| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Adult or childhood onset growth hormone deficiency (GHD) |
| Deficiencia de la hormona del crecimiento (DHC) manifestada en la niñez o en edad adulta. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Adult or childhood onset growth hormone deficiency (GHD) |
| Deficiencia de la hormona del crecimiento (DHC) manifestada en la niñez o en edad adulta. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Hormonal diseases [C19] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10056438 |
| E.1.2 | Term | Growth hormone deficiency |
| E.1.2 | System Organ Class | 10014698 - Endocrine disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate a clinical superiority of MOD-4023 over placebo in terms of decrease in Fat Mass (FM) in adult subjects with GHD |
| Demostrar la superioridad clínica de MOD-4023 frente al placebo en lo que respecta a la disminución de la masa grasa (MG) en sujetos adultos con DHC |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
?To determine the efficacy of MOD-4023 over placebo in other body composition variables (such as lean body mass and waist-to-hip ratio)
?To evaluate the safety and tolerability of MOD-4023 over placebo in adult subjects with GHD
?To determine the IGF-I and IGFBP-3 serum levels |
?Determinar la eficacia de MOD-4023 frente al placebo en lo que respecta a otras variables de la composición corporal como la masa corporal magra o el índice cintura-cadera
?Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de MOD-4023 frente al placebo en sujetos adultos con DHC
?Determinar las concentraciones séricas del IGF-1 y la IGFBP-3 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Men and women between the age of 23 to 70 years old at screening, inclusive
2. GHD subjects as defined in the Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with GH deficiency II (2007). The following cutoff values for the diagnosis of GHD will be used
? Insulin tolerance test or glucagon test, the validated cutoff for GHD in adults is a peak GH response ? 3 µg/L
? Growth-hormone-releasing hormone (GHRH) + arginine: for those with a body mass index:
- BMI <25 kg/m2, a peak GH ?11 µg/L;
- BMI 25?30 kg/m2 (included), a peak GH?8 µg/L;
- BMI >30 kg/m2, a peak GH?4 µg/L.
3. Subjects using hormonal replacement therapy(s) for deficiencies of other hypothalamo-pituitary axes must be on an optimized and stable treatment regimen (hormone levels within normal ranges on screening) for at least three months prior to screening:
? Temporary adjustment of glucocorticoid replacement therapy, as appropriate, is acceptable.
? Peripheral thyroid hormones (FT4) within the normal range of the central lab.
? Adrenal insufficiency ? subjects that are sufficient with documented test in last 6 months or on stable replacement.
4. Subjects with Diabetes Insipidus should be on stable treatment for at least 6 months
5. No rhGH replacement therapy or use of GH secretagogues for at least 9 months with any registered or investigational rhGH or GH secretagogue product.
6. The IGF-I level at screening ?-1 SDS of the age and sex normal ranges according to the central laboratory measurements.
7. For patients treated for Cushing's, at least two years elapsed since pituitary surgery and in biochemical remission without current medical therapy for the condition, documented within 6 months of study entry
8. Body Mass Index (BMI, kg/m2) of 23.0 to 35.0 kg/m2, both inclusive
9. Confirmed to be negative for anti r-hGH antibodies at the time of screening.
10. Women of childbearing potential must agree to use appropriate contraceptive methods. For the purposes of this protocol, a history of tubal ligation, bilateral oophorectomy or hysterectomy, or post-menopausal women constitutes non-fertility. Fertile men must agree to use a barrier contraceptive (condom). Vasectomy older than 6 months is also acceptable.
11. Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test at inclusion.
12. Up to date cancer screening according to ACS (American Cancer Society) Guidelines for the Early Detection of Cancer (breast, cervical, colon, skin and prostate).
13. Subjects who are on a stable diet and exercise regime and do not have plans to modify their diet or exercise for at least 12 months.
14. Subject had a DXA screening and the results are interpretable according to the study plan.
15. Willing and able to provide written informed consent prior to performing any study procedures. |
1.Hombres y mujeres de entre 23 y 70 años en la selección, incluidos
2.Los adultos con DHC de acuerdo con las Directrices de consenso para el diagnóstico y el tratamiento de adultos con deficiencia de la hormona del crecimiento de tipo II (2007). Se utilizarán los siguientes valores de corte para diagnosticar la DHC
?Prueba de tolerancia a la insulina o prueba del glucagón. El nivel de corte validado para la DHC en adultos es una respuesta máxima de HC ? 3 µg/l.
?Hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH) + arginina: para quienes presenten un índice de masa corporal:
- IMC <25 kg/m2, un pico de HC ? ?11 µg/l;
- IMC 25?30 kg/m2 (incluidos), un pico de HC ? ?8 µg/l;
- IMC >30 kg/m2, un pico de HC ? ?4 µg/l.
3.Los sujetos que reciban tratamiento(s) de resustitución hormonal para deficiencias en otros ejes hipotalámico-pituitarios deberán estar recibiendo un régimen terapéutico optimizado y estable (concentraciones hormonales dentro de los intervalos normales en la selección) durante como mínimo los tres meses previos a la selección:
?El ajuste temporal y cuando corresponda de la terapia de resustitución de glucocorticoides se considera aceptable.
?Hormonas tiroideas periféricas (FT4) dentro del intervalo normal del laboratorio central.
?Insuficiencia suprarrenal: sujetos que alcancen una concentración suficiente en una prueba documentada durante los 6 últimos meses o con una terapia estable de resustitución.
4.Los sujetos con diabetes insípida deben llevar un mínimo de 6 meses recibiendo un tratamiento estable.
5.Ningún tratamiento de resustitución con r-hGH o administración de secretagogos de HC durante un mínimo de 9 meses con cualquier producto de r-hGH o secretagogo de HC registrado o en fase de investigación.
6.Una concentración de IGF-1 en la selección ?-1 PDE (puntuaciones de desviación estándar) de los intervalos normales para la edad y el sexo según las evaluaciones del laboratorio central.
7.En los pacientes con enfermedad de Cushing, deben haber transcurrido al menos dos años desde la intervención de la pituitaria y deben encontrarse en remisión bioquímica y no recibir tratamiento médico en la actualidad para la enfermedad, todo ello documentado en los 6 meses anteriores a la entrada en el estudio.
8. Índice de masa corporal (IMC, kg/m2) de 23,0 a 35,0 kg/m2, ambos valores incluidos
9.Confirmación de resultado negativo de anticuerpos contra r-hGH en el momento de la selección.
10.Las mujeres potencialmente fértiles deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos adecuados. Para los fines de este protocolo, una historia de ligadura de trompas, histerectomía u ovariectomía bilateral o las mujeres posmenopáusicas se consideran como infertilidad. Los hombres fértiles deben comprometerse a utilizar un método anticonceptivo de barrera (preservativo). También se considera aceptable una vasectomía realizada como mínimo 6 meses antes.
11. Las mujeres potencialmente fértiles deberán obtener un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero en el momento de la inclusión.
12. Prueba de detección del cáncer de acuerdo con las directrices actualizadas de la ACS (Sociedad Estadounidense del Cáncer) para la detección precoz del cáncer (mama, cuello uterino, colon, piel y próstata).
13. Sujetos que estén siguiendo una dieta y un régimen de actividad física estables y que no tengan previsto modificarlos durante un mínimo de 12 meses.
14. Sujeto que tuviera una selección mediante DXA y cuyos resultados sean interpretables de conformidad con el plan del estudio.
15. Sujetos dispuestos y capacitados para firmar un consentimiento informado por escrito antes de que se lleve a cabo cualquier procedimiento relacionado con el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Women who are pregnant or breast-feeding (at least 6 months delay from childbirth or lactation)
2. Evidence of growth benign intracranial tumor within the last 12 months (determined by comparing a previous MRI to a new one obtained no more than 6 months prior to study entry to clarify dynamics of growth).
3. History of any cancer. Exceptions to this exclusion criterion include resected in situ carcinoma of the cervix and squamous cell or basal cell carcinoma of the skin with complete local excision. Patients with GHD attributed to treatment of intracranial malignant lesions in childhood or adulthood (or, tumors) or leukemia may also be enrolled into the study provided that a recurrence-free survival period of at least 5 years is well documented in the study record.
4. Signs of intracranial hypertension at screening
5. Heart insufficiency, NYHA class > 2
6. History of overt diabetes mellitus (including currently treated, well-controlled DM) defined according to the American Diabetes Association (ADA) Criteria. A history of gestational diabetes, resolved after childbirth, is not exclusionary.
7. Impaired liver function defined as:
a. Alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) greater than three times the upper limit of normal (ULN) at Screening visit in a patient without prior history of elevated LFTs 5(non-alcoholic fatty liver disease is not excluded, but requires etiological clarification prior to eligibility confirmation)
OR
b. Total bilirubin greater than 2 times the ULN at Screening
8. Subjects with severe renal failure at the Screening visit (defined by GFR < 30 mL/min using MDRD Study Equation)
9. History of Acromegaly
10. For patients treated for Cushing's, biochemical, documented evidence of possible recurrence within 2 months of study entry according to 2008 Endocrine Society Guideline
11. Active Carpal tunnel syndrome suspected on a recent history (last 6 months) or ongoing symptoms such as: Numbness, or tingling in hand and/or finger, pain in the arm, palm or forearm, both occurring also at night and with intensive use of the hand; trouble gripping objects and weakness in the thumb.
12. Systemic corticosteroids other than in replacement doses within the 3 months before study entry (temporary adjustment of glucocorticoids, as appropriate, is acceptable)
13. Anabolic therapy or supplements (subject to Medical Monitor's decision) other than gonadal steroid replacement therapy within 2 months before study entry
14. History of non-compliance with medications, un-cooperativeness or drug abuse
15. Subjects who, based on the investigator?s judgment, have a clinically significant or unstable medical or surgical condition that may preclude safe and complete study participation. Conditions may include cardiovascular, peripheral vascular, pulmonary, hepatic, renal, or neurological disease, as determined by medical history, physical examination, laboratory tests or ECG.
16. Subjects who participated in any study and had administration of an investigational medicinal product (IMP) within the last 2 months. Subjects with previous participation in investigational studies must have recovered from all adverse effects.
17. Subjects who participated within the last 12 months in any clinical trial involving the use of medicinal products (investigational or approved) that impact insulin levels, or that included specific dietary or physical activity requirements are excluded
18. History of positive serology to HBC, HBV and HIV (patients that have been previously vaccinated and therefore have positive serology are not excluded)
19. Subjects with genetic causes of familial lipodystrophy. |
1. Mujeres embarazadas o en fase de lactancia (con un margen mínimo de seis meses entre el parto o la lactancia).
2. Signos de crecimiento de tumor intracraneal benigno durante los 12 últimos meses (determinado comparando una RM previa con una nueva obtenida como máximo 6 meses antes de la inclusión en el estudio para establecer la dinámica del crecimiento).
3. Antecedentes de cualquier tipo de cáncer. Las excepciones a este criterio de exclusión son: carcinoma localizado resecado del cuello uterino y carcinoma espinocelular o basocelular en la piel con escisión local completa. Pacientes con DHC atribuida al tratamiento de lesiones (o tumores) intracraneales malignas en la niñez o en edad adulta o de la leucemia también podrán ser incluidos en este estudio siempre y cuando se documente en la documentación del estudio una supervivencia sin recidiva de al menos 5 años.
4. Signos de hipertensión intracraneal en la selección.
5. Insuficiencia cardíaca, clase de la NYHA >2 (apéndice B).
6. Historia de diabetes mellitus manifiesta (incluida la DM tratada en la actualidad y adecuadamente controlada) de acuerdo con los criterios de la ADA (Asociación Estadounidense de la Diabetes). La historia de diabetes gestacional, resuelta tras el parto, no es excluyente.
7. Alteración de la función hepática, definida como:
a. Alanina transaminasa (ALT) o aspartato transaminasa (AST) mayor que tres veces el límite superior de la normalidad (LSN) en la visita de selección en un paciente sin antecedentes previos de resultados elevados en las pruebas funcionales hepáticas (PFH; no se excluye la hepatopatía grasa no alcohólica, pero exige el aclaramiento etiológico antes de confirmar la elegibilidad).
O BIEN
b. Bilirrubina total mayor de 2 veces el LSN en la selección
8. Sujetos con insuficiencia renal grave en la visita de selección (definida como GFR <30 ml/min de acuerdo con la ecuación del estudio MDRD)
9. Historia de acromegalia
10. En el caso de los pacientes tratados con enfermedad de Cushing, signos bioquímicos documentados de posible recidiva durante los 2 meses siguientes a la inclusión en el estudio de acuerdo con las directrices de 2008 de la Sociedad de Endocrinología
11. Sospecha de síndrome del túnel carpiano activo o historia reciente (6 últimos meses) de síntomas en curso como: adormecimiento u hormigueo de las manos y/o los dedos, dolor en el brazo, la palma o el antebrazo, ambos también por la noche y tras un uso intensivo de las manos; problemas para agarrar objetos y debilidad del dedo gordo.
12. Corticosteroides sistémicos al margen de dosis de resustitución durante los 3 meses anteriores a la entrada en el estudio (se considera aceptable, cuando corresponda, un ajuste temporal de los glucocorticoides).
13. Tratamiento con anabolizantes o suplementos (sujeto a la decisión del monitor clínico) aparte de la terapia de resustitución con esteroides gonadales durante los 2 meses previos a la entrada en el estudio.
14. Historia de incumplimiento del tratamiento, falta de colaboración o toxicomanía.
15. Sujetos que, según el criterio del investigador, presenten una afección médica o quirúrgica significativa o inestable que pueda impedir una participación segura y completa en el estudio. Estas afecciones pueden incluir enfermedad cardiovascular, vascular periférica, pulmonar, hepática, renal o neurológica, determinada de acuerdo con la historia clínica, en la exploración física, con pruebas analíticas o con un ECG.
16. Sujetos que hayan participado en cualquier estudio y a los que se haya administrado un medicamento en investigación (MEI) durante los 2 últimos meses. Los sujetos que hayan participado previamente en estudios de investigación deberán haberse recuperado de todos los efectos adversos.
17. Se excluirá a los sujetos que hayan participado durante los 12 últimos meses en cualquier estudio clínico que implicase la administración de medicamentos (en investigación o aprobados) que afecten a las concentraciones de insulina o que incluyesen unos requisitos especiales en cuanto a la dieta o la actividad física.
18. Historia de serología positiva de HBC, VHB y VIH (no se excluirá a los pacientes que se hayan vacunado previamente y que por lo tanto presenten una serología positiva).
19. Sujetos con causas genéticas de lipodistrofia familiar. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change in trunk FM, expressed in kilograms measured with DXA, from baseline to week 26 |
| Cambio en la MG troncal, expresada en kilogramos, medida mediante DXA, entre el inicio y la semana 26. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline and Week 26 |
| Baselnie y semana 26. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Changes in body composition:
?Change in total FM, expressed in kilograms, measured with DXA, from baseline to 26 and 52 weeks
?Change in lean body mass, expressed in kilograms measured with DXA, from baseline to 26 and 52 weeks
?Change in trunk FM, expressed in kilograms measured with DXA, from baseline to 52 weeks
?Change in trunk FM, expressed as % change from baseline, measured with DXA, from baseline to 26 and 52 weeks
Change in Biochemical markers:
?Change of IGF-I and IGF-I SDS levels across the visits
?Change of IGFBP-3 levels across the visits
?Proportion of subjects achieving normalization of IGF-1 levels during and at the end of the study
Additional Measurements:
?Change in QoL
?Change in Waist-to-hip ratio
?Change in lipid profile: fasting HDL cholesterol, LDL cholesterol, triglycerides, Lp(a)
Safety and Tolerability
?AEs and local tolerability (injection site reaction)
?Parameters of glucose metabolism:
-Fasting insulin level
-Fasting glucose levels
-HbA1c levels
?Immunogenicity
-Anti MOD-4023 Neutralizing Antibody occurrence
?IGF-I levels
?MOD-4023 levels
?Status of other hormonal axes
-Thyroid hormones (Free T4, T3 and TSH)
-Morning cortisol levels
-Prolactin levels (screening, 6 months, 12 months)
?Other safety laboratory parameters, including serum chemistry profile, liver enzymes, hematology and urinalysis
?ECG (screening, 6 months, 12 months)
?Fundoscopy for the occurrence of increased intracranial pressure |
Cambios en la composición corporal:
?Cambio en la MG total, expresada en kilogramos, medida mediante DXA, entre el inicio y las semanas 26 y 52.
?Cambio en la masa magra corporal, expresada en kilogramos, medida mediante DXA, entre el inicio y las semanas 26 y 52.
?Cambio en la MG troncal, expresada en kilogramos, medida mediante DXA, entre el inicio y la semana 52.
?Cambio en la MG troncal, expresada como el cambio porcentual respecto al inicio, medida mediante DXA, entre el inicio y las semanas 26 y 52.
Cambio en los marcadores bioquímicos:
?Cambio en las concentraciones de IGF-1 y de las PDE del IGF-1 en todas las visitas.
?Cambio en las concentraciones de IGFBP-3 en todas las visitas.
?Proporción de sujetos que logran la normalización de los niveles de IGF-1 durante y al final del estudio (semanas 26 y 52).
Variables adicionales:
?Cambios en la CdV
?Cambio en el índice cintura-cadera
?Cambio en el perfil lipídico: colesterol HDL en ayunas, colesterol LDL, triglicéridos, Lp(a)
Seguridad y tolerabilidad
?AA y tolerabilidad local (reacciones en el lugar de la inyección)
?Parámetros del metabolismo de la glucosa:
-Concentración de insulina en ayunas
-Glucemia en ayunas
-Concentraciones de HbA1c
?Inmunogenia
-Aparición de anticuerpos neutralizantes contra MOD-4023
?Concentraciones de IGF-1
?Concentraciones de MOD-4023
?Estado de otros ejes hormonales
- Hormonas tiroideas (T4 libre, T3 y TSH)
- Concentraciones matutinas de cortisol
- Concentraciones de prolactina (selección, 6 meses, 12 meses)
?Otros parámetros analíticos de seguridad, incluido el perfil de química sérica, enzimas hepáticas, hematología y análisis de orina
?ECG (selección, 6 meses, 12 meses)
?Oftalmoscopia para evaluar el aumento de la presión intracraneal |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Changes in body composition from baseline to 26 and 52 weeks
Change in Biochemical markers across the visits
Additional Measurements
Safety and Tolerability |
Cambios en la composición corporal entre el inicio y las semanas 26 y 52.
Cambio en los marcadores bioquímicos en todas las visitas
Variables adicionales:
Seguridad y tolerabilidad |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 32 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Slovakia |
| Spain |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| última visita del último paciente incluido |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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