
are other sites of measurable disease), or cryoablation/radiofrequency
ablation of hepatic metastasis within 2 months of enrolment.
5. Previous treatment with Peptide-Receptor Radionuclide Therapy
(PRRT) within the last 6 months and/or without progression following
PRRT.
6. Uncontrolled diabetes mellitus defined as: fasting serum glucose > 1.5
x ULN.
7. Patients with any severe and/or uncontrolled medical conditions such
as:
a. unstable angina pectoris, symptomatic congestive heart failure,
myocardial infarction ≤ 6 months prior to randomization, serious
uncontrolled cardiac arrhythmia,
b. active or uncontrolled severe infection,
c. severe hepatic impairment (Child Pugh C) is not allowed; moderate
hepatic impairment (Child Pugh B and A) requires a reduced dose of
everolimus (5mg and 7.5 mg daily respectively). Positive HBV-DNA and
or HBsAg patients at screening should receive prophylaxis treatment.
d. severely impaired lung function (spirometry and DLCO 50% or less of
normal and O2 saturation 88% or less at rest on room air),
e. active, bleeding diathesis
8. Treatment with potent inhibitors or inducers of CYP3A isoenzyme
(rifabutin, rifampicin, clarithromycin, ketoconazole, itraconazole,
voriconazole, ritonavir, telithromycin) within 5 days immediately before
the start of treatment (a list of clinically significant drug interactions is
shown in section 6. Concomitant Medication).
9. Patients on chronic treatment with corticosteroids or any other
immunosuppressive agent.
10. Patients known to be HIV seropositive.
11. Known intolerance or hypersensitivity to everolimus or its excipients
or other rapamycin analogues. Patients with rare hereditary problems of
galactose intolerance, Lapp lactase deficiency or glucose-galactose
malabsorption should not take this medicinal product.
12. Known intolerance or hypersensitivity to 5FU or STZ or its excipients.
13. Participation in any other clinical trial or concomitant treatment with
any other investigational drug.
14. No other prior or concurrent malignancy is allowed except for the
following: adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, or
other adequately treated in situ cancer, or any other cancer from which
the patient has been disease free for ≥ 3 years.
15. Pregnant, lactating women or fertile adults not using effective birth
control methods. If barrier contraceptives are used, these must be
continued to be used throughout the trial by both sexes and for up to 8
weeks after the end of treatment.
16. For administrative matters (insurance) patients ≥ 95 are not
allowed. |
1. I pazienti con tumore neuroendocrino pancreatico scarsamente differenziato, ossia pNET G3 secondo il sistema di classificazione ENETS:
G3: 21 o più mitosi per 2 mm2 e/o > 20% secondo l'indice Ki-67
2. Precedente trattamento con chemioterapia e/o inibitori di mTOR (sirolimus, temsirolimus, everolimus o deforolimus) o inibitori della tirosin chinasi (sunitinib, sorafenib, axitinib, pazopanib o regorafenib).
3. Terapia immunitaria o radioterapia nelle 4 settimane precedenti l'ingresso del paziente nello studio.
4.ï€ Embolizzazione dell'arteria epatica negli ultimi 6 mesi (1 mese se sono presenti altri siti di malattia misurabili) o crioablazione/ablazione con radiofrequenza di metastasi epatiche nei 2 mesi precedenti l’arruolamento.
5. Precedente trattamento con terapia radionuclide del recettore del peptide (Peptide Receptor Radionuclide Therapy, PRRT) negli ultimi 6 mesi e/o senza progressione successiva alla PRRT.
6. Diabete mellito non controllato definito come glicemia a digiuno > 1,5 x ULN.
7. Pazienti con condizioni mediche gravi e/o non controllate, quali:
a) angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio ≤ 6 mesi prima della randomizzazione, grave aritmia cardiaca non controllata;
b) grave infezione attiva o non controllata;
c) una grave insufficienza epatica (classificazione di Child Pugh C) non è consentita; l'insufficienza epatica moderata (classificazione di Child Pugh B e A) richiede una dose ridotta di everolimus (5 mg e 7,5 mg al giorno, rispettivamente). I pazienti con positività al DNA del virus dell'epatite B (Hepatitis B Virus DNA, HBV-DNA) e/o all'antigene di superficie dell'epatite B (Hepatitis B Surface Antigen, HBsAg) allo screening devono ricevere un trattamento di profilassi.
d) Funzione polmonare gravemente compromessa (spirometria e capacità di diffusione del monossido di carbonio [Diffusing Capacity of Carbon Monoxide, DLCO] pari al 50% o inferiore rispetto al livello di normalità e saturazione dell'ossigeno [O2] pari all'88% o inferiore a riposo in aria ambiente).
e) Diatesi emorragica attiva
8. Trattamento con potenti inibitori o induttori dell'isoenzima CYP3A (rifabutina, rifampicina, claritromicina, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir o telitromicina) nei 5 giorni immediatamente precedenti l'inizio del trattamento (una lista di interazioni clinicamente significative con altri farmaci è riportata nella sezione 6. Concomitant Medication).
9. Pazienti in trattamento cronico con corticosteroidi o qualsiasi altro agente immunosoppressivo.
10. Pazienti noti per essere sieropositivi al virus dell’immunodeficienza umana (Human Immunodeficiency Virus, HIV).
11. Nota intolleranza o ipersensibilità ad everolimus o ai suoi eccipienti o altri equivalenti della rapamicina. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
12. Nota intolleranza o ipersensibilità a 5FU o STZ o ai suoi eccipienti.
13. Partecipazione a qualsiasi altro studio clinico o trattamento concomitante con qualsiasi altro farmaco sperimentale.
14. Non è consentita alcun'altra neoplasia precedente o concomitante, ad eccezione delle seguenti: carcinoma basocellulare o carcinoma della pelle a cellule squamose adeguatamente trattato, o altro tumore in situ adeguatamente trattato, o qualsiasi altro tumore da cui il paziente risulti libero dalla malattia da ≥ 3 anni.
15. Donne in gravidanza o che allattano, o adulti potenzialmente fertili che non utilizzano metodi contraccettivi efficaci. Se vengono usati metodi contraccettivi di barriera, dovranno continuare ad essere utilizzati durante tutta la sperimentazione dai soggetti di entrambi i sessi e fino a 8 settimane dalla fine del trattamento.
16. Per questioni di carattere amministrativo (assicurazione), i pazienti con età ≥ 95 anni non sono ammessi. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Rate of second progression free survival is defined as: PFS of Course 1 + interval between treatments + PFS of Course 2, where PFS1 represents progression free survival of Course 1 and PFS2 represents progression free survival of Course 2. |
| Tasso di sopravvivenza libera da seconda progressione è definito come: PFS del Percorso 1 + intervallo tra i trattamenti + PFS del Percorso 2, dove la PFS1 rappresenta la sopravvivenza libera da progressione del Percorso 1 e la PFS2 rappresenta la sopravvivenza libera da progressione del Percorso 2. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. HR of second progression free survival (PFS of Course 1 + interval
between treatments + PFS of course 2).
2 Time to first progression of STZ-5FU and Everolimus 10 mg/day or the
reverse sequence in advanced pNETs.
3 Time to second progression of STZ-5FU and Everolimus 10 mg/day or
the reverse sequence in advanced pNETs.
4 Time from first progression to second progression of STZ-5FU and
Everolimus 10 mg/day or the reverse sequence in advanced pNETs.
5 Response rate of STZ-5FU and Everolimus 10 mg/day or the reverse
sequence in advanced pNETs assessed every 12 weeks.
6 Quality of life score at baseline, upon progression and 30 days after
the last dose of study treatment (both sequences).
7 CgA levels at baseline and at 4 weeks of treatment start.
8 Correlation between the four criteria for second progression free
survival (RECIST 1.0, RECIST 1.1, composite RECIST 1.0 and composite
RECIST 1.1) and Kendall tau variables.
9 Overall survival (OS) of patients on treatment with the combination
STZ-5FU chemotherapy followed by Everolimus 10 mg/day upon
progression or the reverse sequence, in the treatment of advanced
pancreatic neuroendocrine tumours (pNET).
10 Number of adverse events, dose reductions, and total dose
administered on patients treated with STZ-5FU followed by everolimus
10 mg/day or the reverse sequence, in advanced pNETs.
11 Ratio of Incremental cost-efficacy (ICER) of the differential of costs
incurred on by each treatment arm (A and B): ICER= (Arm A costs – Arm
B costs)/(Arm A 2nd PFS – Arm B 2nd PFS). |
1. HR della sopravvivenza libera da seconda progressione (PFS del Percorso 1 + intervallo tra i trattamenti + PFS del percorso 2).
2 Tempo alla prima progressione del trattamento con STZ-5FU ed Everolimus 10 mg/die o della sequenza inversa nei pNET avanzati.
3 Tempo alla seconda progressione del trattamento con STZ-5FU ed Everolimus 10 mg/die o della sequenza inversa nei pNET avanzati.
4 Tempo tra la prima progressione e la seconda progressione del trattamento con STZ-5FU ed Everolimus 10 mg/die o della sequenza inversa nei pNET avanzati.
5 Tasso di risposta del trattamento con STZ-5FU ed Everolimus 10 mg/die o della sequenza inversa nei pNET avanzati valutato ogni 12 settimane.
6 Punteggio Qualità della Vista (QoL Score) al baseline, in caso di progressione e a 30 giorni dall’ultima dose del trattamento in studio (entrambe le sequenze terapeutiche).
7 Livelli CgA al baseline ed a 4 settimane dall’inizio del trattamento.
8 Correlazione tra i 4 criteri per la sopravvivenza libera da seconda progressione (RECIST 1.0, RECIST 1.1, composite RECIST 1.0 and composite RECIST 1.1) e le variabili Kendall.
9 Overall survival (OS) dei pazienti in trattamento con la combinazione chemioterapica STZ-5FU seguita da Everolimus 10 mg/die in caso di progression o con la sequenza inversa, nel trattamento dei tumori neuroendocrini pancreatici in stadio avanzato (pNET).
10 Numero di eventi avversi, riduzioni della dose e dose totale somministrata a pazienti trattati con STZ-5FU seguita da everolimus 10 mg/die, oppure in ordine inverso, in pNET avanzati.
11 Tasso ICER (Ratio of Incremental cost-efficacy) del differenziale di costi sostenuti in ciascun braccio di trattamento (A e B): ICER= (costi Braccio A– costi Braccio B)/(Braccio A 2° PFS – Braccio B 2° PFS). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. At LVLS.
2. At First visit of second treatment.
3. At LVLS.
4. At LVLS.
5. Every 12 weeks.
6. At baseline, upon progression and 30 days after the last dose of
study treatment.
7. At baseline and at 4 weeks of treatment start.
8. At every tumor assessment (every 12 weeks)
9. At LVLS.
10. At every cycle.
11. At LVLS. |
1. LVLS.
2. Alla prima visita del secondo trattamento.
3. LVLS.
4. LVLS.
5. Ogni 12 settimane.
6. Al baseline, in caso di progressione e a 30 giorni dall’ultima dose del trattamento in studio.
7. Al baseline ed a 4 settimane dall’inizio del trattamento.
8. Ad ogni valutazione tumorale (ogni 12 settimane)
9. LVLS.
10. Ogni ciclo.
11. LVLS. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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