E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Prevention of primary Clostridium difficile infection |
Prevención de la infección primaria por Clostridium difficile |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Prevention of bacterial infection caused by the organism Clostridium difficile |
Prevención de la infección bacteriana causada por el organismo Clostridium difficile |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the efficacy of the C. difficile vaccine in preventing the onset of symptomatic primary C. difficile infection (CDI) confirmed by polymerase chain reaction (PCR) in adult subjects aged ≥50 years who are at risk for CDI and have received at least 1 injection |
Evaluar la eficacia de la vacuna contra C. difficile para prevenir el inicio de una CDI primaria sintomática confirmada mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en sujetos adultos ≥50 años de edad en riesgo de CDI que recibieron por lo menos una inyección |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Efficacy: To assess
- prevention of symptomatic PCR-confirmed primary CDI cases (SPCR-CPCDIC) after 3 injections (inj) administered at 0, 7, and 30 days (D)
- prevention of (SPCR-CPCDIC) after completion of at least 2 inj
- durability of prevention (SPCR-CPCDIC) up to 3.0 years after the third inj
- prevention of severe primary CDI cases in subjects withPCR-confirmed primary CDI
- effect of the vaccine on reduction of loose stool frequency in subjects who are (SPCR-CPCDIC)
- effect of the vaccine on reduction of CDI episode/illness duration in subjects who are (SPCR-CPCDIC)
Immunogenicity: To describe the immunogenicity to toxin A and toxin B in the subset (1500 out of 15,000) of subjects and in subjects with CDI (250) at Day 0 and Day 60 and in the subset (1500 out of 15,000) of subjects at Day 14, Day 30 and every 6 months up to 3.0 years after the third injection
Safety: To describe the safety profile of all subjects who receive at least 1 inj
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Eficacia: - prevención de: casos de CDI primaria sintomática confirmada mediante PCR (CDI pscPCR) después de 3 inyecciones (iny) adm a los 0, 7 y 30 días; casos de CDI pscPCR después de completar por lo menos 2 iny y casos de CDI primaria grave en sujetos con CDI primaria confirmada por PCR - efecto de la vacuna sobre la reducción de la frecuencia de evacuaciones blandas en los suj que presentan casos de CDI pscPCR - durabilidad de la prev de casos de CDI pscPCR hasta 3,0 años después de la tercera iny
- efecto de la vacuna sobre la reducción de la duración de los episodios de CDI o de la enf por CDI en los suj que presentan casos de CDI pscPCR
Inmunogenicidad (I): contra la toxina A y contra la toxina Ben el subconjunto de suj (1500 de 15 000) y en suj con CDI (250) el día 0 y el día 60 y en el subconjunto de sujetos (1 500 de 15 000) el día 14 el día 30, y cada 6 meses hasta los 3,0 años después de la tercera iny
Seguridad: Perfil de todos los suj que reciban por lo menos 1 iny
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
An individual must fulfill all of the following criteria in order to be eligible for trial enrollment:
1) Aged ≥ 50 years on the day of inclusion
2) Informed consent form has been signed and dated
3) Able to attend all scheduled visits and to comply with all trial procedures
4) Covered by health insurance (only valid for specific countries)
5) Must fulfill at least 1 of the following criteria*
Risk Stratum 1:
- Has had at least 2 hospital stays, each lasting at least ≥ 24 hours, in the 12 months before enrollment
and
- Has received systemic (not topical) antibiotics in the 12 months before enrollment
or
Risk Stratum 2:
Is anticipated to have an in-patient hospitalization for a planned surgical procedure within 60 days of enrollment. The impending hospital stay is planned to be ≥ 72 hours for a surgery involving 1 of the following:
Kidney/bladder/urinary system, Musculoskeletal system, Respiratory system, Circulatory system, Central nervous system
* If an individual is either an in-patient in the hospital or had a previous hospitalization, the enrollment date must be at least 30 days from hospital discharge. |
Un individuo debe cumplir con todos los siguientes criterios a fin de ser elegible para inscribirse en el ensayo:
1) Edad ≥ 50 años al día de la inclusión.
2) Formulario de consentimiento informado firmado y fechado
3) Posibilidad de asistir a todas las visitas programadas y cumplir con todos los procedimientos del ensayo.
4) Cobertura de seguro de salud (sólo válido en países específicos)
5) Debe cumplir al menos uno de los siguientes criterios*
Estrato de riesgo 1:
- Sujetos que experimentaron por lo menos 2 hospitalizaciones, cada una de por lo menos ≥ 24 horas, en los 12 meses previos a al inicio
y
- Sujetos que recibieron antibióticos sistémicos (no tópicos) en los 12 meses previos al inicio
o
Estrato de riesgo 2:
Sujetos que se espera que sean hospitalizados para un procedimiento quirúrgico planificado dentro de los 60 días posteriores al inicio. La hospitalización inminente tiene una duración planificada ≥ 72 horas para una cirugía que afecte uno de los siguientes sistemas:
Riñones/vejiga/sistema urinario, Sistema musculoesquelético , Sistema respiratorio, Sistema circulatorio, Sistema nervioso central
* Si un individuo es paciente internado en el hospital o tuvo una hospitalización previa, la fecha de inicio debe ser por lo menos 30 días a partir del alta hospitalaria. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
An individual fulfilling any of the following criteria is to be excluded from trial enrollment:
1) Subject is pregnant, or lactating, or of childbearing potential (to be considered of nonchildbearing potential, a female must be post-menopausal for at least 1 year, surgically sterile, or using an effective method of contraception or abstinence from at least 4 weeks prior to the first vaccination and until at least 4 weeks after the last vaccination)
2) Participation in the 4 weeks preceding the first trial vaccination or participation during the present trial period in another clinical trial investigating a vaccine, drug, medical device, or medical procedure
3) Receipt of any vaccine in the 4 weeks preceding the first trial vaccination except for influenza (seasonal or pandemic) and pneumococcal vaccines. This exception includes monovalent pandemic influenza vaccines and multivalent influenza vaccines
4) Previous vaccination against C. difficile with either the trial vaccine, another vaccine, or monoclonal antibodies
5) Diarrhea on day of enrollment
6) Self-reported current or prior CDI episode
7) Anticipated or current receipt of kidney dialysis treatment
8) History of gastrointestinal surgery for gastrointestinal malignancy (Note: Colonoscopy, polypectomy, and appendectomy are not exclusion criteria.)
9) History of inflammatory bowel disease, irritable bowel syndrome (must include diarrhea as a symptom), colostomy, or small or large intestine bowel surgery where resection was performed
10) Receiving enteral feeding (e.g., nasogastric, gastrostomy, and jejunostomy tube feeding)
11) Known or suspected congenital or acquired immunodeficiency; or receipt of immunosuppressive therapy, such as anti-cancer chemotherapy or radiation therapy, within the preceding 6 months; or long-term systemic corticosteroid therapy (prednisone or equivalent for more than 2 consecutive weeks within the past 3 months)
12) Known systemic hypersensitivity to any of the vaccine components, or history of a lifethreatening reaction to the vaccine used in the trial or to a vaccine containing any of the same substances
13) Self-reported thrombocytopenia, contraindicating IM vaccination
14) Deprived of freedom by an administrative or court order, or in an emergency setting, or hospitalized involuntarily
15) Current alcohol abuse or drug addiction that might interfere with the ability to comply with trial procedures in the opinion of the Investigator
16) Chronic illness that, in the opinion of the investigator, is at a stage where it might interfere with trial conduct or completion
17) Moderate or severe acute illness/infection (according to investigator judgment) on the day of vaccination or febrile illness (temperature ≥ 38.0°C [≥ 100.4°F]). A prospective subject should not be included in the study until the condition has resolved or the febrile event has subsided
18) Identified as an Investigator or employee of the Investigator or study center with direct involvement in the proposed study, or identified as an immediate family member (i.e., parent, spouse, natural or adopted child) of the Investigator or employee with direct involvement in the proposed study |
5) Diarrea el día de la inscripción
6) Episodio de CDI actual o previo informado por el sujeto
7) Administración esperada o actual de tratamiento renal con diálisis
8) Antecedentes de cirugía gastrointestinal por un tumor gastrointestinal maligno (Nota: Colonoscopía, polipectomía y apendicectomía no son criterios de exclusión).
9) Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de intestino irritable (debe incluir diarrea como síntoma), colostomía, o cirugía de intestino delgado o grueso en la cual se haya realizado una resección
10) Administración de alimentación enteral (p. ej., sonda nasogástrica, gastrostomía o alimentación por sonda de yeyunostomía)
11) Sospecha o informe de inmunodeficiencia congénita o adquirida, terapias inmunosupresoras tales como quimioterapia anticancerosa o radioterapia durante los 6 meses anteriores o terapia con corticosteroides sistémicos de largo plazo (prednisona o equivalente durante más de dos semanas consecutivas durante los tres meses anteriores).
12) Hipersensibilidad sistémica conocida a cualquiera de los componentes de la vacuna, o antecedentes de reacciones que pongan en peligro la vida causadas por la vacuna del ensayo o por una vacuna que contenga alguna de dichas sustancias.
13) Trombocitopenia informada por el sujeto, por la cual quede contraindicada una vacunación IM.
14) Sujeto privado/a de la libertad por orden administrativa o de un tribunal, o en una situación de emergencia u hospitalizado/a sin su consentimiento
15) Abuso de alcohol o adicción a las drogas actual que pudiese interferir con la capacidad del sujeto para cumplir con los procedimientos del ensayo, en opinión del investigador.
16) Enfermedad crónica que, a juicio del investigador, está en una etapa que pudiera interferir con la realización o la finalización del ensayo.
17) Enfermedad/infección aguda moderada o grave (a juicio del investigador) en el día de la vacunación o enfermedad febril (temperatura ≥ 38,0 °C [≥ 100,4°F]). Un sujeto potencial no debe ser incluido en el ensayo hasta que se resuelva la afección o haya desaparecido el acontecimiento febril.
18) Identificado como investigador o empleado del investigador o del centro del ensayo con participación directa en el ensayo propuesto, o identificado como integrante de la familia inmediata (padre/madre, cónyuge, hijo biológico o adoptado) del investigador o de un empleado con participación directa en el ensayo propuesto. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Symptomatic PCR-confirmed primary CDI cases, defined as:
-Presence of both of the following clinical symptoms:
≥ 3 loose stools in ≤ 24-hours
loose stools lasting ≥ 24 hours
and
Stool sample positive for C. difficile by PCR
or
Confirmatory test of pseudomembranous colitis diagnosed through colonoscopy, and, if available, provision of a stool sample for PCRtesting |
Casos de CDI primaria sintomática confirmada por PCR, definidos de la siguiente manera:
Presencia de los dos síntomas clínicos siguientes:
≥ 3 evacuaciones con heces blandas en ≤ 24 horas
evacuaciones con heces blandas en un lapso ≥ 24 horas
y
Muestra de materia fecal positiva para C. difficile mediante PCR
O bien
Prueba confirmatoria de colitis pseudomembranosa diagnosticada mediante colonoscopía y, si está disponible, entrega de una muestra de materia fecal para analizar mediante PCR |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
All subjects will be followed actively for efficacy (the primary occurrence or recurrence of a CDI) from Day 0 up to the end of the follow-up period (a maximum of 3.0 years after the third injection on Day 30). Some subjects may be followed for a shorter period of time if the trial is completed and the subject has not reached their maximum follow-up period. |
Todos los sujetos serán seguidos activamente para la eficacia (la ocurrencia primaria o recurrencia de un CDI) desde el día 0 hasta el final del período de seguimiento (un máximo de 3,0 años después de la tercera inyección en el día 30). Algunos temas pueden ser seguidos por un período más corto de tiempo si se completa el ensayo y el sujeto no ha alcanzado su periodo de seguimiento máximo. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy:
The number of symptomatic PCR-confirmed primary CDI cases after 3 injections (the per-protocol population)
The number of symptomatic PCR-confirmed primary CDI cases after at least 2 injections
The number of symptomatic PCR-confirmed primary CDI cases after 3 injections as a function of time since enrollment and within 3.0 years after the third injection
The number of severe PCR-confirmed primary CDI cases. A severe CDI case is defined when a subject has 1 or more of the following: fever ≥ 38.5°C, white blood cell count ≥ 15,000 cells/mm3 (ifavailable), ileus, pseudomembranous colitis, serum albumin <3 g/dl, abdominal distension, abdominal tenderness, or admission to the intensive care unit within 7 days of CDI diagnosis.
The maximum number of loose stools per day associated with a symptomatic PCR-confirmed primary CDI case
The CDI episode/illness duration associated with a symptomatic PCRconfirmed primary CDI case. Duration is calculated as (clinical cure date – clinical case date + 1)
Immunogenicity:
Serum antibody concentrations against toxins A and B, measured by enzyme-linked immunosorbent assays (ELISA)
Serum antibody titers against toxins A and B, measured by toxin neutralization assay (TNA)
Exploratory assays may be performed
Safety:
1) Occurrence, nature (MedDRA preferred term), duration, intensity, and relationship to vaccination of any unsolicited systemic adverse events (AEs) reported in the 30 minutes after vaccination
2) Occurrence, time to onset, number of days of occurrence, intensity, action taken, and whether the reaction led to early termination from the study, of solicited (prelisted in the subject diary card and eCRF) injection site reactions occurring up to 6 days after vaccination in subjects in the reactogenicity subset
3) Occurrence, time to onset, number of days of occurrence, intensity, action taken, and whether the reaction led to early termination from the study, of solicited (prelisted in the subject diary card and eCRF) systemic reactions occurring up to 6 days after vaccination in subjects in the reactogenicity subset
4) Occurrence, nature (MedDRA preferred term), time to onset, duration, intensity, action taken, relationship to vaccination (for systemic AEs only), and whether the event led to early termination from the study, of unsolicited AEs up to 30 days after vaccination
5) Occurrence, nature (MedDRA preferred term), time to onset, duration, seriousness criteria, relationship to vaccination, outcome, and whether the SAE led to early termination from the study, of SAEs through 6 months after the last injection
6) Occurrence, nature (MedDRA preferred term), time to onset, duration, seriousness criteria, outcome, and whether the SAE led to early termination from the study, of SAEs considered related to vaccination and/or study procedures 6 months after the last injection through the end of the follow-up period |
Eficacia:
• Número de casos de CDI primaria sintomática confirmada mediante PCR después de 3 inyecciones (población per protocol [PP])
• Número de casos de CDI primaria sintomática confirmada mediante PCR después de por lo menos 2 inyecciones
• Número de casos de CDI primaria sintomática confirmada mediante PCR después de 3 inyecciones en función del tiempo transcurrido desde la inscripción y dentro de los 3,0 años después de la tercera inyección
• Número de casos graves de CDI primaria confirmada mediante PCR. Un caso de CDI grave se define cuando un sujeto presenta una o más de las siguientes condiciones: fiebre ≥38,5 °C, recuento de leucocitos ≥15 000 linfocitos/mm3 (si está disponible), íleo, colitis pseudomembranosa, albúmina sérica <3 g/dL, distensión abdominal, sensibilidad abdominal o ingreso en la unidad de terapia intensiva dentro de los 7 días siguientes al diagnóstico de CDI.
• El número máximo de evacuaciones de heces blandas por día asociadas con un caso de CDI primaria sintomática confirmada por PCR
• La duración del episodio de CDI o de la enfermedad por CDI asociados con un caso de CDI primaria sintomática confirmada por PCR. La duración se calcula como (fecha de la curación clínica – fecha del caso clínico + 1)
Inmunogenicidad:
• Concentraciones de anticuerpos séricos contra las toxinas A y B, medidas con enzimo inmunoensayo absorbente (ELISA)
• Títulos de anticuerpos séricos contra las toxinas A y B, medidos con el análisis de neutralización de toxinas (TNA)
• Se podrán realizar análisis exploratorios.
Seguridad:
1) Ocurrencia, naturaleza (término preferido del Diccionario Médico para Actividades Regulatorias [MedDRA]), duración, intensidad y relación con la vacunación de cualquier acontecimiento adverso ( AA) sistémico no solicitado informado en los 30 minutos siguientes a la vacunación.
2) Ocurrencia, tiempo hasta el inicio, número de días de ocurrencia, intensidad, acción tomada, y si causa o no la finalización anticipada de la participación en el ensayo, en relación con las reacciones en el lugar de la inyección solicitadas (enumeradas en el diario y en el cuaderno electrónico de recogida de datos [ CRD electrónico] del sujeto) que se produzcan hasta 6 días después de cada vacunación en los sujetos del subconjunto de reactogenicidad.
3) Ocurrencia, tiempo hasta el inicio, número de días de ocurrencia, intensidad, acción tomada, y si causa o no la finalización anticipada de la participación en el ensayo, en relación con las reacciones sistémicas solicitadas (enumeradas en el diario y en el CRD electrónico del sujeto) que se produzcan hasta 6 días después de cada vacunación en los sujetos del subconjunto de reactogenicidad.
4) Ocurrencia, naturaleza (término preferido de MedDRA), tiempo hasta el inicio, duración, intensidad, acción tomada, relación con la vacunación (para los AA sistémicos solamente) y si causa o no la finalización anticipada de la participación en el ensayo, en relación con los AA no solicitados que se produzcan hasta 30 días después de la vacunación.
5) Ocurrencia, naturaleza (término preferido de MedDRA), tiempo hasta el inicio, duración, criterios de gravedad, relación con la vacunación, resultado, y si causa o no la finalización anticipada de la participación en el ensayo, en relación con los SAE que se produzcan hasta 6 meses después de la última inyección.
6) Ocurrencia, naturaleza (término preferido de MedDRA), tiempo hasta el inicio, duración, criterios de gravedad, resultado, y si causa o no la finalización anticipada de la participación en el ensayo, en relación con los AAG considerados relacionados con la vacunación y/o los procedimientos del ensayo que se produzcan desde 6 meses después de la última inyección hasta el final del período de seguimiento.
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Blood sampling:
All subjects will provide a pre-vaccination blood sample at Day (D)0 and at D60. An immunogenicity subset (1,500 / 15,000 subjects enrolled) will provide additional blood samples at D14, pre-vaccination on D30, and every 6 months during the follow-up period.
Safety:
For subjects in the reactogenicity subset (3,000 / 15,000 subjects enrolled), solicited reactions will be recorded for 6 D after each injection. All subjects will record information about unsolicited AEs through 30 D after the last injection. All SAEs (related and unrelated) will be collected in all subjects from D0 to 6 months after the last injection (D210). SAEs considered related to vaccination and/or study procedures will be collected in all subjects from D210 through the end of the follow-up period. |
Las muestras de sangre se tomarán a todos los suj una antes de la vacunación en el día (D) 0 y en D60. Un subconjunto de inmunogenicidad (1.500 / 15.000 suj) proporcionará muestras adicionales de sangre en D14, antes de la vacunación en la D30, y cada 6 meses durante el período de seguimiento.
Seguridad:Para los sujetos en el subgrupo reactogenicidad (3.000 / 15.000 suj), las reacciones solicitadas serán grabadas 6 D después de cada inyección. Todos los sujetos registrarán información sobre AA no solicitados 30 D después de la última iny. Todos los eventos adversos graves serán recogidos en todas los pacientes de D0 a 6 meses después de la última iny (D210). AAG consideradas relacionadas serán recogidos en todas los sujetos desde D210 hasta el final del período de seguimiento.
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Immunogenicity |
Inmunogenicidad |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
observador ciego |
observer-blind |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Brazil |
Canada |
Chile |
Colombia |
Dominican Republic |
Finland |
France |
Germany |
Korea, Republic of |
Mexico |
Panama |
Peru |
Singapore |
Spain |
Sweden |
Taiwan |
United Kingdom |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Last Contact Last Subject.
Main population: 4 visits (D0, D7, D30 and D60), contact at D210 then contact every 2 weeks.
Immunogenicity subset: 5 visits (D0, D7, D14, D30 and D60), then every 6 months for a maximum of 3 years (visits 6, 7, 8, 9, 10). |
Último contacto Última Paciente
Población principal: 4 visitas (D0, D7, D30 y D60), el contacto en D210 y luego contacto cada 2 semanas.
Subconjunto inmunogenicidad: 5 visitas (D0, D7, D14, D30 y D60), luego cada 6 meses para un máximo de 3 años (visitas 6, 7, 8, 9, 10). |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |