| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| High Grade Undifferentiated Uterine Sarcoma (HGUS) |
| Sarcoma Indiferenciado de Alto Grado Limitado al Útero |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Uterine Sarcoma |
| Sarcoma de útero |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10046821 |
| E.1.2 | Term | Uterine sarcoma NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The main objective of the trial is to assess, in High Grade Undifferentiated Uterine Sarcoma (HUGS), the activity (PFS at 4 months) of maintenance treatment with cabozantinib when compared with placebo after clinical benefit from standard chemotherapy (doxorubicin +/- ifosfamide) (given as an adjuvant treatment after curative surgery, or for locally advanced or metastatic disease). |
| El objetivo principal del ensayo es evaluar, en HGUS, la eficacia (PFS a los 4 meses) del tratamiento de mantenimiento con cabozantinib en comparación con placebo después del beneficio clínico (CR, PR y SD) de la quimioterapia estándar (doxorrubicina +/- ifosfamida) (administrada como tratamiento adyuvante después de cirugía curativa, o para la enfermedad metastásica o localmente avanzada). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? To assess the efficacy of maintenance treatment with cabozantinib when compared with placebo, using progression-free survival, overall survival, response rate, and duration of response among patients with measurable disease.
? To describe the safety profile of cabozantinib in patients with HGUS
? To explore the response rate to chemotherapy in first line treatment for patients with measurable disease |
? Evaluar la eficacia del tratamiento de mantenimiento con cabozantinib en comparación con placebo, a través de la supervivencia específica de la enfermedad (SLP) y la supervivencia global (SG) y, entre los pacientes con enfermedad medible, a través dela tasa de respuesta (RR) y la duración de la respuesta.
? Describir el perfil de seguridad de cabozantinib en pacientes con HGUS
? Explorar la tasa de respuesta a la quimioterapia en tratamientos de primera línea para pacientes con enfermedad medible |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) At registration
- Patients who are suitable for treatment with doxorubicin +/- ifosfamide and fall within one of the following patient populations:
. Locally advanced: newly diagnosed high grade undifferentiated uterine sarcoma with advanced disease (stage III or stage IV) or residual disease after primary surgery
. Metastatic: diagnosed high grade undifferentiated uterine sarcoma with disease relapse after local treatment for primary tumor
- 1 formalin fixed paraffin embedded block of tumor tissue (if not available, at least 1 haematoxylin/eosin and 15 unstained slides) is sent after registration of a patient. Histological central review is mandatory to confirm histology and grade.
- Patients must be at least 18 years old
- Before patient registration, written informed consent for central collection of tissue block or slides and any other trial-specific procedures must be obtained
2) At Randomization
- Central pathological confirmation: Histological evidence of high grade undifferentiated uterine sarcoma
- Non-progressive patients (CR, PR, SD) at the end of the first line treatment (standard chemotherapy consisting of 4 to 6 cycles of doxorubicin alone or in combination with ifosfamide)
- Patients able to swallow and retain oral tablets.
- WHO/ECOG performance status 0-2
- The subject has organ and marrow function and laboratory values as follows before randomization
. Absolute neutrophil count (ANC) ? 1500/mm3 without colony stimulating factor support for 7 days
. Platelets ? 100,000/mm3
. Hemoglobin ? 9 g/dL
. Bilirubin ? 1.5 × the upper limit of normal. For subjects with known Gilbert?s disease, bilirubin ? 3.0 mg/dL
. Serum albumin ? 2.8 g/dl
. Serum creatinine ? 1.5 × the upper limit of normal or creatinine clearance (CrCl) ? 50 mL/min. For creatinine clearance estimation, the Cockcroft and Gault equation should be used: CrCl (mL/min) = (140 - age) × wt (kg) / (serum creatinine × 72) × 0.85
. Alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase ? 3.0 × the upper limit of normal
. Lipase < 2.0 × the upper limit of normal and no radiologic or clinical evidence of pancreatitis
. Urine Dipstick: If Urine Dipstick ? 2+, determine Urine Protein to Creatinine Ratio (UPCR) by quantitative analysis; if UPCR ? 1, then a 24-hour urine protein must be assessed. Any patient with protein > 150 mg over 24 hours would not be eligible.
. Serum phosphorus, calcium, magnesium and potassium ? lower limit of normal
. Prothrombin time (PT) or international normalized ratio (INR) ? 1.2 × the upper limit of normal
- Clinically normal cardiac function based on the institutional lower limit of normal (LVEF assessed by MUGA or ECHO), normal 12 lead ECG (no prolongation of corrected QT interval (QTc) > 480 msecs) and no history of any one or more of the following cardiovascular conditions within the past 6 months:
. Cardiac angioplasty or stenting
. Myocardial infarction
. Unstable angina
. Coronary artery bypass graft surgery
. Symptomatic peripheral vascular disease
. Class III or IV congestive heart failure, as defined by the New York Heart Association
- Women of child bearing potential must have a negative serum/urine pregnancy test within 3 days prior to the first dose of study treatment.
- Patients of childbearing / reproductive potential should use adequate birth control measures, as defined by the investigator, during the study treatment period and for at least 4 months after the last study treatment.
- Female subjects who are breast feeding should discontinue nursing prior to the first dose of study treatment and until 8 weeks after the last study treatment.
- Absence of any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule; those conditions should be discussed with the patient before registration in the trial |
En el registro
? Los pacientes que son apropiados para el tratamiento con doxorrubicina +/- ifosfamida y se incluyen dentro de una de las siguientes poblaciones de pacientes:
? Localmente avanzada: HGUS recientemente diagnosticado con enfermedad avanzada (etapa III o IV) o enfermedad residual después de cirugía primaria
? Metastásica: HGUS diagnosticado con recaída de la enfermedad después de tratamiento local de tumor primario
Los siguientes tipos de tumores NO son elegibles: ESS de bajo grado, leiomiosarcoma (grado bajo, intermedio o alto), carcinosarcoma, adenosarcoma, rabdomiosarcoma (alveolar o embrionario) y PNET (tumor neuroectodérmico primitivo) de tejido blando en cérvix o útero.
? Se envía 1 bloque de formalina fijado y embebido en parafina (FFPE) de tejido tumoral (si no está disponible, al menos 1 H/E (hematoxilina y eosina) y 15 preparaciones sin teñir) después del registro de un paciente.La revisión histológica central es obligatoria para confirmar la histología y el nivel.
? Los pacientes deben tener 18 años como mínimo.
? Antes del registro del paciente en el estudio, debe obtenerse su consentimiento informado por escrito para la recolección central del bloque de tejido o de las preparaciones y de cualquier otro procedimiento específico o realización de pruebas específicas para este estudio según la ICH/BPC y la normativa local/nacional, que permite la recolección, el almacenamiento y el análisis del tejido y los procedimientos de análisis.
En la asignación aleatoria
? Confirmación patológica central: Evidencia histológica de Sarcoma Indiferenciado de Alto Grado Uterino (HGUS)
? Los pacientes no progresivos (CR, PR, SD) al final de la quimioterapia estándar de primera línea (4 a 6 ciclos de doxorrubicina solamente o en combinación con ifosfamida).
? No contraindicaciones para el tratamiento con cabozantinib (p. ej. no se conoce reacción de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a los fármacos químicamente relacionados con cabozantinib)
? Los pacientes pueden deglutir y retener comprimidos orales.
? No se planificará quimioterapia, radioterapia, tratamiento con radionucleicos, inhibidores de moléculas pequeña tirosina quinasa (TKI) o tratamientos hormonales, así como con cualquier otro agente en investigación durante el periodo de tratamiento.
? Estado funcional de la OMS/ECOG 0-2
? El enfermo tiene función orgánica y medular y valores de laboratorio dentro de los 4 días anteriores a la primera dosis de Cabozantinib en los siguientes limites:
? Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ? 1500/mm3 sin respaldo del factor estimulante de colonias durante 7 días
? Plaquetas ? 100,000/mm3
? Hemoglobina > 9,0 g/dL
? Bilirrubina ? 1,5 × el límite superior del valor normal (ULN).Para sujetos con la enfermedad conocida de Gilbert, la bilirrubina es ? 3,0 mg/dL
? Albúmina sérica ? 2,8 g/dl
? Creatinina sérica ? 1,5 × ULN o eliminación de creatinina (CrCl) ? 50 mL/min. Para estimar la eliminación de creatinina, debe usarse la ecuación de Cockcroft y Gault: CrCl (mL/min) = (140 ? edad) × wt (kg) / (creatinina sérica × 72) × 0,85
? Alaninaaminotransferasa (ALT) y aspartatoaminotransferasa (AST) ? 3,0 x ULN
? Lipasa < 2,0 x el límite superior del valor normal y evidencia no radiológica o clínica de pancreatitis
? Tira reactiva de orina: En el caso de Tira reactiva de orina ? 2+, determine la proteinuria en proporción a la creatinina (UPCR) por análisis cuantitativo; si la UPCR ? 1, entonces debe evaluarse la proteinuria durante 24 horas.Cualquier paciente con proteína > 150 mg durante 24 horas no sería elegible.
? Fósforo en suero, calcio, magnesio y potasio ? LLN
? Tiempo de protrombina (TP) o índice internacional normalizado (INN) ? 1,2 el límite superior del valor normal (ULN)
Nota: los pacientes que reciben tratamiento anticoagulante (tienen que cambiar a heparina de bajo peso molecular antes de comenzar el tratamiento ya que warfarina y moléculas que contienen 4-hidroxicumarina relacionada no están permitidos) son elegibles si su TP o INN o PTT es estable y está dentro de los valores recomendados para el nivel deseado de anticoagulación.
Nota: se aceptan pacientes con rango intermedio de los valores normales de +/- 5 % para hematología y +/- 10% para bioquímica.
? La función cardíaca clínicamente normal basada en el límite inferior del valor normal institucional (FEVI evaluada por MUGA o ECHO), ECG normal de 12 derivaciones (no presenta prolongación de intervalo QT corregido (QTc) >480mseg) y sin historial de uno o más de las siguientes condiciones de enfermedades cardiovasculares en los últimos 6 meses:
? Angioplastia cardíaca o stent
? Infarto de miocardio
? Angina inestable
? Injerto de derivación de coronarias
? Enfermedad vascular periférica sintomática
? Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV, según lo define la New York HeartAssociation (NYHA) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
At randomization
- The following tumor types are NOT eligible: low-grade ESS, leiomyosarcoma (low, intermediate or high grade), carcinosarcoma, adenosarcoma, rhabdomyosarcoma (alveolar or embryonal) and soft tissue PNET of uterus/cervix.
- concurrent uncompensated hypothyroidism or thyroid dysfunction within 7 days before the first dose of study treatment
- patient with poorly controlled hypertension defined at baseline as blood pressure (BP) >150/90
- patients who have suffered a cerebrovascular accident at any time in the past, patients who have suffered a transient ischemic attack in the past 6 months, patients who have suffered a deep venous thrombosis (DVT) or a pulmonary embolism in the past 6 months
note: Patients with recent DVT who have been treated with therapeutic anti-coagulating agents and remained stable for at least 6 weeks are eligible.
- Gastrointestinal disorders particularly those associated with a high risk of perforation or fistula formation including:
? Any of the following within 28 days before the first dose of study treatment
- "known" intra-abdominal tumor/metastases invading GI mucosa
- active peptic ulcer disease,
- inflammatory bowel disease (including ulcerative colitis and Crohn?s disease), diverticulitis, cholecystitis, symptomatic cholangitis or appendicitis
- malabsorption syndrome
? Any of the following within 6 months before the first dose of study treatment:
- abdominal or vaginal fistula
- gastrointestinal perforation
- bowel obstruction or gastric outlet obstruction
- intra-abdominal abscess. Note: Complete resolution of an intra-abdominal abscess must be confirmed prior to initiating study treatment (Cabozantinib/placebo) even
- patients with radiographic evidence of cavitating pulmonary lesion(s).
- patients with tumor in contact with, invading or encasing any major blood vessels.
- patients evidence of tumor invading the GI tract (esophagus, stomach, small or large bowel, rectum or anus), or any evidence of endotracheal or endobronchial tumor within 28 days before the first dose of study treatment (Cabozantinib/placebo).
- evidence of active bleeding or bleeding diathesis.
- hemoptysis ? 0.5 teaspoon (2.5ml) of red blood within 3 months before the first dose of study treatment. Note: Any patient with a prior history of hemoptysis associated with metastatic disease must have a bronchoscopy to rule out endobronchial lesions. A patient with an endobronchial lesion would be excluded from study.
- signs indicative of pulmonary hemorrhage within 3 months before the first dose of study treatment
- clinically-significant gastrointestinal bleeding within 6 months before the first dose of study treatment
- prior major surgery or trauma within 6 weeks prior to first dose of study drug and any wound, fracture, or ulcer should be completely healed.
- concurrent or planned treatment with strong inhibitors or inducers of cytochrome P450 3A4/5 (a one week wash-out period is necessary for patients who are already on these treatments)
- contraindications to cabozantinib (e.g. no known immediate or delayed hypersensitivity reaction or idiosyncrasy to drugs chemically related to cabozantinib)
- planned use of chemotherapy, radiation therapy, radionuclide treatment, small molecule TKI or hormonal therapy, and any other investigational agent (Cabozantinib/placebo) during the treatment period. |
? No presenta hipotiroidismo no compensado concurrente o disfunción de la tiroides dentro de los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
? No se permitirán pacientes con hipertensión deficientemente controlada definida al inicio como presión arterial (BP) >150/90
? Se excluyen: Pacientes que han padecido accidentes cerebrovasculares en algún momento en el pasado, pacientes que han padecido ataque isquémico transitorio en los últimos 6 meses, pacientes que han padecido una trombosis venosa profunda (DVT) o embolia pulmonar durante los últimos 6 meses.
Nota: son elegibles los pacientes con DVT reciente que han sido tratados con agentes de anticoagulación terapéutica y permanecen estables durante por lo menos 6 semanas.
? No trastornos gastrointestinales especialmente aquellos asociados con alto riesgo de perforación o formación de fístula que incluyen:
? Cualquiera de lo siguiente dentro de los 28 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio
? Metástasis/tumor intraabdominal ?conocido? que invade la mucosa gastrointestinal
? Úlcera péptica activa,
? Enfermedad intestinal inflamatoria (inclusive colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis
? Síndrome de mala absorción
? Cualquiera de lo siguiente dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio
? Fístula abdominal o vaginal
? perforación gastrointestinal
? oclusión intestinal u obstrucción de la salida gástrica
? Absceso intraabdominal. Nota: la resolución completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de iniciar el tratamiento con Cabozantinib incluso si el absceso se produjo más de 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
? No se permitirán pacientes con evidencia radiográfica de lesión(ones) pulmonar(es) cavitada(s).
? No se permitirán pacientes con tumor en contacto con, invadiendo a o recubriendo cualquier vaso sanguíneo importante.
? Ningún paciente debe presentar evidencia de tumor que invade el tracto gastrointestinal (esófago, estómago, intestino delgado o grueso, recto o ano), o cualquier evidencia de tumor endotraqueal o endobronquial dentro de los 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
? No presentar evidencia de hemorragia activa o diátesis hemorrágica.
? No presencia de hemoptisis ? 2,5ml de glóbulos rojos dentro de los 3 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
? No presenta signos que indiquen hemorragia pulmonar dentro de los 3 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
Nota: cualquier paciente con historial anterior de hemoptisis asociada con enfermedad metástasica debe tener un broncoscopía para descartar las lesiones endobronquiales. Un paciente con una lesión endobronquial se excluiría del estudio.
? No hay hemorragia gastrointestinal significativa clínicamente dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
? No presenta cirugía o trauma importante dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y cualquier herida, fractura, o úlcera debería cicatrizar por completo.
? Ningún tratamiento planificado o concurrente con inductores o inhibidores importantes de citocromo P450 3A4/5 (es necesario un periodo de lavado de una semana para pacientes que ya están bajo estos tratamientos)
? Las mujeres con posibilidad de embarazo (WOCBP) deben disponer de una prueba de embarazo de suero u orina negativa dentro de las 72 horas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.
? Los pacientes con potencial de embarazo/reproducción deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados, según lo defina el investigador, durante el periodo de tratamiento y durante al menos 4 meses después del último tratamiento del estudio.
? Los sujetos de sexo femenino que estén amamantando deben interrumpir esta práctica antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y hasta ocho semanas después del último tratamiento.
? No presentar condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda obstaculizar el cumplimiento con el protocolo del estudio y el programa de seguimiento. Estas condiciones se analizarán con el paciente antes de su inscripción en el ensayo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression free survival |
| supervivencia libre de progresión |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at 4 months after randomization to cabozantinib or placebo |
| 4 meses después de la asignación aleatoria de cabozantinib o placebo |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Progression free survival rate
2. Overall survival
3. response rate and duration of response to cabozantinib
4. Response rate to doxorubicin-based chemotherapy after registration on trial for the patients with measurable disease
5. Quality of life (QoL)
6. Safety of cabozantinib in HGUS |
? Supervivencia libre de progresión de la enfermedad (RECIST 1.1)
? Supervivencia general.
? Tasa de respuesta (RR) y duración de la respuesta a cabozantinib (RECIST 1.1)
? Tasa de respuesta a quimioterapia basada en doxorrubicina después del registro de los enfermos en el estudio para los pacientes con enfermedad medible
? Calidad de vida relacionada con la salud
? Seguridad de cabozantinib |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1+2+3+4: prior to registration; prior to randomization; every 8 weeks during the first year of the maintenance period, then every 12 weeks; within 30 days after last dose (if no progression since randomization)
5. prior to registration; prior to randomization; within 3 days prior to each cycle, every 8 weeks during the first year of the maintenance period, then every 12 weeks; within 30 days after last dose
6. as of randomization, continuously per event up to 30 days after last dose; for patient who cross-over to cabozantinib after progression: every 4 weeks until further progression |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 27 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of study occurs when all of the following criteria have been satisfied:
-Thirty days after all patients have stopped protocol treatment.
-The trial is mature for the analysis of the primary endpoint as defined in the protocol, ie. all randomized patients have adequate follow-up to determine their PFS status at 4 months.
-The database has been fully cleaned and frozen for this analysis. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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