| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with any type of relapsed or refractory B-cell lymphoma will be eligible in groups A and B (during the dose escalation and the expansion parts of the study) and untreated patients with mantle cell lymphoma will be eligible for group C (only during the expansion part of the study) |
| Les patients atteints de n’importe quel type de lymphome à cellules B en rechute ou réfractaire seront éligibles pour les groupes A et B pendant les phases d’escalade de dose et d’expansion de l’étude, et les patients atteints d’un lymphome à cellules du manteau non préalablement traité seront éligibles pour le groupe C uniquement pendant la phase d’expansion |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| B-cell lymphomas |
| lymphome diffus à grandes cellules B |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10003899 |
| E.1.2 | Term | B-cell lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to determine the recommended dose of ibrutinib when administered in combination with R-DHAP (rituximab + dexamethasone + cytarabine + cisplatin) or with R-DHAOx (rituximab + dexametasone + cytarabine + oxaliplatin) in patients with relapsed or refractory B-cell malignancies eligible for autologous stem cell transplantation (ASCT) by assessing the maximum tolerated dose (MTD) observed during the dose escalation part of the study. Assessment of the MTD will be performed by the analysis of the dose-limiting toxicities (DLTs). |
| Déterminer la dose recommandée de l’ibrutinib lorsqu'il est administré en association avec R-DHAP (rituximab + dexaméthasone + cytarabine + cisplatine) ou R-DHAOx (rituximab + dexaméthasone + cytarabine + oxaliplatine) chez des patients atteints d’un lymphome à cellules B en rechute/réfractaire éligibles à l’autogreffe en évaluant la dose maximale tolérée (DMT) observée au cours de l'escalade de dose de l'étude. L'évaluation de la dose maximale tolérée se fera grâce à l’analyse des toxicités limitant la dose (TLD). |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-Determine the occurrence of all grade ≥ 3 toxicities observed with the combination of ibrutinib with R-DHAP or R-DHAOx.
-Determine the occurrence of grade ≥ 2 for renal, neuropathic, cardiac and hemorrhagic toxicities observed with the combination of ibrutinib with R-DHAP or R-DHAOx.
-Determine the occurrence of grade ≥ 1 for intracranial hemorrhage toxicities observed with the combination of ibrutinib with R-DHAP or R-DHAOx.
-For patients who proceed to ASCT, determine the feasibility of hematopoietic progenitor cell mobilization after ibrutinib in combination with R-DHAP and R-DHAOx, assessment of the amount of peripheral blood cells
- To assess the pharmacokinetic profile of ibrutinib in the presence of RDHA(
P/Ox) for groups A bis and B bis during the dose escalation part |
-Déterminer la survenue de toutes les toxicités de grade ≥ 3, de toutes les toxicités rénales, neuropathiques, cardiaques et hémorragiques de grade ≥ 2 et de de toutes les toxicités hémorragiques intracrâniennes de grade ≥ 1 observées avec la combinaison ibrutinib et R-DHAP ou R-DHAOx.
-Pour les patients bénéficiant d'une autogreffe, déterminer la faisabilité de la collecte de cellules souches hématopoïétiques après administration de l’ibrutinib en combinaison avec R-DHAP ou R-DHAOx en fonction de l’analyse de la quantité de cellules sanguines prélevées et de la rapidité et la qualité de la greffe.
- Evaluer le profil de pharmaco-cinétique de l'ibrutunib en présence de
R-DHA(P/Ox) pour les groupes A bis etB bis de la phase d'escalade de
dose |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients with any type of relapsed or refractory B-cell lymphoma will be eligible in groups A, A bis, B and B bis (during the dose escalation and the expansion parts of the study) and untreated patients with mantle cell lymphoma will be eligible for group C (only during the expansion part of the study)
2. Each patient (or their legally acceptable representative) must sign an informed consent form (ICF) indicating that he or she understands the purpose of and procedures required for the study and are willing to participate in the study
3. Patients eligible for autologous stem cell transplantation (ASCT) for whom R-DHAP or R-DHAOx is an acceptable therapy regarding the investigator’s opinion
4. Measurable disease defined by at least one single node or tumor lesion > 1.5 cm
5. Patients who received prior therapy with at least one but no more than two lines therapies for B-Cell Lymphoma (except for patients included in group C during the expansion part of the study)
6. Aged between 18 years and 70 years (included)
7. ECOG performance status 0-2
8. Any of the following hematology values within 14 days prior to inclusion and prior to the first dose of study drug :
a. Absolute neutrophil count (ANC) > 1,000 cells/mm3 (1.0 x 109/L) unless if bone marrow infiltration from lymphoma
b. Spontaneous Platelets count > 75,000 cells/mm3 (75 x 109/L) within 7 days of any platelet transfusion (allowed up to 50 x 109/L if due to bone marrow infiltration from lymphoma)
9. Patients assessed as being able to receive full doses of R-DHA(P/Ox) for 3 cycles or 4 cycles for patients included in group C of the expansion phase
10. Life expectancy of ≥ 90 days (3 months)
11. Women of childbearing potential* and men who are sexually active must be practicing a highly effective method of birth control during the study and during 12 months after the end of treatments. Men must agree to not donate sperm during the study and during 12 months after the end of treatments
12. Women of childbearing potential* must have a negative serum (beta-human chorionic gonadotropin [β-hCG]) or urine pregnancy test at Screening |
1. Les patients atteints de n’importe quel type de lymphome à cellules B en rechute ou réfractaire seront éligibles pour les groupes A, A bis, B et B bis pendant les phases d’escalade de dose et d’expansion de l’étude, et les patients atteints d’un lymphome à cellules du manteau non préalablement traité seront éligibles pour le groupe C uniquement pendant la phase d’expansion
2. Chaque patient (ou son représentant légal) doit signer un formulaire de consentement éclairé indiquant qu'il ou elle comprend l’objectif de l’étude et les procédures qu’elle requiert et qu'il ou elle accepte de participer à cette étude
3. Patients éligibles pour une autogreffe de cellules souches et pour lesquels l’immunochimiothérapie R-DHAP ou R-DHAOx est une thérapie acceptable selon l’appréciation de l’investigateur
4. Maladie mesurable définie par au moins un ganglion ou une lésion tumorale > 1.5 cm
5. Patients ayant reçu au préalable au moins une mais pas plus de deux lignes de traitements pour le lymphome à cellules B (à l’exception des patients inclus dans le groupe C de la phase d’expansion)
6. Âgés entre 18 et 70 ans (inclus)
7. Statut de performance 0, 1 ou 2 mesuré selon l’ECOG
8. L'une des valeurs hématologiques suivantes dans les 14 jours précédant l'inclusion et avant la première dose de médicament de l'étude:
a. Numération absolue des neutrophiles > 1,000 cellules/mm3 (1.0 x 109/L) sauf en cas d’infiltration médullaire par le lymphome
b. Plaquettes > 75 000 cellules/mm3 (75 x 109/L) et ce, sans support transfusionnel plaquettaire depuis minimum 7 jours, ou > à 50 000 cellules/mm3 (50 x 109/L) en cas d’infiltration médullaire par le lymphome
9. Patients évalués comme étant en mesure de recevoir les doses complètes des immunochimiothérapies R-DHAP/R-DHAOx pendant 3 cycles ou 4 cycles pour les patients inclus dans le groupe C de la phase d’expansion
10. Espérance de vie ≥ 90 jours (3 mois)
11. Les femmes en capacité de procréer * et les hommes qui sont sexuellement actifs doivent s’engager à utiliser une méthode de contraception très efficace pendant la durée de l'étude et pendant 12 mois après la fin du traitement. Les hommes doivent accepter de ne pas donner leur sperme pendant la durée de l'étude et pendant 12 mois après la fin du traitement.
12. Les femmes en capacité de procréer * doivent avoir 1 test de grossesse sérique (β-hCG) ou urinaire négatif au moment du screening |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous treatment with a BTK inhibitor
2. Patients who progressed or became refractory while on treatment with a phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitors
3. Inability to tolerate 4 courses of high dose ara-C / platin compound, especially if due to underlying comorbidities
4. History of stroke or intracranial hemorrhage within 6 months prior to the first dose of study drug
5. Major surgery, within 4 weeks prior to the first dose of study drug
6. Known bleeding diathesis
7. Condition that requires therapeutic anticoagulation with Vitamin K antagonists
8. Condition that requires treatment with a strong CYP3A4/5 inhibitor
9. Any life-threatening illness, serious medical condition, laboratory abnormality, organ system dysfunction or psychiatric illness which, in the investigator’s opinion, could compromise the patient’s safety, interfere with the absorption or metabolism of ibrutinib capsules, or put the study outcomes at undue risk and that would prevent the patient from signing the informed consent form
10. Known central nervous system or meningeal involvement by lymphoma
11. Contraindication to any drug contained in these regimen
12. Known history of human immunodeficiency virus (HIV)
13. Known active Hepatitis C Virus (HCV; RNA polymerase chain reaction [PCR]-positive) or active Hepatitis B Virus infection (HBs Ag positive or DNA PCR-positive) or any uncontrolled active systemic infection requiring intravenous (IV) antibiotics. Patients with PCR-negative HBV are permitted in the study.
14. LVEF < 45% as determined by echocardiography or multiple uptake gated acquisition (MUGA) scan
15. Clinically significant cardiovascular disease such as uncontrolled or symptomatic arrhythmias, congestive heart failure, or myocardial infarction within 6 months prior to the first dose of study drug, or any Class 3 (moderate) or Class 4 (severe) cardiac disease as defined by the New York Heart Association Functional Classification
16. Any of the following biochemical values within 14 days prior to inclusion and prior to the first dose of study drug :
a. Serum SGOT/AST or SGPT/ALT > 3.0 x upper limit of normal (ULN)
b. Serum total bilirubin > 2.0 mg/dL (34 µmol/L), except in patients with hemolytic anemia or with Gilbert syndrome,
c. Calculated creatinine clearance of < 50 mL /min (for patients who will have DHAOx chemotherapy) or < 70 mL/min (for patients who will have DHAP chemotherapy)
17. Patients with pre-existing ≥ Grade 2 neuropathy
18. Prior history of malignancies other than lymphoma (except for basal cell or squamous cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix or breast) unless the patient has been free of the disease for ≥ 3 years
19. Use of any standard or experimental anti-cancer drug therapy within 28 days prior to the first dose of study drug
20. Women who are pregnant or breastfeeding
21. Medical history of hepatic chronic disease whatever the anteriority
22. Sinusoidal obstruction syndrome (Veno-Occlusive Disease (VOD)) whatever the anteriority |
1. Traitement antérieur avec un inhibiteur de BTK
2. Patients qui ont progressé ou qui sont devenus réfractaires à la suite d’un traitement inhibiteur de la phosphatidyl-inositol 3-kinase (PI3K)
3. Incapacité à tolérer 4 cycles d’aracytine haute dose / autre composé à base de platine, en particulier pour des raisons de comorbidités
4. Antécédents d’accident vasculaire cérébral ou d’hémorragie intracrânienne dans les 6 mois qui précédent la 1ère administration du traitement de l’étude
5. Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines qui précédent la 1ère administration du traitement de l’étude
6. Diathèse hémorragique connue
7. Etat de santé nécessitant un traitement anticoagulant avec des antagonistes de la vitamine K
8. Etat de santé nécessitant un traitement avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 / 5
9. Toute maladie potentiellement mortelle, toute maladie grave, toute anomalie de laboratoire, toute défaillance d’organe ou toute maladie psychiatrique qui, selon l’investigateur, pourrait compromettre la sécurité du patient, interférer avec l’absorption ou le métabolisme des gélules d’ibrutinib ou qui pourrait compromettre les résultats de l'étude et qui empêcherait le patient de signer le formulaire de consentement éclairé
10. Envahissement connu par le lymphome du système nerveux central ou méningé
11. Contre-indication concernant n’importe quel médicament contenu dans ces traitements
12. Antécédent connu de VIH
13. Antécédent connu d’hépatite C active (VHC ; ARN PCR positive) ou d’hépatite B active (Ag HBs positif ou ADN PCR positive) ou toute infection active systémique non contrôlée nécessitant l’administration d’antibiotiques par voie intraveineuse (IV). Les patients porteurs d’une PCR négative pour le virus de l’hépatite B peuvent être inclus
14. FEVG (fraction d’éjection ventriculaire gauche) < 45% à l’échocardiographie ou angiocardiographie radio-isotopique (MUGA)
15. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative tels que les arythmies non contrôlées ou symptomatiques, l'insuffisance cardiaque congestive, ou les infarctus du myocarde dans les 6 mois qui précédent la 1ère administration du traitement de l’étude, ou toute maladie cardiaque de classe 3 (modérée) ou de classe 4 (sévère) tel que défini dans la classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA)
16. L'une des valeurs biochimiques suivantes dans les 14 jours précédant l'inclusion et avant la première dose de médicament de l'étude:
a. Enzymes hépatiques sériques (ASAT, ALAT) supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
b. Bilirubine totale sérique > 2.0 mg/dL (34 µmol/L), sauf en cas d’anémie hémolytique ou de syndrome de Gilbert
c. Clairance de la créatinine calculée < 50 mL/min (pour les patients qui recevront la chimiothérapie DHAOx) ou < 70 mL/min (pour les patients qui recevront la chimiothérapie DHAP)
17. Patients porteurs d’une neuropathie pré-existante de grade ≥ 2.
18. Antécédents d'affections malignes autres que le lymphome (à l'exception d’un carcinome de la peau basocellulaire ou épidermoïde ou d’un carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein) sauf si le patient n’a pas présenté de récidive depuis au minimum 3 ans
19. Utilisation de tout traitement anticancéreux standard ou expérimental dans les 28 jours qui précédent la 1ère administration du traitement de l’étude
20. Femmes enceintes ou allaitantes
21. Antécédent de maladie chronique hépatiques quel que soit l’antériorité
22. Syndrome d’obstruction sinusoïdale (maladie veno occlusive) quel que soit l’antériorité |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is the incidence rate of DLTs at each dose level on cycle 1 |
| Incidence du taux de toxicités limitant la dose (TLD) à chaque niveau de dose pendant le cycle 1 |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The first clinical data cutoff for the primary endpoint analysis will occur after the last patient in the dose escalation phase completes Cycle 3. The aim of this analysis is to identify the maximum tolerated dose after 1 cycle of treatment (safety only for all patients) by group.
Efficacy and safety analysis based on the 3 cycles after the inclusion of the last patient in the dose escalation phase will also be performed.
The primary endpoint analysis will be performed once when the 2 groups (A/A bis + B/B Bis) achieved the cutoff timepoint. Each group will be analyzed by cohort (dose level) and in aggregate (all dose levels). |
La date de point pour l’analyse du critère principal est définie quand le dernier patient de la phase d’escalade de dose aura terminé le cycle 3. L’objectif de cette analyse est d’identifier la dose maximale tolérée après un cycle de traitement pour chaque groupe (uniquement la tolérance pour tous les patients).
L’analyse d’efficacité et de tolérance fondée sur les 3 cycles après l’inclusion du dernier patient de la phase d’escalade de dose sera également réalisée.
L'analyse du critère principal sera effectuée lorsque les 2 groupes (A/A bis et B/B Bis) auront atteints la date de point. Chaque groupe sera analysé par cohorte (niveau de dose) et au global (toutes cohortes confondues). |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Safety endpoints :
- Study drug administration including treatment duration, average dose, dose reduction,
- Treatment discontinuation, study discontinuation,
- Adverse events, vital sign measurements, clinical laboratory measurements, and concomitant therapies.
Secondary Efficacy Endpoints :
- Response Rate at the end of treatment according to Cheson 2007
- Duration of response (DoR)
- Progression-Free Survival (PFS)
- Time to Next Anti-Lymphoma Treatment (TTNLT)
- Overall Survival (OS) |
Les objectifs secondaires de tolérance:
- L'administration du médicament de l'étude, y compris la durée du traitement, la dose moyenne, la réduction de dose,
- L'arrêt du traitement, l'arrêt de l'étude,
- Les événements indésirables, les mesures des signes vitaux, les valeurs de laboratoire et les traitements concomitants.
Les objectifs secondaires d'efficcacité:
- Taux de réponse à la fin du traitement selon Cheson 2007
- Durée de la réponse (DOR)
- Durée de survie sans progression (PFS)
- Délai avant l’administration d’un nouveau traitement contre le lymphome (TTNLT)
- La survie globale (OS) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The second data cutoff for the final analysis will occur when all patients on study (Dose Escalation and Expansion Phase) have completed their treatment period and assessed for response after Cycle 3 (or 4 in case of patient in group C) or withdrawn.
Efficacy and safety analysis (as described in section 13.5 - Statistical methods) based on the 3 cycles (or 4 in case of patient in group C) after the inclusion of the last patient in the dose escalation/expansion cohorts will be performed.
The final analysis will be performed once when the 3 groups (B bis + C) achieved the cutoff timepoint on patients having received the recommended dose. Each group will be analyzed in aggregate as well as independently. |
La date de point pour l’analyse finale est définie quand tous les patients de l’étude (phase d’escalade de dose et d’expansion) auront terminé leur traitement et auront eu une évaluation de la réponse après le cycle 3 (ou cycle 4 pour les patients du groupe C) ou auront arrêté prématurément.
L’analyse d’efficacité et de tolérance (telle que décrite dans la section 13.5 du protocole) fondée sur les 3 cycles (ou 4 cycles pour les patients du groupe C) après l’inclusion du dernier patient de la phase d’escalade de dose/expansion sera réalisée.
L’analyse finale sera réalisée lorsque les 3 groupes (B bis +C) auront atteints la date de point sur les patients ayant reçu la dose recommandée. Chaque groupe sera analysé indépendamment des autres groupes et tous groupes confondus. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Determinate the recommended dose of ibrutinib |
| Détermination de la dose recommandé de l'ibrutinib |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Etude de phase Ib d’escalade de dose, en ouvert, suivi d'une phase d'explansion exploratoire |
| Open label, dose escalation, phase Ib study followed by an exploratory expansion phase |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will end 6 months after the last patient has completed the end of treatment visit. |
| La fin de l'étude est définie 6 mois après la visite de fin de traitement du dernier patient. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
