| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients 18 years of age and older with transfusional iron overload due to β-thalassemia |
| Pazienti di almeno 18 anni di età e oltre che presentano un sovraccarico di ferro trasfusionale dovuto a β-talassemia |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with β-thalassemia that have received long-term blood transfusion therapy leading to an overload of iron. |
| Pazienti affetti da β-talassemia che hanno ricevuto una terapia trasfusionale di sangue a lungo termine che ha portato ad un sovraccarico di ferro |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065974 |
| E.1.2 | Term | Chronic iron overload |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004861 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. Provide a descriptive assessment of change in LIC from baseline
utilizing FerriScan® (R2) MRI in subjects with transfusional iron
overload receiving SSP-004184AQ or deferasirox whose primary
diagnosis is β-thalassemia.
2. To evaluate the response rate over time in subjects with transfusional
iron overload receiving SSP-004184AQ or deferasirox whose primary
diagnosis is β-thalassemia.
3. To assess the change in CIC measured by T2* MRI from baseline in
subjects receiving SSP-004184AQ or deferasirox.
4. To assess the change in serum ferritin levels from baseline in subjects
receiving SSP-004184AQ or deferasirox.
5. To provide a descriptive assessment of change in LIC from baseline
utilizing R2* MRI in subjects with transfusional iron overload receiving
SSP-004184AQ or deferasirox whose primary diagnosis is β-
Thalassemia.
6. To provide a descriptive assessment of change in PIC as measured by
R2* MRI from baseline in subjects receiving SSP-004184AQ or
deferasirox |
1.Fornire valutazione descrittiva della variazione dal basale della LIC, con la RMI FerriScan®(R2), in soggetti con sovraccarico di ferro trasfusionale riceventi SSP-004184AQ o deferasirox, con diagnosi primaria di -talassemia.
2.Valutare tasso di risposta nel tempo in soggetti con sovraccarico di ferro trasfusionale riceventi SSP-004184AQ o deferasirox, con diagnosi primaria di -talassemia.
3.Valutare variazione dal basale della CIC misurata con RMI T2* in soggetti riceventi SSP-004184AQ o deferasirox.
4.Valutare variazione dal basale dei livelli di ferritina sierica in soggetti riceventi SSP-004184AQ o deferasirox.
5.Fornire valutazione descrittiva della variazione dal basale della LIC con la RMI R2* in soggetti con sovraccarico di ferro trasfusionale riceventi SSP-004184AQ o deferasirox, con diagnosi primaria di -talassemia.
6.Fornire valutazione descrittiva della variazione dal basale della PIC misurata con la RMI R2* in soggetti riceventiSSP-004184AQ o deferasirox.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Safety
1. To assess the safety and tolerability of SSP-004184AQ and deferasirox when administered for 48 weeks based upon assessment of LVEF via MRI, TEAEs, clinical laboratory assessments, vital signs, ECGs, Gastrointestinal Symptom Rating Scale, renal function assessments, and the TNSn©.
2. To describe the exposure/response relationship between various safety parameters and SSP-004184AQ concentrations following administration of SSP-004184AQ.
3. To explore the potential for early safety markers of kidney function.
Health Economics Outcomes Research Objectives
1. To assess Health-Related Quality of Life for subjects treated with SSP-004184AQ and those treated with deferasirox based on a subject self-report of the EQ-5D-5L.
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Sicurezza:
1.Valutare la sicurezza e la tollerabilità di SSP-004184AQ e deferasirox dopo 48 settimane di somministrazione tramite la misurazione della LVEF tramite RMI, TEAEs, le analisi cliniche di laboratorio, i segni vitali, ECGs, la scala di valutazione dei sintomi gastrointestinali, gli esami relativi alla funzionalità renale e il TNSn©.
2.Descrivere la relazione esposizione/risposta tra i diversi parametri di sicurezza e le concentrazioni di SSP-004184AQ dopo la somministrazione di quest’ultimo.
3.Analizzare la presenza di potenziali marcatori precoci di sicurezza relativa alla funzionalità renale.
Obiettivo di ricerca sugli esiti di economia sanitaria:
1.Valutare la qualità della vita correlata alla salute (Health-Related Quality of Life, HRQoL) nei soggetti sottoposti al trattamento con SSP-004184AQ e in quelli trattati con deferasirox con un’autovalutazione tramite EQ-5D-5L del soggetto. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. An understanding, ability, and willingness to fully comply with study procedures and restrictions.
2. Ability to voluntarily provide written, signed, and dated (personally or via a legally-authorized representative) informed consent as applicable to participate in the study before completing any study-related procedures.
3. Subjects 18 years of age or older at the time of signing consent.
4. Female subjects should be one of the following:
a. Post-menopausal (12 consecutive months of spontaneous amenorrhea)
b. Surgically sterile, or
c. Females of child-bearing potential must have a negative serum -HCG pregnancy test at the Screening Visit (Visit 1) and a negative urine pregnancy test at the Baseline Visit (Visit 3). Females of child-bearing potential must agree to abstain from sexual activity that could result in pregnancy or agree to use acceptable methods of contraception.
5. Subjects with β-thalassemia who have received at least 100mL/kg of packed red blood cells (or >20 transfusion units) and who have iron overload (transfusional hemosiderosis) requiring chronic treatment with an iron chelator.
6. Serum ferritin >500μg/L at the Screening Visit (Visit 1).
7. Baseline LIC (last MRI assessment prior to Day 1) ≥2.0mg and <30.0mg iron per g (equivalent dry weight, liver) determined by FerriScan® R2 MRI.
8. Mean of the previous 3 pre-transfusion hemoglobin concentrations ≥7.5g/dL assessed at the Screening Visit (Visit 1) (1 value from clinical laboratory tests taken at the screening Visit [Visit 1] and the previous 2 historical values available).
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Il soggetto presenta comprensione, capacità e volontà di attenersi totalmente alle procedure e alle limitazioni previste dallo studio.
2. Il soggetto è in grado di fornire volontariamente, per iscritto, un consenso informato firmato e datato (personalmente o tramite un rappresentante legalmente autorizzato) alla partecipazione allo studio prima di portare a termine qualsiasi procedura prevista dallo studio stesso.
3. Il soggetto ha almeno 18 anni di età al momento della firma del consenso.
4. I soggetti di sesso femminile devono rientrare in una delle seguenti categorie:
a. Essere in post-menopausa (12 mesi consecutivi di amenorrea spontanea)
b. Essere chirurgicamente sterili o
c. I soggetti di sesso femminile potenzialmente fertili devono presentare un test di gravidanza su siero negativo β-HCG alla Visita di Screening (Visita 1) e un test di gravidanza sulle urine negativo alla Visita Basale (Visita 3). I soggetti di sesso femminile potenzialmente fertili devono acconsentire ad astenersi dall’attività sessuale che potrebbe risultare in una gravidanza o accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettabili.
5. Soggetti affetti da β-talassemia che hanno ricevuto almeno 100 ml/kg di globuli rossi concentrati (o >20 unità di trasfusione) e che presentano sovraccarico di ferro (emosiderosi trasfusionale) che necessitano di un trattamento cronico con un chelante del ferro.
6. Ferritina sierica >500 µg/l alla Visita di Screening (Visita 1).
7. LIC basale (ultima misurazione tramite RMI prima del Giorno 1) 2,0 mg e <30,0 mg di ferro per ogni g (peso secco equivalente, fegato) determinata tramite RMI FerriScan® R2.
8. Media delle 3 concentrazioni di emoglobina pre-trasfusione 7,5 g/dl misurata alla Visita di Screening (Visita 1) (1 valore ricavato dalle analisi cliniche di laboratorio della Visita di Screening [Visita 1] e i 2 valori anamnestici precedenti disponibili).
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Severe iron overload including: (a) cardiac T2* MRI <10.0ms; or (b) LIC by FerriScan® R2 MRI ≥30.0mg/g liver (dw) as assessed at the Screening Visit (Visit 1).
2. Iron overload from causes other than transfusional siderosis.
3. Subjects with thalassemia intermedia
4. Unable to undergo MRI assessment.
5. Cardiac LVEF <50% at baseline testing by MRI
6. Subjects with documented liver failure (presence of portal hypertension, hepatic edema, ascites, cirrhosis), Child-Pugh C hepatic impairment, or biliary disorder.
7. Platelet count <100 x 109/L at the Screening Visit (Visit 1).
8. Absolute neutrophils counts of <1500mm3 at the Screening Visit (Visit 1).
9. Evidence of renal insufficiency eg, creatinine clearance <60mL/min or serum creatinine >1.5x ULN at the Screening Visit (Visit 1).
10. Clinically significant laboratory assessments at the Screening Visit (Visit 1).
11. Significant proteinuria: urinary protein/creatinine ratio >1.0 in a non-first void urine sample at the Screening Visit (Visit 1).
12. Current or recurrent disease that could affect the action, absorption, or disposition of the investigational product, or clinical or laboratory assessments.
13. Current or relevant history of physical or psychiatric illness, any medical disorder that may require treatment or make the subject unlikely to fully complete the study, or any condition, including pregnancy, that presents undue risk from the investigational product or procedures.
14. Current use of any medication contraindicated in the deferasirox prescribing information/SmPC. See prescribing information/SmPC for a list of prohibited and restricted medications.
15. Known or suspected intolerance or hypersensitivity to SSP-004184AQ, deferasirox,closely-related compounds, or any of the stated ingredients in either medication.
16. Known history of alcohol or other substance abuse within the last year.
17. Within 30 days prior to the Baseline Visit (Visit 3):
- Have used an investigational product
- Have been enrolled in a clinical study (including vaccine studies) that, in the investigator’s opinion, may impact this Shire-sponsored study
18. History of malignancy within the past 5 years, with the exception of basal cell or squamous cell skin carcinoma or cervical carcinoma in situ or completely resected colon carcinoma in situ.
19. Insufficient venous access that precludes prescribed blood draws for safety laboratory assessments.
20. Pregnant or lactating females.
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1. Grave sovraccarico di ferro che comprende: (a) RMI T2* cardiaca <10,0 ms; o (b) LIC utilizzando la RMI FerriScan® R2 30,0 mg/g del fegato (dw) come è stato misurato durante la Visita di Screening (Visita 1).
2. Sovraccarico di ferro per cause differenti dalla siderosi trasfusionale.
3. I soggetti affetti da talassemia intermedia.
4. I soggetti che non possono essere sottoposti a valutazione con RMI.
5. Frazione di eiezione del ventricolo sinistro di <50% al test al basale tramite RMI.
6. I soggetti con insufficienza epatica documentata (presenza di ipertensione portale, edema epatico, ascite, cirrosi), insufficienza epatica di classe Child-Pugh C o disturbo biliare.
7. Conta piastrinica <100 x 109/l alla Visita di Screening (Visita 1).
8. Conta assoluta dei neutrofili <1500 mm3 alla Visita di Screening (Visita 1).
9. Evidenza di insufficienza renale come ad es., clearance della creatinina <60 ml/min oppure creatinina sierica >1,5x il limite superiore dell’intervallo normale (upper limit of normal, ULN) alla Visita di Screening (Visita 1).
10. Valutazioni di laboratorio clinicamente significative alla Visita di Screening (Visita 1).
11. Proteinuria significativa: rapporto proteine/creatinina nelle urine >1,0 in un campione di urina che non era il primo del mattino alla Visita di Screening (Visita 1).
12. Patologia attuale o ricorrente che potrebbe pregiudicare l’azione, l’assorbimento o la disponibilità del prodotto sperimentale o le valutazioni cliniche o di laboratorio.
13. Anamnesi attuale o rilevante di patologie fisiche o psichiatriche, eventuali disturbi medici che rendono necessario un trattamento o che molto probabilmente impediscono al soggetto di completare lo studio, oppure qualsiasi condizione, compresa la gravidanza che risulti eccessivamente a rischio per il prodotto sperimentale o per le procedure.
14. Utilizzo attuale di qualsiasi farmaco controindicato nel foglietto informativo/RCP di deferasirox. Vedasi il foglietto illustrativo/RCP per la lista dei farmaci proibiti e soggetti a limitazioni.
15. Intolleranza nota o sospetta oppure ipersensibilità a SSP-004184AQ, a deferasirox, a composti strettamente correlati o a uno degli ingredienti dichiarati per ciascun farmaco.
16. Anamnesi di abuso di alcol o altre sostanze stupefacenti nel corso dell’ultimo anno.
17. Nei 30 giorni precedenti alla Visita Basale (Visita 3):
- I soggetti che hanno usato un prodotto sperimentale
- I soggetti che sono stati arruolati in uno studio clinico (compresi gli studi sui vaccini) che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero influire sul presente studio sponsorizzato da Shire.
18. Anamnesi di neoplasia nel corso degli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule squamose o a cellule basali o del carcinoma cervicale in situ oppure del carcinoma al colon in situ completamente resecato.
19. Accesso venoso insufficiente che preclude i prelievi di sangue prescritti per le valutazioni di laboratorio di sicurezza.
20. Donne in stato di gravidanza o allattamento.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Change from baseline in Liver Iron Concentration (LIC) as assessed by FerriScan® R2 at Weeks 12, 24, and 48.
• Rate of response defined according to the criteria listed in the protocol assessed by FerriScan® R2 at Weeks 12, 24, and 48.
• Change from baseline in Cardiac Iron Concentration (CIC) as assessed by T2* MRI at Weeks 12, 24, and 48
• Change from baseline in serum ferritin at Weeks 12, 24, and 48.
• Change from baseline in LIC as assessed by R2* MRI at Weeks 12, 24, and 48.
• Change from baseline in Pancreatic Iron Concentration (PIC) as assessed by R2* MRI at Weeks 12, 24, and 48.
• Treatment-emergent AEs graded and recorded according to the National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0
• Vital signs measurements at Week 48
• Clinical laboratory tests (chemistry, hematology, and urinalysis) at Weeks, 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, and 48.
• 12-lead electrocardiogram at Weeks 12, 24, and 48
• Left ventricular ejection fraction via MRI at Weeks 12, 24, and 48
• Renal function assessments (serum creatinine and estimated glomerular filtration rate) at Weeks 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, and 48
• Gastrointestinal Symptom Rating Scale at Weeks 2, 4, 8, 12, 24, 36, and 48.
• Total Neuropathy Score nurse© at weeks 4, 12, 24, 36, and 48.
• Change from baseline in Health-Related Quality of Life assessment (based on subject self report of the EQ-5D-5L) at Weeks 12, 24, and 48 or at discontinuation.
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• Variazione dal basale della LIC determinata tramite FerriScan® R2 alle Settimane 12, 24 e 48.
• Tasso di risposta (definito in base ai criteri elencati di seguito) determinato tramite FerriScan® R2 alle Settimane 12, 24, e 48.
• Variazione dal basale della CIC determinata tramite RMI T2* alle Settimane 12, 24 e 48.
• Variazione dal basale della ferritina sierica alle Settimane 12, 24 e 48.
• Variazione dal basale della LIC determinata tramite RMI R2* alle Settimane 12, 24 e 48.
• Variazione dal basale della concentrazione pancreatica del ferro determinata tramite RMI T2* alle Settimane 12, 24 e 48.
• Eventi avversi emergenti dal trattamento, valutati e registrati in base alla versione 4.0 dei Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi dell’Istituto nazionale statunitense per il cancro [National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)]
• Misurazioni dei segni vitali alla Settimana 48
• Analisi cliniche di laboratorio (esami ematochimici e analisi delle urine) alle Settimane 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, e 48
• Elettrocardiogramma a 12 derivazioni alle Settimane 12, 24 e 48
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra misurata tramite RMI alle Settimane 12, 24 e 48
• Valutazioni della funzionalità renale (creatinina sierica e tasso stimato di filtrazione glomerulare) alle Settimane 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, e 48
• Scala di valutazione dei sintomi gastrointestinali alle Settimane 2, 4, 8, 12, 24, 36, e 48.
• TNSn© allo screening e alle Settimane 4, 12, 24, 36, e 48.
• Variazione dal basale nella valutazione della qualità della vita correlata alla salute (in base all’auto-segnalazione tramite EQ-5D-5L) alle Settimane 12, 24 e 48 o al momento del ritiro.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Timepoints included above |
| tempi di rilevazioni inclusi sopra |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Not Applicable |
| non applicabile |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Not Applicable |
| non applicabile |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| Egypt |
| France |
| Greece |
| Israel |
| Italy |
| Lebanon |
| Thailand |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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