Clinical Trial Results:
Multicenter, randomized, double-blind, double-dummy, active-comparator, event-driven, superiority phase III study of secondary prevention of stroke and prevention of systemic embolism in patients with a recent Embolic Stroke of Undetermined Source (ESUS), comparing rivaroxaban 15 mg once daily with aspirin 100 mg (NAVIGATE ESUS)
Summary
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EudraCT number |
2013-000768-27 |
Trial protocol |
SE IE PT CZ BE ES IT HU FI DK GB AT GR |
Global end of trial date |
15 Feb 2018
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Results information
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Results version number |
v1 |
This version publication date |
06 Dec 2018
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First version publication date |
06 Dec 2018
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Other versions |
v2 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
BAY59-7939/16573
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02313909 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Bayer AG
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Sponsor organisation address |
Kaiser-Wilhelm-Allee, D-51368 Leverkusen, Germany,
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Public contact |
Therapeutic Area Head, Bayer AG , clinical-trials-contact@bayer.com
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Scientific contact |
Therapeutic Area Head, Bayer AG , clinical-trials-contact@bayer.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
15 Feb 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
15 Feb 2018
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary efficacy objective of this study was to evaluate whether rivaroxaban (Xarelto, BAY59-7939) was superior to acetylsalicylic acid (Aspirin) in reducing the risk of recurrent stroke and systemic embolism in subjects with a recent embolic stroke of undetermined source (ESUS).
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Protection of trial subjects |
The conduct of this clinical study met all local legal and regulatory requirements. The study was conducted in accordance with the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki and the International Council for Harmonization guideline E6: Good Clinical Practice. Before entering the study, the informed consent form was read by and explained to all subjects. Participating subjects signed informed consent form and could withdraw from the study at any time without any disadvantage and without having to provide a reason for this decision. Only investigators qualified by training and experience were selected as appropriate experts to investigate the study drug.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
23 Dec 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 284
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 154
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 618
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 71
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 435
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 174
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 90
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 243
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 146
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 131
|
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 288
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 198
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 76
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 224
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 13
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 334
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 119
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 60
|
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 49
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 125
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 328
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 39
|
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 491
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 647
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Democratic People's Republic of: 212
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 573
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 345
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 265
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 179
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 194
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 108
|
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Worldwide total number of subjects |
7213
|
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EEA total number of subjects |
3479
|
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Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
2943
|
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From 65 to 84 years |
4047
|
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85 years and over |
223
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
Study was conducted at multiple centers in 31 countries between 23 December 2014 (first subject first visit) and 15 February 2018 (last subject last visit). | |||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Overall, 7582 subjects were screened; of these 369 subjects were screen failures. A total of 7213 subjects were randomized, of which 92 never took study drug; 3562 were treated with rivaroxaban/placebo and 3559 were treated with acetylsalicylic acid/placebo. | |||||||||||||||||||||
Period 1
|
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Period 1 title |
Overall Trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer, Assessor | |||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Rivaroxaban 15 mg OD | |||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received rivaroxaban 15 milligram (mg) immediate-release film-coated tablet and matching placebo of acetylsalicylic acid orally once daily (OD). | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Rivaroxaban
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Investigational medicinal product code |
BAY59-7939
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Other name |
Xarelto
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Subjects received rivaroxaban 15 mg immediate-release film-coated tablet orally OD.
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Investigational medicinal product name |
Placebo matched to acetylsalicylic acid
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Subjects received matching placebo of acetylsalicylic acid 100 mg enteric-coated tablet orally OD.
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Arm title
|
Acetylsalicylic acid 100 mg OD | |||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received acetylsalicylic acid 100 mg enteric-coated tablet and matching placebo of rivaroxaban orally OD. | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Acetylsalicylic acid
|
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Investigational medicinal product code |
BAY1019036
|
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Other name |
Aspirin
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
|||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Subjects received acetylsalicylic acid 100 mg enteric-coated tablet orally OD.
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|||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo matched to rivaroxaban
|
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
|
|||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Subjects received matching placebo of rivaroxaban 15 mg immediate-release film-coated tablet orally OD.
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|
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Baseline characteristics reporting groups
|
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Reporting group title |
Rivaroxaban 15 mg OD
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Reporting group description |
Subjects received rivaroxaban 15 milligram (mg) immediate-release film-coated tablet and matching placebo of acetylsalicylic acid orally once daily (OD). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Acetylsalicylic acid 100 mg OD
|
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Reporting group description |
Subjects received acetylsalicylic acid 100 mg enteric-coated tablet and matching placebo of rivaroxaban orally OD. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
|
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Reporting group title |
Rivaroxaban 15 mg OD
|
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Reporting group description |
Subjects received rivaroxaban 15 milligram (mg) immediate-release film-coated tablet and matching placebo of acetylsalicylic acid orally once daily (OD). | ||
Reporting group title |
Acetylsalicylic acid 100 mg OD
|
||
Reporting group description |
Subjects received acetylsalicylic acid 100 mg enteric-coated tablet and matching placebo of rivaroxaban orally OD. | ||
Subject analysis set title |
Intention-to-treat analysis set (ITT)
|
||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
ITT included all randomized subjects (N= 7213).
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Subject analysis set title |
Safety analysis set (SAF)
|
||
Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
SAF included all randomized subjects who received at least one dose of study drug (N= 7121).
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End point title |
Time From Randomization to First Occurrence of any of the Components of Composite Efficacy Outcome (Adjudicated) | ||||||||||||
End point description |
Components of composite efficacy outcome (adjudicated) includes stroke (ischemic, hemorrhagic, and undefined stroke, TIA with positive neuroimaging) and systemic embolism. Incidence rate estimated as number of subjects with incident events divided by cumulative at-risk time, where subject is no longer at risk once an incident event occurred.
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||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization until the efficacy cut-off date (median 326 days)
|
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|
|||||||||||||
Notes [1] - ITT [2] - ITT |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis: Stroke + Systemic embolism | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Risk reduction was estimated with the stratified Cox proportional hazards model. Hazard ratios (95% confidence interval) as compared to acetylsalicylic acid arm were reported. Rivaroxaban treatment was compared with the Acetylsalicylic acid control group using a stratified log-rank test. P-values (two-sided) as compared to acetylsalicylic acid arm were based on the log-rank test.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Rivaroxaban 15 mg OD v Acetylsalicylic acid 100 mg OD
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
7213
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.51884 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.07
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.87 | ||||||||||||
upper limit |
1.33 |
|
|||||||||||||
End point title |
Time from Randomization to First Occurrence of a Major Bleeding Event According to the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) Criteria (Adjudicated) | ||||||||||||
End point description |
Major bleeding event (as per ISTH), defined as bleeding event that met at least one of following: fatal bleeding; symptomatic bleeding in a critical area or organ (intraarticular, intramuscular with compartment syndrome, intraocular, intraspinal, pericardial, or retroperitoneal); symptomatic intracranial haemorrhage; clinically overt bleeding associated with a recent decrease in the hemoglobin level of greater than or equal to (>=) 2 grams per decilitre (g/dL) (20 grams per liter [g/L]; 1.24 millimoles per liter [mmol/L]) compared to the most recent hemoglobin value available before the event; clinically overt bleeding leading to transfusion of 2 or more units of packed red blood cells or whole blood. The results were based on classification of events that have been positively adjudicated as major bleeding events. Incidence rate estimated as number of subjects with incident events divided by cumulative at-risk time, where subject is no longer at risk once an incident event occurred.
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization until the efficacy cut-off date (median 326 days)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Notes [3] - ITT [4] - ITT |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis: ISTH major bleeding events | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Risk reduction was estimated with the stratified Cox proportional hazards model. Hazard ratios (95% confidence interval) as compared to acetylsalicylic acid arm were reported. Rivaroxaban treatment was compared with the Acetylsalicylic acid control group using a stratified log-rank test. P-values (two-sided) as compared to acetylsalicylic acid arm were based on the log-rank test.
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||||||||||||
Comparison groups |
Rivaroxaban 15 mg OD v Acetylsalicylic acid 100 mg OD
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
7213
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.00002 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
2.72
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
1.68 | ||||||||||||
upper limit |
4.39 |
|
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End point title |
Time from Randomization to First Occurrence of Any of the Following: Cardiovascular Death, Recurrent Stroke, Systemic Embolism and Myocardial Infarction | ||||||||||||
End point description |
Incidence rate estimated as number of subjects with incident events divided by cumulative at-risk time, where subject is no longer at risk once an incident event occurred. Cardiovascular death includes death due to haemorrhage and death with undetermined/unknown cause. Systemic embolism is defined as abrupt vascular insufficiency associated with clinical or radiological evidence of arterial occlusion in the absence of other likely mechanisms. The diagnosis of myocardial infarction requires the combination of: 1)evidence of myocardial necrosis (either changes in cardiac biomarkers or post-mortem pathological findings); and 2)supporting information derived from the clinical presentation, electrocardiographic changes, or the results of myocardial or coronary artery imaging.
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End point type |
Secondary
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||||||||||||
End point timeframe |
From randomization until the efficacy cut-off date (median 326 days)
|
||||||||||||
|
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Notes [5] - ITT [6] - ITT |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Risk reduction was estimated with the stratified Cox proportional hazards model. Hazard ratios (95% confidence interval) as compared to acetylsalicylic acid arm were reported. Confidence intervals were calculated, if at least 1 event in each treatment arm existed. Rivaroxaban treatment was compared with the Acetylsalicylic acid control group using a stratified log-rank test. P-values (two-sided) as compared to acetylsalicylic acid arm were based on the log-rank test.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Acetylsalicylic acid 100 mg OD v Rivaroxaban 15 mg OD
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
7213
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.56922 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.06
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.87 | ||||||||||||
upper limit |
1.29 |
|
|||||||||||||
End point title |
Time from Randomization to First Occurrence of All-Cause Mortality | ||||||||||||
End point description |
All-cause mortality includes all deaths of subjects due to any cause.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization until the efficacy cut-off date (median 326 days)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Notes [7] - ITT [8] - ITT |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis: All-cause mortality | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Risk reduction was estimated with the stratified Cox proportional hazards model. Hazard ratios (95% confidence interval) as compared to acetylsalicylic acid arm were reported. Confidence intervals were calculated, if at least 1 event in each treatment arm existed. Rivaroxaban treatment was compared with the Acetylsalicylic acid control group using a stratified log-rank test. P-values (two-sided) as compared to acetylsalicylic acid arm were based on the log-rank test.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Rivaroxaban 15 mg OD v Acetylsalicylic acid 100 mg OD
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
7213
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.22078 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.26
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.87 | ||||||||||||
upper limit |
1.81 |
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Time from Randomization to First Occurrence of the Following: Stroke, Ischemic Stroke, Disabling Stroke (Modified Rankin Score >= 4), Cardiovascular Death (Including Death due to Hemorrhage and Death with Undetermined/Unknown Cause), Myocardial Infarction | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Disabling stroke is defined as stroke with modified Rankin score (mRS) greater than or equal to (>=) 4 as assessed by investigator. mRS spans 0-6, running from perfect health to death. A score of 0-3 indicates functional status ranging from no symptoms to "moderate disability" (defined in the mRS as requiring some help, but able to walk without assistance); mRS 4-6 indicates functional status ranging from "moderately severe disability" (unable to walk or to attend to own bodily needs without assistance) through to death. CV death includes death due to haemorrhage and death with undetermined/unknown cause. Diagnosis of myocardial infarction requires combination of: 1) evidence of myocardial necrosis (either changes in cardiac biomarkers or post-mortem pathological findings); 2) supporting information derived from clinical presentation, electrocardiographic changes, or results of myocardial or coronary artery imaging.
|
|||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomization until the efficacy cut-off date (median 326 days)
|
|||||||||||||||||||||||||||
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||||||||||||||||||||||||||||
Notes [9] - ITT [10] - ITT |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 1: Stroke | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Risk reduction was estimated with the stratified Cox proportional hazards model. Hazard ratios (95% confidence interval) as compared to acetylsalicylic acid arm were reported. Rivaroxaban treatment was compared with the Acetylsalicylic acid control group using a stratified log-rank test. P-values (two-sided) as compared to acetylsalicylic acid arm were based on the log-rank test.
|
|||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Rivaroxaban 15 mg OD v Acetylsalicylic acid 100 mg OD
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
7213
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.4797 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.08
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.87 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.34 | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis 2: Ischemic stroke | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Risk reduction was estimated with the stratified Cox proportional hazards model. Hazard ratios (95% confidence interval) as compared to acetylsalicylic acid arm were reported. Rivaroxaban treatment was compared with the Acetylsalicylic acid control group using a stratified log-rank test. P-values (two-sided) as compared to acetylsalicylic acid arm were based on the log-rank test.
|
|||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Rivaroxaban 15 mg OD v Acetylsalicylic acid 100 mg OD
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
7213
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.78738 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.03
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.83 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.29 | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis 3: Disabling stroke | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Risk reduction was estimated with the stratified Cox proportional hazards model. Hazard ratios (95% confidence interval) as compared to acetylsalicylic acid arm were reported. Rivaroxaban treatment was compared with the Acetylsalicylic acid control group using a stratified log-rank test. P-values (two-sided) as compared to acetylsalicylic acid arm were based on the log-rank test.
|
|||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Rivaroxaban 15 mg OD v Acetylsalicylic acid 100 mg OD
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
7213
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.14822 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.42
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.88 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
2.28 | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis 4: CV death | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Risk reduction was estimated with the stratified Cox proportional hazards model. Hazard ratios (95% confidence interval) as compared to acetylsalicylic acid arm were reported. Rivaroxaban treatment was compared with the Acetylsalicylic acid control group using a stratified log-rank test. P-values (two-sided) as compared to acetylsalicylic acid arm were based on the log-rank test.
|
|||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Rivaroxaban 15 mg OD v Acetylsalicylic acid 100 mg OD
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
7213
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.14051 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.48
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.87 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
2.52 | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis 5: Myocardial infarction | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Risk reduction was estimated with the stratified Cox proportional hazards model. Hazard ratios (95% confidence interval) as compared to acetylsalicylic acid arm were reported. Rivaroxaban treatment was compared with the Acetylsalicylic acid control group using a stratified log-rank test. P-values (two-sided) as compared to acetylsalicylic acid arm were based on the log-rank test.
|
|||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Rivaroxaban 15 mg OD v Acetylsalicylic acid 100 mg OD
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
7213
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.34284 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.74
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Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.39 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.38 |
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End point title |
Time from Randomization to First Occurrence of Life-Threatening Bleeding Events | ||||||||||||
End point description |
Life-threatening bleeding was defined as a subset of major bleeding that met at least one of the following criteria: 1) fatal bleeding; 2) symptomatic intracranial haemorrhage; 3) reduction in hemoglobin of at least 5 g/dl (50 g/l; 3.10 mmol/L); 4) transfusion of at least 4 units of packed red cells or whole blood; 5) associated with hypotension requiring the use of intravenous inotropic agents; 6) necessitated surgical intervention. Incidence rate estimated as number of subjects with incident events divided by cumulative at-risk time, where subject is no longer at risk once an incident event occurred.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization until the efficacy cut-off date (median 326 days)
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Notes [11] - ITT [12] - ITT |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Risk reduction was estimated with the stratified Cox proportional hazards model. Hazard ratios (95% confidence interval) as compared to acetylsalicylic acid arm were reported. Rivaroxaban treatment was compared with the Acetylsalicylic acid control group using a stratified log-rank test. P-values (two-sided) as compared to acetylsalicylic acid arm were based on the log-rank test.
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Comparison groups |
Rivaroxaban 15 mg OD v Acetylsalicylic acid 100 mg OD
|
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Number of subjects included in analysis |
7213
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.00443 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
2.34
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
1.28 | ||||||||||||
upper limit |
4.29 |
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End point title |
Time from Randomization to First Occurrence of Clinically Relevant Non-Major Bleeding Events | ||||||||||||
End point description |
Non-major clinically relevant bleeding was defined as non-major overt bleeding but required medical attention (example: hospitalization, medical treatment for bleeding), and/or was associated with the study drug interruption of more than 14 days. The results were based on the outcome events at or after randomization until the efficacy cut-off date. Incidence rate estimated as number of subjects with incident events divided by cumulative at-risk time, where subject is no longer at risk once an incident event occurred.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization until the efficacy cut-off date (median 326 days)
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Notes [13] - ITT [14] - ITT |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Risk reduction was estimated with the stratified Cox proportional hazards model. Hazard ratios (95% confidence interval) as compared to acetylsalicylic acid arm were reported. Rivaroxaban treatment was compared with the Acetylsalicylic acid control group using a stratified log-rank test. P-values (two-sided) as compared to acetylsalicylic acid arm were based on the log-rank test.
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Comparison groups |
Rivaroxaban 15 mg OD v Acetylsalicylic acid 100 mg OD
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Number of subjects included in analysis |
7213
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.00451 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.51
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
1.13 | ||||||||||||
upper limit |
2 |
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End point title |
Time from Randomization to First Occurrence of Intracranial Hemorrhage | ||||||||||||
End point description |
Intracranial hemorrhage included all bleeding events that occurred in intracerebral, subarachnoidal as well as subdural or epidural sites. The below table displays results for all randomized subjects and the outcomes at or after randomization until the efficacy cut-off date. Incidence rate estimated as number of subjects with incident events divided by cumulative at-risk time, where subject is no longer at risk once an incident event occurred.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization until the efficacy cut-off date (median 326 days)
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Notes [15] - ITT [16] - ITT |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Risk reduction was estimated with the stratified Cox proportional hazards model. Hazard ratios (95% confidence interval) as compared to acetylsalicylic acid arm were reported. Rivaroxaban treatment was compared with the Acetylsalicylic acid control group using a stratified log-rank test. P-values (two-sided) as compared to acetylsalicylic acid arm were based on the log-rank test.
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Comparison groups |
Rivaroxaban 15 mg OD v Acetylsalicylic acid 100 mg OD
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
7213
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.04409 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
2.01
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
1 | ||||||||||||
upper limit |
4.02 |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From start of study drug administration until 2 days after the last dose of study drug
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Rivaroxaban 15 mg OD
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Reporting group description |
Subjects received rivaroxaban 15 mg immediate-release film-coated tablet and matching placebo of acetylsalicylic acid orally OD up to end of treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Acetylsalicylic acid 100 mg OD
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Reporting group description |
Subjects received acetylsalicylic acid 100 mg enteric-coated tablet and matching placebo of rivaroxaban orally OD up to end of treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||||||
Date |
Amendment |
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05 Nov 2015 |
The following eligibility criteria were revised:
•More details were provided in definition of a lacunar stroke.
•Subjects were to be included if there was no stenosis greater than (>) 50% rather than greater than or equal to (>=) 50%.
•They were to be excluded if there was an intracranial stenosis > 50%.
•For subjects with intracranial arterial occlusions in territory of qualifying stroke, it was clarified that a subject was eligible if investigator believed the occlusion was due to embolism, and not atherosclerotic based on absence of intracranial atherosclerosis elsewhere.
•For 24-hour cardiac rhythm monitoring assessment to exclude the presence of Atrial fibrillation (AF), an allowance was added to accept a 20-hour recording to reflect routine practice.
•For determination of intra-cardiac thrombus, allowance of transesophageal echocardiography was added as well as transthoracic echocardiography.
•Recruitment of subjects was changed from 18 years or older to 50 years of age or older.
•Additional clarifications were made to the inclusion criteria regarding subjects enrolled with certain risk factors:
•Clarification that covert/silent strokes on neuroimaging and current tobacco smoker counted as risk factors.
•Clarification that each risk factor counted separately (for example, “stroke or Transient ischemic attack (TIA) prior to index stroke, diabetes, hypertension, and heart failure” changed to “stroke or TIA prior to index stroke [includes covert/silent strokes on neuroimaging], diabetes, hypertension, current tobacco smoker, or heart failure”).
•Age restriction changed from less than (<) 60 years of age with a cap at 10% of the total study population to ≥ 50 years and requirement for an additional risk factor for subjects between 50-59 years.
•A statement was added that enrollment in the age group 50-59 years might have been stopped based on a blinded review of the observed overall event rate of confirmed primary efficacy outcomes during the study. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? Yes | |||||||
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Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||||||
Decimal places were automatically truncated if last decimals is equals to zero. | |||||||
Online references |
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29525076 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29766772 |